2016, Vol. 47
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.14.030 |
2. 天津市益倍建生物技术有限公司, 天津 300457
, LI He-yu2, LI Shuai1, SONG Ning-ning1, HOU Xiao-dong1, ZHOU Wen-hua1, CUI Yu-he1, MA Lin1
2. Tianjin Ubasichealth Nutrition Co., Ltd., Tianjin 300457, China
白藜芦醇（resveratrol）早在1924年就被发现，1974年在葡萄属植物中找到了该物质，并首先定性为是一种能自身产生抗逆性的物质。它广泛存在于多种植物中，具有抗肿瘤、抗病毒等重要生物活性。白藜芦醇现已被美国、日本、加拿大等国列为保健品。在我国，白藜芦醇植物提取物被制成了具有调血脂、抗癌作用的胶囊。为促进其近一步开发和利用，本文就近年来白藜芦醇的植物来源，化学成分，体内代谢、吸收、分布、药理作用研究进展进行综述。
1 白藜芦醇的植物来源相关研究表明，白藜芦醇存在于桑树、花生、买麻藤、朝鲜槐等多种植物中，为更好地开发利用白藜芦醇植物资源，现根据文献资料对白藜芦醇在不同科属及不同植物器官中的分布进行系统地归纳整理。
由表 1可知，根据现有资料统计，白藜芦醇来源于34科，69属，100种植物，提取部位涉及植物的根、茎、叶、花、果实和种子。其中以毛茛科芍药属紫斑牡丹种子中白藜芦醇的量最高，达到870.0μg/g，其次是虎杖根中白藜芦醇的量为420.9μg/g。值得注意的是许多种植物虽然记载含有白藜芦醇成分，但提取部位及量均没有明确记载，还有待开展相关的研究工作。
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表 1 含有白藜芦醇的资源植物 Table 1 Sources of plants with resveratrol |
2 白藜芦醇的化学研究 2.1 理化性质
白藜芦醇又称三酚，是非黄酮类的多酚化合物，分子式为C14H12O3，相对分子质量为228.25，为白色针状结晶，难溶于水，易溶于有机溶剂，熔点256～257℃即升华，在波长365 nm的紫外光照射下能产生荧光，并能和三氯化铁-铁氢化钾起显色反应。在植物体中白藜芦醇以顺式和反式2种形式存在；白藜芦醇与糖形成糖苷，在肠道中糖苷酶的作用下释放出白藜芦醇；植物中白藜芦醇主要以反式存在，其生理活性强于其顺式异构体[47-48]。
2.2 提取方法 2.2.1 溶剂提取法溶剂提取法是一种国内外应用最广泛的提取方法。常用的溶剂提取法主要包括3种：渗漉法、浸提法和回流法。回流提取白藜芦醇的常用溶剂有甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等，其中以60%～90%乙醇水溶液对白藜芦醇原植物进行回流提取最为常用[49]，其他溶剂由于效率低或毒性相对较大，故很少使用。郑可利等[50]以丙酮为溶剂回流提取虎杖中白藜芦醇的收率为0.95%。
2.2.2 酶法提取白藜芦醇在许多植物中以白藜芦醇苷的形式存在，可将白藜芦醇苷酶解成白藜芦醇，然后再提取游离的白藜芦醇。采用这种方法能够取得更高的收率，因此有些研究者采用了酶解的方法来提取白藜芦醇。目前，酶法提取中酶来源有3种：采用植物自体酶、加入外酶和通过接种微生物产生酶[51]。
2.2.3 微波萃取微波萃取是由于植物细胞在微波场中吸收微波能后温度迅速上升，膨胀破裂，从而有利于萃取出植物中的有效成分的方法。目前此种方法在实验室研究中比较常用。李核等[52]采用微波萃取技术对虎杖中白藜芦醇收率的影响因素进行考察，优选了最佳萃取条件：甲醇或丙酮为溶剂，提取时间15 min，微波功率800～900 W，虎杖颗粒为0.45～0.30 mm，其中含水量约为20%。卢燕等[53]采用微波法萃取虎杖中5种主要活性成分的量，萃取10 min，可将药材中白藜芦醇提取完全。
