热毒宁注射液（原国药二类新药）由青蒿、金银花和栀子3味常用中药精制而成，具有清热、疏风、解毒的功效，临床主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽及上呼吸道感染、急性支气管炎等^[1-2]。方中青蒿为君药，具有清热凉血、透散肌表的作用；金银花为臣药，擅清热解毒、透散表邪，协助增强青蒿清热透散；栀子为佐药，具有解毒、清热、凉血、清泄心肺胃的功效。上述诸药不仅在药物动力学上无相互影响，而且在药效上可相互协同^[3]。

2005年，热毒宁注射液上市并成为2005年版《药品注册管理办法》实施后获批的第1个中药注射剂新药^[4]。2010年列入卫生部颁布的《手足口病诊疗指南（2010年版）》《甲型H1N1流感诊疗方案（2010年版）》和《人感染H7N9禽流感诊疗方案》^[2]。2014年列入《登革热诊疗指南（2014年第2版）》^[5]和《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）》^[1]。2013年，热毒宁注射液荣获第15届中国专利奖金奖^[4]。

本文通过查阅近几年来与热毒宁注射液相关的文献，对其化学成分、药理作用和临床应用进行综述。

1 化学成分

经查阅文献资料^[6-9]发现热毒宁注射液中的化学成分主要包括环烯醚萜类、木脂素类、香豆素类、倍半萜类、黄酮类、咖啡酰奎宁酸类、酚酸类及其他类成分。

1.1 环烯醚萜类化合物

环烯醚萜类成分主要分为环烯醚萜苷和裂环环烯醚萜，从热毒宁注射液中分离鉴定的环烯醚萜苷类化合物主要有京尼平苷（geniposide，1）^[6]、京尼平（genipin，2）^[6]、京尼平苷酸（geniposidic acid，3）^[6]、京尼平龙胆二糖苷（genipin-1-β-D-gentiobio-side，4）^[6]、6″-O-反-对香豆酰基京尼平龙胆二糖苷（6″-O-trans-p-coumaroylgenipin gentiobioside，5）^[6]、6″-O-反-阿魏酰基京尼平龙胆二糖苷（6″-O-trans-feruloyl-genipin gentiobioside，6）^[6]、6″-O-反-芥子酰基京尼平龙胆二糖苷（6″-O-trans-sinapoylgenipin gentiobioside，7）^[6]、jasmigeniposide A（8）^[6]、2′-O-反咖啡酰基栀子新苷（2′-O-trans-caffeoylgardoside，9）^[6]。结构见图 1。

裂环环烯醚萜类化合物有 (1S, 3R, 4R, 5S, 7R, 9R)-decane-6-carboxylic acid（10）^{[6, 9]}、(1S, 3R, 4S, 5S, 7R, 9R)-decane-6-carboxylic acid（11）^{[6, 9]}、断氧化马钱子苷（secoxylogain，12）^[6]、马钱子苷半缩醛内酯（vogeloside，13）^{[6, 8]}、7-表-马钱子苷半缩醛内酯（7-epi-vogeloside，14）^{[6, 8]}、断马钱子酸（secologanic acid，15）^{[6, 8]}、L-phenylalaninosecologanin B（16）^[6]、L-phenylala-ninosecologanin C（17）^[6]、5H, 8H-pyrano [4, 3-d] thiazolo [3, 2-a] pyridine-3-carboxylic acid（18）^[6]。结构见图 2。

此外，从热毒宁注射液中还分离得到环烯醚萜二聚体包括 (E)-aldosecologanin（19）^{[6, 8]}、(Z)-aldosecologanin（20）^{[6, 8]}、japonicaside A（21）^[6]、jasmigeniposide B（22）^[6]。结构见图 3。

1.2 木脂素类化合物

从热毒宁注射液中分离鉴定的木脂素类化合物成分有 (7S, 8R)-3, 3′, 5-trimethoxy-4′, 7-epoxy-8, 5′-neolignan-4, 9, 9′-triol（23）^[6]、(−)-二氢脱氢二松柏醇[(−)-dihydrodehydrodiconiferyl alcohol，24]^{[6, 9]}、肥牛木素（ceplignan，25）^{[6, 9]}、2, 3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-5-benzofurancarboxylic acid（26）^[6]、(7R, 8R)-4, 7, 9, 9′-tetrahydroxy-3, 3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan（27）^[6]、(7S, 8R)-4, 7, 9, 9′-tetrahydroxy-3, 3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan（28）^[6]、5′-甲氧基异落叶松树脂醇（5′-methoxyisolariciresinol，29）^{[6, 9]}、落叶脂素（lyoniresinol，30）^{[6, 9]}、异落叶松脂素（ent-isolariciresinol，31）^{[6, 9]}。结构见图 4。

