三黄泻心汤又名“三黄汤”“伊尹三黄汤”，全方由大黄、黄连、黄芩组成。该方为商朝伊尹所创，首载于东汉张仲景所撰之《金匮要略•惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六》，其方曰：“心气不足、吐血、衄血，泻心汤主之。大黄二两，黄连、黄芩各一两，右三味以水三升，煮取一升，顿服之^[1]”。唐朝孙思邈所著《备急千金方》称其为“三黄汤”。宋朝《太平惠民和剂局方》沿用了孙思邈的名称，并改剂型为蜜丸，其成方制剂名曰“三黄丸”。其后《普济本事方》又载散剂，其名曰“三黄散”。

以三黄泻心汤开发的三黄片于1997年收载于部颁标准^[2]，2000年开始收载于《中国药典》^[3]。因其显著的疗效与巨大的市场需求，220个药品生产企业均生产该药，目前三黄片已有222个国药准字批准文号，而三黄系列其他剂型药物的研发也取得了诸多成绩。开发稍晚的一清系列制剂目前已有一清片、一清颗粒、一清胶囊/软胶囊、一清滴丸4种剂型，在临床应用上也备受医生与患者的青睐。其中一清颗粒是一清系列制剂中生产规模最大、临床应用最广的品种，年产值近10个亿，为目前临床上治疗口舌生疮、咽炎出血的首选药物^[4]。

本文通过系统梳理三黄泻心汤相关文献，对其研究现状进行综述，提出其现代研究中的几个关键技术与核心问题，以期促进三黄泻心汤的基础研究与现代开发，使之成为中药现代化的典范。

1 三黄泻心汤的研究与开发现状 1.1 处方精简而有效，为治火热壅盛之经典方

三黄泻心汤出自东汉张仲景所撰之《金匮要略》，仲景遣方以“药少而精”著称^[5]。三黄泻心汤处方由大黄、黄连、黄芩3味苦寒之药组成，具有清热泻火解毒、化瘀凉血止血之效。大黄为君药，导热下行，以泻代清，止血而不留瘀^[6]，主泻下焦之火。黄连、黄芩具清热燥湿、泻火解毒之功，分清上、下焦之火，共为臣药，辅助大黄^[7]。3药配伍，既相互策应又各有侧重，直清上、中、下三焦之火。其用药精简、组方经典，治疗火热壅盛所致诸症效专力宏，《太平惠民和剂局方》论述该方主治为“治丈夫、妇人三焦积热。上焦有热，眼目赤肿，头项肿痛，口舌生疮；中焦有热，心膈烦躁，不美饮食；下焦有热，小便赤涩，大便秘结。五脏俱热，即生疽疖疮痍。及治五般痔疾，粪门肿痛，或下鲜血”^[8]。该方历经千年，目前仍被广泛用于火热壅盛所致诸症的治疗，三黄泻心汤对火热壅盛之吐血、衄血疗效尤为显著，有“吐、衄神方”之美誉^[9]。

1.2 基础研究成果多且临床应用广

三黄泻心汤大量的化学成分研究表明，其主要药效物质基础为3味中药所含的大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、盐酸小檗碱、黄连碱、巴马汀、黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等成分^[10-12]，是一个典型的多成分中药复方汤剂。

三黄泻心汤近50年来的药理研究表明，其具有抗细菌内毒素^[13-14]、抗菌^[15-18]、保护胃黏膜^[19]、降血糖^[20]等作用。对心血管系统以及血液系统的影响包括：调血脂^[21]、降血压^[22]、促进凝血功能^[23-24]、降低血液黏稠度^[25]等，对大脑缺血再灌注也具有很好的保护作用^[26]。此外，还有一些研究表明三黄泻心汤具有降低抗癌药顺铂的毒性、速效镇静及改善苯肼中毒家兔肝肾功能的作用，但由于相关文献数量少且年代较为久远，因此还有待进一步证实。以上药理学研究中，保护胃黏膜、抗病原微生物、抗炎、促凝血等作用使三黄泻心汤传统功能主治得到了科学的印证，而对高血糖、高血压、脑缺血再灌注等疾病动物模型的药理作用的发现对三黄泻心汤扩大临床适应症有很高的参考价值。

三黄泻心汤主要的给药方式有口服、外用、灌肠3种，适应症众多且临床应用十分广泛。传统中医主要将其用于邪火内炽、迫血妄行所致病症，包括吐血、衄血；积热上冲所致之目赤肿痛，口舌生疮；疮疡，兼有心膈烦热、大便干结、便秘；湿热内蕴所致之黄疸，兼有胸痞烦热等。此外，现代临床还将其用于肺结核顽固性痰血^[27]、慢性溃疡性结肠炎^[28]、小儿急性细菌性痢疾^[29]等疾病的治疗，并可与其他药物联用治疗多种疾病^[30-32]。

