癌症是一种因细胞异常增殖引起的疾病，癌症 是世界上许多地方共同的严重健康负担。近年来， 医疗保健投入虽然快速增加，但癌症治疗策略的单 一性限制了癌症疗效的提高，因此，天然植物化学 物质及其相关产物在癌症等疾病预防和治疗中的应 用得到了不断的加强^{[1, 2, 3]}。

姜黄素是一种从姜科姜黄属植物姜黄Curcuma longa L.的干燥地下根茎中提取出来的活性物质。研 究表明，姜黄素具有较强的抗氧化和抗炎活性^[4]， 对多种慢性疾病具有治疗作用，尤其在抗肿瘤方面 的作用备受瞩目^{[5, 6]}。姜黄素类化合物因甲氧基取代 不同而导致其物理性质和药理活性不同。芳香环上 的甲氧基是姜黄素的亲核部位，可通过“Michael 反应”与其他化合物反应。酚羟基和邻甲氧基之间 的氧键可以通过自由基影响O-H 键能和抽氢反应。 因此，姜黄素中的邻甲氧基在姜黄素抗氧化活性中 起着重要作用^[7]。姜黄素及其衍生物间的药理作用 和分子机制不同。不同的衍生物在细胞、组织和特 定的器官中具有不同的生物活性^[8]。因此，姜黄素 具有潜在的抗消化系统癌症（食管、胃、肠、肝、 胰腺、结肠）、泌尿道癌症（膀胱、肾、前列腺癌）、 生殖系统癌症（子宫颈癌、卵巢、子宫）、血液系统 癌症（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）、肺癌等广 泛的应用价值。研究表明，姜黄素对泌尿生殖系统 癌症具有明显的治疗作用，其作用机制如何，是否 具有特异性，都有待系统的研究和总结。本文总结 了近年关于姜黄素对泌尿生殖系统癌症的分子作用 机制，以及姜黄素介导的多重分子通道，以加强姜 黄素对各种癌症介导的分子通道的理解。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，无论是 早期的手术，还是随后的放疗和化疗对身体的伤害 都较大，患者生存率低，对其发生机制研究及治疗 新药物的发现是解决膀胱癌临床治疗的根本途径。 研究表明，姜黄素诱导膀胱癌细胞凋亡，且将细胞 周期阻滞于G2/M 期。这与其通过下调Bd2 和 survivin 基因，及增强Bax 和p53 的表达有关^[9]。姜 黄素能抑制膀胱癌模型大鼠的尿路上皮肿瘤的恶 化。姜黄素可下调survivin、血管内皮生长因子 （VEGF）及其受体的表达，从而抑制253JB-V 和 KU7 膀胱癌细胞生长^[10]。此结果暗示姜黄素诱导 Sp1、Sp3 和Sp4 的蛋白酶体相关性下调，从而抑制 NF-κB、BC12 和细胞周期蛋白D1。姜黄素也能通 过减少Sp1、Sp3 和Sp4 的表达，而抑制异种移植 KU7 细胞的荷瘤裸鼠的膀胱肿瘤生长^[11]。此外，研 究表明用于治疗膀胱癌的miR-203 有抑瘤特性。姜 黄素诱导膀胱癌细胞凋亡，抑制细胞增殖，通过启 动子的甲基化上调miR-203 的表达，并下调miR-203 的靶基因如AKT2 和Src^[12]。Watanabe 等^[13]研究表 明膀胱注射姜黄素能抑制雌性C57BL/6 小鼠的 MB49 膀胱癌细胞生长。姜黄素能增加EJ 细胞 PTEN 的表达，进而抑制PI3K/Akt 信号通路的激活， 继之激活下游GSK-3β、caspase-9 和Bad 等多种促 凋亡分子的表达，诱导EJ 细胞发生凋亡。该研究表 明PTEN/PI3K/Akt 信号通路在姜黄素诱导的EJ 膀 胱癌细胞凋亡中起了重要作用^[14]。姜黄素可显著抑 制膀胱癌T24 细胞的增殖并通过激活细胞自噬促进 肿瘤细胞凋亡，并且能增强顺铂的抗肿瘤效果^{[15, 16]}。

