哮喘颗粒(Xiaochuan Granules，XG)系名老中医晁恩祥教授临床经验方，其处方由防风、紫苏叶、蜜麻黄、紫菀、苦杏仁等9味中药组成^[1]，具有疏风缓急利窍、肃肺平喘的功效。临床主要用于过敏性哮喘的治疗。该药临床疗效确切，安全性好。为扩大临床使用范围，方便患者服用，拟将其开发成颗粒剂。

干法制粒技术(dry granule technology)是继沸腾制粒后发展起来的一种制粒方法，与传统制粒工艺相比，具有生产成本低、效率高、节能环保等独有的优势，原料的物理性质和制粒工艺参数的设定是影响干法制粒颗粒质量的主要因素^[2-5]。本实验通过考察哮喘颗粒制剂原料的物理特性^[6-7]，指导干法制粒处方的筛选，以颗粒一次成型率、脆碎度和制粒过程中质量评分为指标，同时采用基于信息熵的评价方法计算各指标权重系数^[8-9]，将多指标综合成单一的度量指标，用以客观评价干法制粒工艺，优选最佳制粒工艺参数。

1 仪器与材料

BT-1000型粉体综合特性测试仪，丹东市百特仪器有限公司；XP6型电子分析天平，梅特勒-托利多公司；GL2-25型干法制粒机，张家港开创机械制造有限公司；CS-2型脆碎度检查仪，天津盛达三合光学仪器有限公司；HY-04B型高速粉碎机，北京环亚天元机械技术有限公司；HPP260恒温恒湿箱，美墨尔特上海贸易有限公司。

哮喘颗粒浸膏，自制，批号150801；糊精，曲阜市天利药用辅料有限公司；乳糖，江苏道宁药业有限公司；甘露醇，西陇化工股份有限公司。

2 方法与结果 2.1 辅料的筛选

取哮喘颗粒浸膏9份，分别添加浸膏固含量20%、30%、40%的糊精、乳糖和甘露醇，混合均匀，减压干燥，粉碎，得哮喘颗粒制剂原料。

2.1.1 辅料对颗粒成型性的影响

取哮喘颗粒制剂原料9份，每份500 g，轧轮压力7 MPa，轧轮转速10 r/min，送料速度18 r/min进行干法制粒，以颗粒成型情况为指标，考察辅料种类及用量对处方工艺的影响，结果见表 1。结果显示以糊精、乳糖和甘露醇为辅料时，当辅料用量达到40%时，3种辅料制得颗粒的成型性、可压性均较好^[10-11]。

2.1.2 辅料对制剂原料吸湿性的影响

将底部盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器放入25 ℃的恒温箱48 h，使其内部的相对湿度(RH)恒定在75.28%。分别精密称取含40%糊精、40%乳糖、40%甘露醇的哮喘颗粒制剂原料各3份，平铺于已干燥至恒定质量的称量瓶中，厚度约为2 mm，开盖置干燥器中12 h脱湿平衡，精密称定质量后置盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器内，并将称量瓶盖打开吸湿，定时称量，计算吸湿率，吸湿曲线见图 1。各辅料吸湿速度由小到大次序为糊精＜甘露醇＜乳糖，表明以浸膏固含物40%的糊精为辅料，制剂原料的吸湿性最低^[12-14]。

吸湿率＝(吸湿后浸膏粉质量－吸湿前浸膏粉质量)/吸湿前浸膏粉质量

2.1.3 辅料对制剂原料物理特性的影响

(1) 休止角：取哮喘颗粒制剂原料，用固定漏斗法，使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测定。

(2) 压缩度：使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测试，测定松密度(ρ_a)与振实密度(ρ_p)，计算压缩度。

压缩度＝(ρ_p－ρ_a)/ρ_p

(3) 含水量：按照《中国药典》2015年版方法，取供试品3～5 g平铺于干燥至恒定质量的扁型称量瓶中，厚度不超过5 mm，精密称定，打开瓶盖在105 ℃干燥5 h，将瓶盖盖好，移至干燥器中冷却30 min，精密称定，再在105 ℃干燥1 h，计算含水量。