1.3 中成药开发多而有序且剂型丰富

在大量的基础研究与临床实践的基础上，紧跟中药制剂现代化的发展原则，在几代中医药人的努力下，三黄泻心汤已被开发成多个中成药品种，包括三黄系列制剂、一清系列制剂。

1958年在三黄泻心汤的基础上研制出三黄片，1992年在三黄片的基础上又研制出三黄胶囊^[33]，近几年在前2个剂型的基础上经过研究又研制出速释片^[34]、滴丸剂^[35]2个新剂型。为适应不同剂型的特点，三黄系列制剂的原料也不断作出调整。三黄片处方中涉及的原料为大黄细粉、大黄醇提物、盐酸小檗碱、黄芩浸膏^[36]，而为配合滴丸载药量小的特点，三黄滴丸剂处方进一步衍化为大黄提取物、黄连提取物、黄芩提取物^[35]。

作为三黄泻心汤发展的另一大类品种，一清系列制剂目前已有4种剂型，分别为一清片、一清颗粒、一清胶囊/软胶囊、一清滴丸^[37]。与三黄系列制剂不同，其制备均以大黄、黄连、黄芩分别用水煎煮提取，将煎液干燥成浸膏粉，最后制成中成药^[36]。强调复方合煎是传统的三黄泻心汤的制法，而一清系列药材分煎是依据三黄泻心汤基础研究的成果^[38-40]，为避免药材复方合煎过程中有效成分产生“絮状物”而被除去，避免有效物质损失而采取的工艺。

2 三黄泻心汤研究中的关键技术与核心问题 2.1 三黄泻心汤药材的基原与功效关系有待深入研究

中国幅员辽阔，药材资源丰富，古代不同地区医家用药对同一药物的品种认识不一，一药多基原情况普遍，有的来源于同属不同种，有的甚至为不同属或不同科。三黄泻心汤处方中大黄为多基原品种^[41]，《中国药典》2015年版一部收载大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄R. tanguticum Maxim. ex Balf. 或药用大黄R. officinale Baill. 的干燥根茎（表 1）。根据东汉成书的《神农本草经》以及历代本草典籍对大黄泻下作用的描述，能够肯定大黄是蓼科掌叶属植物，其所含有的结合型蒽醌经口服具有接触性泻下作用。而更早时期药用大黄的具体来源确难认定，但通过对产地的解析可知目前所用3个物种应大致包括在内^[43]。目前掌叶大黄产量占大黄的大部分，唐古特大黄产量仅次于掌叶大黄，药用大黄产量最少。

方中黄连也为多基原品种。《中国药典》2015年版一部收载黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云连C. teeta Wall. 的干燥根茎（表 2），前2种基原黄连又分别习称“味连”和“雅连”。目前以“味连”应用最广，占黄连销量的90%以上。“雅连”栽培面积小，野生资源已稀缺，商品供应量少。云连目前市场供应量也很少，野生品更是濒临灭绝^{[41, 43]}。

由表 1和2可知，同一药材的不同基原品种，药效物质基础有较大差异，必然影响药理作用和临床疗效。其次是一种多品，即指某一具体中药，包括栽培品种、野生种以及通过变异或培育形成的优质品种，它们在遗传学上属同一物种，但在性状等方面已有较大差别，也可能明显影响功效。目前有研究称不同基原大黄^[45]、黄连^[46]在药理作用方面确实存在差异，还有相关研究报道表明几个多基原药材的不同组合配伍所形成的处方其药效也会发生变化。而作为以大黄、黄连入药的三黄泻心汤及其开发的中成药对药材基原选择的研究相对薄弱，目前少有关于三黄泻心汤不同基原药材的不同组合对其药效影响的报道。

在对待同一药材不同基原品种的问题上，“品种一错，全盘皆否”^[47]。由此可见，基原的差异对于中药材的影响是巨大的。作为经典古方，三黄泻心汤中大黄^[48]、黄连^[49]的主要药用基原品种在不同时期都有一定变化，而这种变化对其功效影响有待进一步的研究。借助现代科学技术，以药材的基原差异为着眼点，研究三黄泻心汤及其开发的中成药的功效变化，对于控制相关中成药质量，确保药品安全有效意义重大。

2.2 三黄泻心汤“复方合煎”有待深入研究

“药有个性之专长，方有合群之妙用”，传统中药复方汤剂为中医临床用药的重要形式，其以“七情”配伍为基，以“君、臣、佐、使”制方，以水为媒，众药合和以为剂，中药复方合煎是中医用药遣方之精髓。三黄泻心汤原方：“大黄二两，黄连、黄芩各一两，右三味以水三升，煮取一升，顿服之”^[1]。历代医家制备三黄泻心汤，均以水为溶剂，大黄、黄连、黄芩3药复方合煎，此法在中医临床已沿用千年。而现代有研究者认为三黄泻心汤复方合煎会产生“絮状物”，易作为沉淀杂质弃去，目前制药企业在相关中成药生产过程中放弃了复方合煎的制法。