肾癌又称肾细胞癌，通常发生于肾小管。5 μmol/L 姜黄素可裂解DNA，激活caspase-3，裂解磷脂酶 C-gl，及诱导ROS 产生而诱导Caki 细胞凋亡。诱 导细胞色素C 的释放和下调Bcl 2、Bcl-xL、L/P 和 Akt 途径可诱导活性氧簇（ROS）产生^[17]。在同一 细胞中，姜黄素可通过促进ROS 的产生，加强死亡 受体5 的上调来介导肿瘤坏死因子相关调亡诱导配 体^[18]。此外，姜黄素的抗转移功能已在LEC 大鼠的 肾癌中发现。此研究提示姜黄素降低了肿瘤的发生 率，抑制了癌细胞的转移^[19]。姜黄素对人肾癌 ACHN 细胞具有放射增敏作用，其作用机制可能与 其抑制ACHN 细胞NF-κB 表达，下调Bcl-2/Bax 比 例，抑制DNA 损伤修复，改变ACHN 细胞周期分 布有关^[20]。姜黄素对体外培养的人肾癌Caki-2 细胞 有显著的生长抑制作用，其机制可能与通过抑制 H-ras 蛋白表达、直接或间接下调ERK 信号通路蛋 白表达相关；同时，姜黄素对Caki-2 细胞有显著的 凋亡诱导作用，其机制可能与上调促凋亡蛋白Bax 表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2 表达相关^[21]。姜黄素 能够呈浓度相关性显著抑制肾癌786-O 细胞生长活 力；细胞周期分析表明姜黄素对786-O 细胞具有 G2/M 期阻滞效应；免疫印迹结果证明姜黄素处理 后786-O 细胞P53、P21 蛋白均上调表达，相应cyclin B1 蛋白表达维持较低水平，因此姜黄素抑制786-O 细胞生长的机制可能依赖于p53 和p21 蛋白信号通 路^[22]。姜黄素抑制人肾癌细胞增殖促进其凋亡，其 机制涉及到PPAR-γ 途径^[23]。

前列腺癌是男性癌症死亡率中排名第2 位的癌 症。研究表明，姜黄素可诱导雄激素相关性的 LNCaP 和非雄激素相关性的DU15 前列腺癌细胞的 凋亡。姜黄素可降低LNCaP 前列腺癌细胞的微血管 密度，并抑制其在体内增殖和血管生成^{[24, 25]}。姜黄 素对LNCaP 细胞的生长有明显的抑制作用，且呈时 间和剂量相关性，同时姜黄素能够降低LNCaP 细胞 中Bcl-2 的表达,上调Bax、cytochrome C、cleaved caspase-3 的表达，其作用可能是通过线粒体途径诱 导其凋亡^[26]。姜黄素抑制热休克蛋白27 mRNA 的 表达和诱导PC3 细胞凋亡，可能是其抗前列腺癌的 机制之一^[27]。姜黄素可减弱前列腺癌PC3 细胞的迁 移浸润能力，并下调金属基质蛋白酶2 的表达且呈 剂量相关性^[28]。在同种细胞中，姜黄素可诱导细胞 的凋亡，这是与下调抗凋亡基因如Bd-2、Bcl-xL 和 procaspase-3 以及和诱导酶原蛋3、8 相关^[29]。雄激 素相关的前列腺癌中，前列腺特异性抗原（PSA） 被上调。姜黄素也能抑制PSA，减少AP-1、周期蛋 白D1、NF-κB 和cAMP 反应元件结合（CREB）和 EGFR 络氨酸激酶的活性。姜黄素以抑制雄激素受 体相关的NKX3.1 表达来调整雄激素受体^{[30, 31]}。最 近研究表明姜黄素可通过蛋白激酶D1 的激活来降 低前列腺癌细胞增殖、聚集和细胞活力，增强细胞- 细胞聚集，这反过来又抑制核β-catenin 转录活动。 相同的体内研究证实了肿瘤生长的抑制作用与核 β-catenin 转录活性的抑制及其膜定位的增强效果相 关^[32]。临床研究显示，姜黄素治疗23 例晚期前列 腺上皮内瘤（HGPIN）患者18 个月后，活检结果 显示无HGPIN 标志物，并且NF-κB 和C-反应蛋白 减少^[33]。