表 2结果显示，以乳糖为辅料时，哮喘颗粒制剂原料的流动性、压缩度均优于糊精和甘露醇，但3者之间的差异较小，由于以糊精为辅料制得的制剂原料吸湿率小于甘露醇和乳糖，且乳糖和甘露醇成本均高于糊精，综合考虑，优选糊精为制剂辅料。

2.2 干法制粒与质量评价方法 2.2.1 制剂原料的临界相对湿度(CRH)

取哮喘颗粒浸膏，添加浸膏固含量40%的糊精，搅拌均匀，减压干燥，粉碎，得哮喘颗粒制剂原料。按表 3中分别在不同的玻璃干燥器中配制不同盐的过饱和溶液，并放入25 ℃的恒温箱48 h，使其内部湿度达到平衡状态，分别称取哮喘颗粒制剂原料9份，平铺于已恒定质量的称量瓶中，厚度约为2 mm，开盖置干燥器中12 h脱湿平衡，精密称定质量后置上述过饱和溶液的干燥器内，并将称量瓶盖打开吸湿48 h，定时称量，计算吸湿率。以吸湿率为纵坐标，RH为横坐标作图(图 2)，计算CRH，结果见表 3。结果显示，哮喘颗粒制剂原料CRH为68%，具有较强的吸湿性，因此在生产过程中应对制剂原料含水量及生产过程中环境的RH加以控制^[15-17]。

2.2.2 质量评价方法

(1) 一次成型率：取干法制粒制得的颗粒20 g，收集能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒，称定质量。

成型率＝过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量

(2) 脆碎度：取能通过1号筛但不能通过5号筛的颗粒适量，称取2～3号筛(通过2号筛，未通过3号筛)颗粒10 g，精密称定质量，置于脆碎度测定仪中，旋转时间5 min，转速100 r/min，旋转完毕后取出颗粒，过3号筛，称定未通过3号筛的颗粒质量，计算脆碎度。

脆碎度＝(测定前颗粒质量－测定后颗粒质量)/测定后颗粒质量

(3) 过程质量评分：以干法制粒压制过程出片连续情况、粘轮情况以及颗粒色泽进行质量评分 (表 4)。胚片连续出片20 s不断裂的评分为2.5分，15～20 s不断裂的评分为1.5～2.0分，10～15 s不断裂的评分为1.0～1.5分，低于10 s不断裂的评分为0.5～1.0分；无粘轮现象的评分为2.5分，粘轮量较少的评分为1.5～2.0分，粘轮量偏多的评分为1.0～1.5分；色泽均一的评分为2.5分，轻微花粒的评分为1.5～2.0分，花粒现象较为严重的评分为0～1.0分。

2.2.3 正交试验优选干法制粒工艺

采用正交试验法对制粒工艺进行筛选，选轧轮压力(A)、轧轮转速(B)、送料速度(C)为考察因素，以颗粒一次成型率、脆碎度、制粒过程质量评分为考察指标，按L₉(3⁴) 正交试验因素水平表进行试验^[18-20]，采用熵值法计算各指标权重^{[8-9, 21-23]}，进行制粒工艺优化。试验设计及结果见表 5，方差分析见表 6。

2.2.4 基于信息熵理论的哮喘颗粒干法制粒正交试验数据处理^[8-9]

在正交试验的基础上，采用信息熵法计算各指标权重，将多项评价指标综合成单一的度量指标，用以客观地评价干法制粒工艺。

(1) 建立原始评价指标矩阵(X)。

(2) 将原始数据阵(X)转为“指标概率”矩阵(P)，在信息熵公式中P_i为某个信息的概率，满足0≤P_i≤1，所以将原始矩阵进行归一化处理。其中${{P}_{ij}}={{X}_{ij}}/\sum\limits_{i=1}^{n}{{{X}_{ij}}}$，P_ij表示第j次试验在第i指标下的概率。