研究表明，在复方合煎过程中由于温度、溶媒等因素的作用，药材所含有效成分之间发生了复杂的理化反应，药效物质基础发生了变化。现已证明三黄泻心汤分煎液与合煎液在药效物质基础上确实存在差异^{[15, 50-51]}，且复方合煎对于三黄泻心汤药效物质的代谢过程也有明显影响^[52]，故三黄泻心汤分煎液与合煎液临床疗效势必存在差异。因此，三黄泻心汤药材复方合煎制法不容忽视，这也是中医药防治疾病的精髓之一。

目前，针对三黄泻心汤的研究中也罕有对其分煎液与合煎液在药效物质基础、药理毒理、代谢组学等方面的系统对比研究。在没有明确的研究结论的情况下，三黄系列制剂、一清系列制剂忽略药材复方合煎这个重要环节的制备工艺值得深入研究。

2.3 三黄泻心汤“絮状物”有待深入研究

《金匮要略》原方对三黄泻心汤有“以水三升，煮取一升，顿服之”的要求^[1]，其中“顿”为副词，有立刻、快速之意，《简明中医辞典》谓“顿服”是指一次性较快地将药物服完，可见古人在制备三黄泻心汤后均趁热快速服下，且《伤寒论》泻心汤类方也有“温服”要求^[53]。相关研究表明，中药复方合煎后汤液在温热条件下存在大量絮状物，顿服后，游离态、络合态、结合态药效物质均进入胃肠道，药效成分的总摄入量没有减少^[54]，絮状物进入胃肠以后缓慢释放而显效^[55]，这是传统中药的经典服用方法之一，必须遵循。三黄泻心汤中存在的大量“絮状物”是其药效物质基础不可或缺的一部分^[56]（图 1），早期研究者在没有深刻理解三黄泻心汤传统“顿服”方法的情况下，势必得出复方合煎产生大量“絮状物”且导致药材有效成分溶出度降低的研究结论^[40]。

笔者分析其原因还有以下几点：（1）“絮状物”的有效性重视不够^[57]，夸大了所谓的“有效物质溶出度降低”的影响^[40]；（2）液体制剂的稳定性要求，导致“絮状物”被当成杂质，尽量除去；（3）药效物质基础研究长期被“唯成分论”左右，缺乏对三黄泻心汤“物质-代谢-药效”的整体研究。由于以上原因，三黄泻心汤“絮状物”未得到深入研究，导致产品开发中盲目避免“絮状物”产生。因此，科学对待三黄泻心汤所含“絮状物”，并进行深入研究对于全面把握三黄泻心汤物质基础十分重要。

2.4 三黄泻心汤减“毒”机制有待进一步阐明

中医有“是药三分毒”之说，随着研究的深入，大黄、黄连等传统无毒中药的毒副作用也见诸报道。1978年新加坡卫生部颁布黄连“禁用令”，宣布新加坡全国禁用黄连及含小檗碱的药物，新加坡方面认为黄连和含小檗碱药物会引起婴儿严重黄疸病。2001年美国“国家毒理学规划”称口服大黄素14周以上，会产生明显肝肾毒性，甚至有致癌风险^[58]。

明代医家张景岳所著《类经》中有“药以治病，因毒为能，所谓毒者，因气味之偏也”之说。传统中医认为中药的“毒”即偏性，乃“效”之基础。由于国外对我国传统医药理解不深入，无法辨证看待“毒”与“效”的密切联系，造成了对大黄等传统无毒药材片面的“毒性”认识^[59]。目前韩国已禁用大黄，美国、新加坡、马来西亚等国也已禁用黄连^[60]，一些国家和地区也逐渐对大黄、黄连加强了监管，这使许多含大黄、黄连的中成药进入国际市场之路更加困难。

而在国内以大黄、黄连入药的三黄泻心汤及其开发中成药在临床上却鲜有以上毒副作用报道。复方配伍是中医遣方用药以达“增效减毒”的核心指导思想，中药配伍理论认为：相须者，复方配伍以为剂，增药之力，扩方之效；相畏（相杀）者，复方配伍以为剂，矫性之偏，抑药之毒。三黄泻心汤作为传统中药复方，“配伍”与其毒副作用小必定有着密切联系，但目前三黄泻心汤减“毒”机制尚无明确论述与研究。