2.2.4 超临界CO2萃取超临界CO2萃取是一种以超临界状态下的CO2流体为溶剂来提取或分离混合物中的某些组分的过程，超临界CO2的特点是性质稳定、无毒、不污染环境，具有很强的渗透能力和溶解能力，以及良好的传递性和流动性。Tena等[54]研究以甲醇为夹带剂，通过CO2超临界萃取分离得到白藜芦醇。曹庸等[55]报道了超临界CO2萃取虎杖中白藜芦醇的萃取条件：萃取釜压力为5.7 MPa，温度为46℃，解析釜压力为25 MPa，温度为50℃，2-丙醇和无水乙醇混合溶剂作改性剂，萃取液中白藜芦醇的量为18%，提取效率为75%。刘婷等[56]采用响应面法优化超临界CO2萃取刺葡萄酒渣中白藜芦醇工艺，得到刺葡萄酒渣中白藜芦醇的量387.34μg/g，且以反式白藜芦醇苷的形式存在。
2.3 检测方法目前普遍使用的检测方法有薄层色谱法、紫外分光光度法、荧光光度法、高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱-质谱法（GC-MS）、毛细管电泳等方法。郑湘娟等[57]报道了用紫外分光光度法测定虎杖中白藜芦醇的量，虽然该方法操作简单、成本低，但检测误差较大。张寒俊等[58]采用荧光光度法测定了花生红衣中白藜芦醇的量，同时探讨了荧光光谱检测的最佳条件。HPLC具有高灵敏度、高效能和高速度的特点，广泛应用于葡萄酒、虎杖、花生、毛脉酸模、何首乌等中药中白藜芦醇的检测。Stecher等[59]采用HPLC对葡萄酒样品中的顺、反式白藜芦醇进行了很好地分离和检测。Philippe等[60]采用GC-MS对葡萄酒中的白藜芦醇进行了定性和定量分析，而且还发现GC-MS可以同时检测样品中的顺式和反式白藜芦醇的量。毛细管电泳是近几年来发展迅速的一种分离检测技术，与HPLC相比，毛细管电泳具有柱效更高、分离速度更快，几乎不消耗溶剂，样品用量少等特点，它能够同时进行白藜芦醇顺、反异构体的分离和检测[61]。
2.4 合成 2.4.1 白藜芦醇的化学合成近年来，国内外科学家对白藜芦醇的化学合成方法进行了大量的研究。主要包括Heck、Wittig、Wittig-Horner、Perkin反应和利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应。2002年，Guiso等[62]利用3, 5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应，接着水解得到白藜芦醇，总产率达到了70%。Heck反应优点在于选择性较高，且去保护容易，但成本高，不适合工业化生产，使用的催化剂为含钯的络合物，价格昂贵且毒性大。Wittig反应通过Wittig试剂（磷Ylide等）与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。此方法简便，但产率较低[63-64]。李印钊等[65]和卓广澜等[66]在天然产物(E)-白藜芦醇的全合成中，应用Wittig-Horner反应得到单一的(E)-白藜芦醇，产率分别为39.3%、35.7%。Solladie等[67]应用Perkin反应以3, 5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料合成，得到了单一顺式构型的产品，再经异构化、脱除保护基得到反式白藜芦醇，其总收率高达55.2%。碳负离子与羰基发生亲核加成反应[68]，所得的烃基消除后可以形成双键，这类反应适用于白藜芦醇的合成。这样的合成路线步骤较为繁琐，其亲核反应收率过低，但是该方法在构型选择性上具有一定优势。
2.4.2 白藜芦醇的生物合成生物合成是对植物的高产器官或细胞系进行筛选和优化培养，将植物体作为生物反应器通过对次生代谢物生成的多方面调控，提高其活性成分量的方法。生物合成比化学合成更具发展前景。白藜芦醇生物合成研究方法主要集中在细胞、酶和基因3个层面上。Jose等[69]以花生根为愈伤组织进行诱导培养9 d后，白藜芦醇和花生酸总量达90%。Huang等[70]通过重组表达白藜芦醇合成酶和苯丙氨酸代谢途径中的其他基因，研究出一种能生产白藜芦醇和白藜芦醇苷的重组油质微生物。Jule等[71]通过构建合适的表达载体，白藜芦醇在重组的酿酒酵母和大肠杆菌中的表达分别达到6和16 mg/L。Hipskind等[72]将花生中的合酶基因导入苜蓿属植物中，在转基因植株中没有检测到游离的白藜芦醇。