$\begin{align} & X=\left| \begin{matrix} 48.35 & 62.49 & 50.54 & 75.26 & 68.43 & 76.25 & 58.20 & 73.51 & 78.56 \\ 4.73 & 4.92 & 5.49 & 4.32 & 4.26 & 5.39 & 4.24 & 4.56 & 4.21 \\ 5.50 & 5.80 & 4.90 & 6.50 & 5.10 & 6.00 & 5.20 & 6.90 & 7.00 \\ \end{matrix} \right| \\ & P=\left| \begin{matrix} 0.0817 & 0.1056 & 0.0854 & 0.1272 & 0.1157 & 0.1289 & 0.0984 & 0.1243 & 0.1328 \\ 0.1123 & 0.1168 & 0.1303 & 0.1026 & 0.1011 & 0.1280 & 0.1007 & 0.1083 & 0.1000 \\ 0.1040 & 0.1096 & 0.0926 & 0.1229 & 0.0964 & 0.1134 & 0.0983 & 0.1304 & 0.1323 \\ \end{matrix} \right| \\ \end{align}$

(3) 计算信息熵值，确定每项评价指标的信息熵(H)。

$\begin{align} & {{H}_{i}}=\sum\limits_{i=1}^{n}{{{P}_{ij}}\ln {{P}_{ij}}/\ln n} \\ & H=\left| \begin{matrix} 0.8199 & 0.1847 & 0.2954 \\ \end{matrix} \right| \\ \end{align}$

(4) 计算各指标的权重系数(W)。

$\begin{align} & {{W}_{i}}=\left( 1-{{H}_{i}} \right)/\sum\limits_{i=1}^{m}{\left( 1-{{H}_{i}} \right)} \\ & W=\left| \begin{matrix} 0.8199 & 0.1847 & 0.2954 \\ \end{matrix} \right| \\ \end{align}$

(5) 正交数据的综合分析：通过对概率矩阵的数据加权处理，得综合评价指标(M)，并进行方差分析，结果分别见表 5、6。

${{M}_{m}}={{P}_{1m}}\times {{W}_{1}}+{{P}_{2m}}\times {{W}_{2}}+{{P}_{3m}}\times {{W}_{3}}+\cdots +{{P}_{nm}}\times {{W}_{n}}$

由方差分析结果可知，A、C因素具有显著性差异，B因素各个水平间无显著性影响，各因素对综合指标的影响主次顺序为A＞C＞B，即轧轮压 力＞送料速度＞轧轮转速。最终确定最佳制粒工艺为A₂B₃C₂，即轧轮压力为7 MPa，轧轮转速为10 r/min，送料速度为18 r/min。

2.2.5 验证试验

分别称取哮喘颗粒制剂原料3份，每份为1 kg，按优选的试验参数进行3批验证试验。测得干法制粒一次成型率、脆碎度，计算制粒过程质量评分，进行综合评分，结果见表 7。M平均值为0.125 49，RSD为0.88%，表明基于信息熵理论优化后干法制粒工艺稳定、可行。

3 讨论

中药制剂的原料或中间体一般为含有多种成分的混合物，物理性质复杂，占制剂比例大，对制剂的性质与质量评价有着重要影响。制剂原料的休止角、压缩度、含水量等因素是影响干法制粒过程及颗粒质量的重要因素^{[2, 4]}，其中休止角与颗粒得率呈负相关性，休止角越大，说明原料的流动性越差，影响干法制粒的填料速度，进而影响颗粒得率；压缩度与颗粒得率呈正相关性，压缩度越大，说明可压性越好，在干法制粒过程中压制成胚片越容易，颗粒得率越高；含水量在一定范围内与颗粒得率呈正相关。

制剂原料的吸湿性除受辅料性质影响外，主要与自身的一些特性有关。甘露醇与乳糖的吸湿性均低于糊精，与浸膏混合干燥后吸湿性增强，其原因一方面可能是由于甘露醇与乳糖在水中的溶解快，浸膏粉吸湿后使其迅速溶解，促使浸膏粉的吸湿性增强；另一方面，可能是与混合后浸膏粉的CRH有关，CRH越低，吸湿性越强。

本实验通过研究制剂的流动性、压缩性、含水量等物理特性，同时以轧轮压力、轧轮转速、送料速度为考察因素，颗粒一次成型率、脆碎度、制粒过程质量评分为考察指标，对原料制剂处方及制粒工艺进行有目的的筛选与设计，采用熵值法对试验数据进行客观赋权，计算各指标权重，进行制粒工艺优化。结果表明，所制得颗粒成型性好，硬度适中，流动性好，说明采用本法制粒，工艺稳定合理。