宫颈癌发生于位于与阴道相连的子宫下部的子 宮口细胞中。感染人乳头状瘤病毒（HPV）后，宫 颈癌的发病率较高，可能与病毒性肿瘤蛋白、E6 和 E7 有关。姜黄素对宫颈癌细胞中的E6、E7 表达有 剂量和时间相关性抑制作用。姜黄素能通过抑制 JB-κB 的磷酸化而抑制NF-κB 的活性。因此下调了 宫颈癌细胞中COX-2 和AP-1 的表达^[34]。姜黄素对 HPV 阳性的宫颈癌细胞HeLa、SiHa 和CaSki 的作 用结果表明姜黄素上调了Bax 和AIF，提高了细胞 色素C 的释放，并下调了Bcl-2 和Bcl-xL。姜黄素 激活了HeLa、SiHa 和CaSki 细胞系中的caspase-3 和9，下调了COX-2、iNOS 和细胞周期蛋白D1。 姜黄素抑制了HeLa、SiHa、C33A 和CaSki 宫颈癌 细胞中的HPV16 E6/E7，增加了肿瘤抑制蛋白p53 和Rb、蛋白酪氨酸磷酸酶和非受体13 型的表达， 并抑制了苯并芘诱导的HPVE7 上调^{[35, 36, 37, 38, 39, 40]}。在Ⅰ期 临床试验中4 例宫颈上皮内瘤样病变患者接受了3 个月的姜黄素治疗，0.5～1.2 g/d，结果表明1 例患 者癌前病变的组织学明显改善^[41]。宫颈癌组织骨桥 蛋白（OPN）和基质金属蛋白酶（MMPs）在宫颈 癌组织呈现高表达状况，姜黄素可调节降低OPN、 MMP-9 的表达，从而起到治疗宫颈癌的作用^[42]。 姜黄素能下调HeLa 细胞中内质网应激相关蛋白葡 萄糖调节蛋白78（GRP78）、C/EBP 同源蛋白质 mRNA 和蛋白表达，因此内质网应激途径是姜黄素 诱导HeLa 细胞凋亡的重要机制之一^[43]。

姜黄素可通过NF-κB 的JB 和STAT3 活性抑制 人卵巢癌细胞系SKOV3ipl、HeyAS 和HeyA8-MDR， 以及荷瘤小鼠卵巢癌的增殖。在SKOV3ipl 和HeyAS 体内模型中，姜黄素可使微血管密度降低，促进血 管生成及肿瘤细胞调亡增加^{[44, 45]}。另一项研究采用 人卵巢癌细胞株研究显示姜黄素可激活外在和内在 通路，通过核凝结、DNA 碎片、PARP 的裂解和伴 随着细胞色素C 释放的procaspase-3、8、9 活性来 诱导p53 独立的细胞调亡。姜黄素可激活p38 MAPK， 下调Akt 信号，抑制抗调亡蛋白如Bcl-2 和survivin 的表达^[41]。姜黄素能抑制人卵巢癌A2780/Taxol 细 胞的生长，具有抗肿瘤作用，姜黄素能通过抑制人 卵巢癌A2780/Taxol 中MDR1 基因表达，降低P-gp 蛋白表达，阻碍P-gp 蛋白生物泵功能，减少卵巢癌 细胞对紫杉醇的泵除，增加细胞对紫杉醇敏感性。 姜黄素还可以降低人卵巢A2780/Taxol 细胞中 PKC-α 蛋白的表达，降低P-gp 的磷酸化速度，抑制 P-gp 蛋白生物学功能，逆转P-gp 介导的卵巢癌耐 药^[46]。姜黄素不增加顺铂对OVCAR-3 细胞毒性作 用，却能明显增加顺铂对OVCAR-3/DDP 细胞株的 细胞毒性。姜黄素明显抑制了p-Akt 和P-gp 蛋白的 表达。姜黄素可能通过抑制Akt 信号通路降低P-gp 的表达进而逆转多药耐药^[47]。

姜黄素调节多种细胞信号通路，且与众多的分 子靶点包括转录调控因子、生长因子及其受体、细 胞因子、酶、调控细胞增殖和凋亡的基因相互作用。 表明姜黄素对各种癌症均有治疗效果，揭示了其具 有良好的应用前景。但是，人体研究表明，0.9～3.6 g/d 姜黄素使用1～4 个月后会产生一些副作用，包 括恶心、腹泻、血清碱性磷酸酶和乳酸脱氧酶的增 加，此外，也有胃肠不适、胸闷、皮疹的报道。这 些副作用都出现在高剂量条件下，因此，要将姜黄 素研发为预防或治疗药物，剂量水平是重要的考虑 因素。

虽然姜黄素对人类的众多疾病具有良好的潜在 应用性，但因吸收效果差，代谢和全身消除快，生 物利用度低，这些限制了姜黄素的应用。目前，研 究者们对姜黄素进行了很多的结构改造，尤其是对 苯环上的取代基种类和位置、β-二酮部分、4 位亚 甲基取代、中间连接链的伸缩和变化以及分子整体 的平面性等药效团，以及制备固体脂质纳米粒^[46]， 可以用于指导姜黄素类新药的进一步研究开发。但 是，该类研究都是用的体外方法，未触及姜黄素类 化合物的药动学。而姜黄素在体内代谢过快和生物 利用度低的问题是阻碍其进一步开发的绊脚石之 一。因此，在以后的姜黄素构效关系研究中，考虑 其药物代谢途径^[49]，引入定量构效关系会使得该类 研究更加事半功倍。