3 白藜芦醇的体内代谢、吸收和分布白藜芦醇在体内具有相对较低的生物利用度，研究表明，白藜芦醇在小肠和肝脏内代谢产物的生物利用度大约为1%[73]。Asensi等[74]研究表明，白藜芦醇在动物体内代谢迅速，血浆中5 min即可达到峰值。动物体内代谢研究发现，白藜芦醇在鼠、猪、狗等哺乳类动物中，主要以白藜芦醇硫酸酯化和葡萄糖醛酸苷化产物的形式进行代谢[75-76]。研究证实白藜芦醇以结合型分布到哺乳类动物不同组织中[74]，且白藜芦醇更多地吸收分布于血流灌注丰富的器官，如肝脏、肾脏、心脏和脑[77-78]。通过对白藜芦醇在人体内的代谢研究发现，正常人体口服后血浆中白藜芦醇浓度出现“双峰现象”，而iv给药无此现象；口服后血浆中白藜芦醇代谢产物以葡萄糖醛酸苷化和硫酸酯化为主[79-80]。直结肠癌患者口服白藜芦醇后，左侧结肠吸收低于右侧，并得到6种代谢产物白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4′-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4′-O-硫酸酯等白藜芦醇硫酸酯及葡糖醛苷酸化合物[81]。
4 白藜芦醇药理作用研究白藜芦醇具有调节血脂水平、防止低密度脂蛋白氧化、抗血小板凝集及减少心脏病的突发率等作用。白藜芦醇的生物活性使其有可能成为人类预防癌症的一种天然物质，它可防治由环氧化酶及过氧化氢酶的催化物诱导产生的癌症。白藜芦醇还具有抗炎、抗过敏、抗病原微生物等多种有益于人体的生物学作用。白藜芦醇及其苷可以抑制类脂过氧化物在肝脏的堆积，从而减轻肝损伤。另外，白藜芦醇对抗癌和免疫调节方面的作用，使其在保健上体现出重要的应用价值。
4.1 抗肿瘤作用在白藜芦醇的多种药理作用中最引人注目的是抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用表现为对肿瘤的起始、促进和发展3个阶段均有抑制作用。白藜芦醇可通过多种机制对人肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、白血病等多种肿瘤细胞产生不同程度的拮抗作用。Andrea等[82]研究发现白藜芦醇可以引发或者阻碍肿瘤细胞的细胞死亡信号的发生，从而达到预防癌症的目的。Wieder等[83]比较研究了白藜芦醇与piceatannol抗癌和抗白血病的作用。结果表明，两者均可导致BJAB Burkitt-like淋巴瘤细胞凋亡，白藜芦醇半数有效剂量（ED50）为25μmol/L。
4.2 对心血管系统的保护作用近年来，白藜芦醇对心血管系统的保护作用越来越引起学者们的注意，主要从减少心肌缺血-再灌注损伤、舒张血管、抗动脉粥样硬化3个方面起到保护作用[84]。Li等[85]研究表明，白藜芦醇对再灌注损伤有强大的保护作用，可减少室性心动过速及室颤的发生率和持续时间，降低死亡率。白藜芦醇可增加颈动脉血中一氧化氮的量，降低乳酸脱氢酶水平，提高血管的发展张力和增加动脉流量，减少心肌梗死面积。Naderali等[86]研究发现白藜芦醇对肠系膜动脉的舒张效应强于子宫动脉，且提示舒血管效应与一氧化氮密切相关，而不受动情周期的影响。
4.3 抗氧化、抗自由基作用白藜芦醇具有显著的抗氧化、抗自由基作用。研究表明，白藜芦醇对于防治衰老相关的氧化胁迫具有很好的作用[87]。由于白藜芦醇有抗氧化作用，它可能通过调节乙酰胆碱酯酶来改善阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）小鼠的认知能力[88]。Leonard等[89]通过实验证实白藜芦醇是一个有效的羟基、超氧化物和金属诱导基团的清除剂，并对活性氧（ROS）引起的细胞膜脂质过氧化和DNA损伤具有保护作用。
4.4 抗菌、抗病毒作用Evers等[90]研究发现，白藜芦醇具有抑制人类巨细胞病毒DNA的复制和封闭病毒诱导的细胞信号作用。Wang等[91]研究表明白藜芦醇能削弱奇异变形杆菌侵袭人类膀胱上皮细胞的能力。
4.5 保肝作用高等动物体内脂质过氧化物会对肝脏产生破坏作用，研究发现，白藜芦醇对脂质过氧化有很强的抑制作用，能有效降低血清和肝脏中的脂质，从而抑制脂质过氧化物在肝脏的堆积，减轻肝脏损伤。欧阳昌汉等[92]研究表明，白藜芦醇对CCl4、D-氨基半乳糖胺（D-GaN）2种药物引起的肝损伤有明显的保护作用。刘永刚等[93]发现白藜芦醇还具有抗肝纤维化的作用。吕秋军等[94]观察白藜芦醇对CCl4致大鼠慢性肝纤维化的影响，发现白藜芦醇对CCl4所致肝纤维化大鼠有明显的治疗作用。