三黄泻心汤疗效突出、毒副作用小，为长期临床实践所验证，重视其减“毒”机制研究有助于进一步提升其开发中成药的科学内涵，对于三黄系列制剂、一清系列制剂的现代化发展与相关中成药的国际化都有极其重大的意义。

2.5 三黄方系列制剂质量控制有待进一步提高

三黄泻心汤开发而来的三黄系列制剂、一清系列制剂已成为我国普通家庭常备药物，市场需求量巨大。中药化学成分的复杂性，制备工艺条件与参数差异等是影响中成药药效成分的组成、含量及理化性质的重要因素^[61]。生产三黄泻心汤制剂的企业众多，涉及药材基原较多，生产设备及工艺各不相同，这些因素都不同程度地影响着产品质量^[62-63]。

质量控制与评价是确保中药制剂安全、有效的重要手段，且应以质量过程控制为主，质量检测评价为辅。质量控制主要包括化学成分控制、理化性质控制，目前对三黄系列制剂、一清系列制剂的质量控制尚处于“检测评价”阶段，如一清颗粒《中国药典》2015年版一部质量标准中采用薄层色谱法，以大黄、黄芩、黄连3味药的对照药材，以及大黄素、黄芩苷、盐酸小檗碱3个有效成分的化学对照品为对照进行定性鉴别，采用高效液相色谱法以黄芩苷为指标进行定量鉴别，控制其质量，这样依靠规定的个别指标来判定药品是否合格，对药品质量的控制力度有限。而备受推崇的质量“过程控制”体系，通过在线控制技术可以监控药品的整个生产过程，使药品化学成分、理化性质的均一性得到保障。

中成药制药技术要走向现代化，质量控制由“检测评价”阶段过渡到“过程控制”阶段是大势所趋^[64]，而作为临床使用量颇大的三黄泻心汤开发的中成药，在其质量控制中引入“过程控制”的理念，有利于引导中成药质量控制理念转变，保障用药的安全性与有效性。

3 讨论与展望

屠呦呦研究员在诺贝尔奖获奖感言中引用毛主席的话说：“中国医药学是一个伟大的宝库，我们应当去努力挖掘，加以提高。”三黄泻心汤是问世逾今已近千年的经方代表，其组方科学、制备得法、疗效确切，是我国先民智慧的结晶。与三黄泻心汤相似，我国传统经典方剂的正确使用和科学开发也在中药现代化的过程中被广泛关注与重点研究，部分研究成果已成为中药现代化的“先遣队”。然而在经方理论认识、物质基础探明、制备工艺优化等方面仍存在一些共性问题。

3.1 理性对待经方的开发

经方是指经典医药著作中记载的方剂，以张仲景的方剂为代表。其特点可概括为“普、简、廉、效”。经方开发应秉承理性开发，传承创新的原则：（1）对于部分历史悠久，经过多次转载的名方，在不同古籍所载药味不同，比例不一，极易导致开发混乱，故应着力于深入研究其配伍作用和量效关系，科学阐释其处方科学内涵；（2）开展组方药物药性理论及生物学基础研究，建立中药经方基础研究模式，阐明经方的物质基础及作用机制；（3）整合运用网络药理学、计算科学、系统生物学等多学科交叉方法，攻克传统经方体系，解析关键技术难题，深入阐明中药配伍、机体、疾病之间的科学关联；（4）以经方服用剂量难确定、安全性、有效性等难题为突破口，以现代中药研究方法与技术突破传统经方二次开发瓶颈，并结合现代临床试验进一步验证。

3.2 提取新溶媒与新方法对经方的影响

随着科学技术的进步，中药提取过程新溶媒与新方法不断出现，如采用乙醇等有机溶剂替代水对药材进行提取或将传统煎煮工艺改为超临界流体萃取工艺等。与传统水煎相比，采用新提取溶媒或新提取方法后的工艺能将药效物质更大程度地提取出来，与此同时毒副作用物质也可能富集，从而使经方原有功效增加的同时毒副作用变大，使以经方开发的现代中成药安全性与有效性需进一步研究确认。

3.3 药物单煎与合煎差异应予以重视

中药复方自古讲究复方合煎，然而复方合煎与单煎制备后其物质基础、代谢过程存在差异，对其原有功效也必定会产生较大影响。应加强复方合煎与分煎药物之间的差异研究，为经方开发的煎煮方法确定提供研究数据支持。

三黄泻心汤作为我国传统医药经方代表之一，随着三黄泻心汤在“复方合煎”科学性的探明、物质基础研究中对“絮状物”的研究、药材基原对功效影响的揭示、减“毒”机制的阐明、相关中成药质量控制方法的提高等方面研究的深入开展，有望为中药复方的现代化开发探索出一套值得借鉴的模式，逐步将我国传统经典方剂开发成为物质基础清楚，作用机制明确的现代中成药。