4.6 对代谢的影响EL-Mowafy等[95]研究表明，在白藜芦醇对雌激素依赖的人乳腺癌细胞株及人卵巢癌的作用研究中发现，其既可作为雌激素拮抗剂，同时也具有内在拟雌激素活性，抑制人乳腺癌的生长。白藜芦醇能抑制MCF-7细胞中17β-雌二醇诱导的肿瘤生长和孕激素受体的表达，并能调节多种自分泌生长调节因子和（或）它们的受体在乳腺癌细胞中的表达。细胞培养、动物实验和人体实验均不同程度地证实了白藜芦醇及其苷类在骨代谢平衡中发挥了内源性雌激素样作用[96]。
4.7 对神经系统的保护作用白藜芦醇的神经保护作用在体内外实验中均得到了证实。白藜芦醇对体外培养的原代神经元细胞和内皮细胞可产生一定的神经保护作用，对缺氧和毒物引起的神经损伤有保护作用[97-102]。Lanzillotta等[103]研究表明30μmol/L的白藜芦醇可以减轻小鼠原代神经元氧糖剥夺损伤模型的细胞损伤。相关研究表明[104-105]，白藜芦醇可以增加血红素加氧酶1的表达，进而发挥其对神经细胞的保护作用。Karlsson等[106]研究表明，白藜芦醇可保护鼠胚胎脑细胞，也可防止叔丁基过氧化物自由基对含有脑磷脂细胞的神经元损伤。白藜芦醇对卒中动脉模型的神经有较好的保护作用，白藜芦醇预处理和造模后白藜芦醇的处理均可以明显减少脑梗死体积及脑的含水量[107-110]。白藜芦醇（30 mg/kg）对双侧大脑中动脉闭塞模型沙鼠的研究表明，其可以减轻模型沙鼠的脑损伤，改善模型沙鼠的认知能力[111]。
4.8 抗炎作用白藜芦醇体内外均有较强的抗炎作用。体外实验发现，白藜芦醇能抑制脂多糖激活巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶，从而抑制致炎因子一氧化氮的生成，发挥抗炎作用，此途径是通过下调核因子-κB的活性而产生的[112]。研究表明[113-116]，白藜芦醇对急、慢性炎症均有良好的抗炎作用，其抗炎机制可能与抑制白细胞的游走，减少渗出，清除氧自由基，抑制脂氧酶、环氧酶代谢产物、前列腺素（PG）等炎症因子的生成，干扰花生四烯酸代谢，而发挥抗炎作用；白藜芦醇能够明显抑制环氧合酶-1（COX-1）的活性并能降低COX-1和COX-2的表达水平从而减少前炎症介质的产生。Tung等[117]研究表明，白藜芦醇能够降低老年小鼠肝脏中前炎症因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、IL-17及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的量，并且这些前炎症因子mRNA的转录水平也被下调，还能够降低老年小鼠肝脏内的COX-2的水平。
4.9 免疫调节作用白藜芦醇能双向调节抗CD3、抗CD28所诱导CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，低浓度促进增殖，高浓度抑制增殖，对于CTL细胞的增殖和NK细胞毒活性的激活具有同样的效应。Feng等[118]研究发现，低剂量白藜芦醇能促进小鼠细胞介导的免疫反应，低剂量ig给药能对抗乙醇对小鼠迟发型超敏反应的抑制作用。Gao等[119]研究表明，白藜芦醇（25 mmol/L）在体外能明显抑制T细胞的增殖和溶解细胞的产生，但po白藜芦醇（2 mg/d）4周不能诱发血液细胞毒性，而仅仅轻度减弱T细胞介导的免疫反应。唐明增等[120]研究发现，白藜芦醇对小鼠免疫功能有较好的调节作用。安利峰等[121]研究表明，白藜芦醇处理后，可免疫抑制小鼠的NK细胞杀伤力，T淋巴细胞转化、抗体释放量、CH50活性均增加；IL-2水平显著升高，IL-8分泌减少。Sharma等[122]也证明了白藜芦醇能够抑制T细胞、B细胞和巨噬细胞的活性。
5 结语与展望目前，国内外已经对白藜芦醇的化学合成和生物合成开展了大量的研究，但由于合成工艺的限制，国产的白藜芦醇纯度较低，不能满足市场对其医疗、保健作用的需求。本文通过对含有白藜芦醇的资源植物归纳整理，以及提取和检测方法的总结，以期白藜芦醇植物资源能够得到更好地挖掘、开发和利用。白藜芦醇作为一种重要的植物抗毒素，具有多种医疗保健生理活性，被喻为继紫杉醇后的第二大抗癌药物。研究表明白藜芦醇具有抗肿瘤、防治心血管疾病、抗菌、抗病毒、保肝等药理作用，在防治疾病及保健美容等方面越来越引起人们的注意，是很有潜力的天然药物，有望成为一种可防治多种疾病的新型药物。总之，应加大力度开展对白藜芦醇的生产和应用研究，以期获得良好的经济效益和社会效益。
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