1.3 香豆素类化合物

目前为止，从热毒宁注射液中分离鉴定的3个香豆素类化合物为香豆素（coumarin，32）^[6-7]、东莨菪内酯（scopoletin，33）^[6]、7-羟基-6, 8-二甲氧基香豆素（7-hydroxy-6, 8-dimethoxyphenyl coumarin，34）^[6-7]，结构见图 5。

1.4 倍半萜类化合物

热毒宁注射液中已分离鉴定的5个倍半萜类化合物为 (1R, 7R, 8R, 10R)-7, 8, 11-trihydroxy-1-hydroperoxy-4-guaien-3-one（35）^[6]、(1S, 7R, 8R, 10S)-7, 8, 11-trihydroxy-1-hydroperoxy-4-guaien-3-one（36）^[6]、2-carboxy-4-methyl-α-methylene-3-(3-oxobutyl)-cyclo-hexaneacetic acid（37）^[6]、Z-abscisic acid（38）^{[6, 8]}、E-abscisic acid（39）^{[6, 8]}，结构见图 6。

1.5 黄酮类化合物

热毒宁注射液中已分离得到的黄酮类化合物主要有二氢査耳酮类和黄酮类，二氢査耳酮为3-羟基-1, 2-双 (4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-丙酮（3-hydroxy-1, 2-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-propanone，40）^[6-7]，结构见图 7。黄酮类主要有异鼠李素（isorhamnetin，41）^[6-7]、槲皮素（quercetin，42）^[6-7]、芦丁（rutin，43）^[6-7]、金丝桃苷（hyperoside，44）^[6-7]、木犀草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（luteolin 7-O-β-D-glucoside，45）^[6-7]、木犀草素（luteolin，46）^[6-7]。结构见图 8和表 1。

1.6 咖啡酰奎宁酸类化合物

热毒宁注射液中的有机酸类成分主要为咖啡酰奎宁酸及其衍生物，目前已分离得到的咖啡酰奎宁酸类成分主要包括：3, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸（3, 5-di-O-caffeoylquinic acid，47）^{[6, 8]}、3, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸甲酯（3, 5-di-O-caffeoylquinic methyl ester，48）^{[6, 8]}、4, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸（4, 5-di-O-caffeoylquinic acid，49）^{[6, 8]}、4, 5-O-二咖啡酰基奎宁酸甲酯（4, 5-di-O-caffeoylquinic methyl ester，50）^{[6, 8]}、5-O-咖啡酰基奎宁酸甲酯（5-O-caffeoylquinic methyl ester，51）^{[6, 8]}、5-O-咖啡酰奎宁酸（5-O-caffeoylquinic acid，52）^{[6, 8]}、4-O-咖啡酰奎宁酸（4-O-caffeoylquinic acid，53）^{[6, 8]}、4-O-咖啡酰基奎宁酸甲酯（4-O-caffeoylquinic methyl ester，54）^{[6, 8]}、3, 4-O-二咖啡酰基奎宁酸（3, 4-di-O-caffeoylquinic acid，55）^{[6, 8]}、3, 4-O-二咖啡酰基奎宁酸甲酯（3, 4-di-O-caffeoylquinic methyl ester，56）^{[6, 8]}。结构图见图 9和表 2。

1.7 酚酸类化合物

酚酸类化合物是热毒宁注射液中另一大类有机酸成分，目前分离得到的酚酸类成分有3, 4-二羟基-5-甲氧基桂皮酸[3-(3, 4-dihydroxy-5-methoxyphenyl)-cinnamic acid，57]^[6]、反式对羟基桂皮酸（trans-p-hydroxy cinnamic acid，58）^[6-7]、反式咖啡酸（trans-caffeic acid，59）^[6-7]、咖啡酸（caffeic acid，60）^[6-7]、邻羟基桂皮酸（trans-o-hydroxy cinnamic acid，61）^[6-7]、反式桂皮酸（trams-cirnamic acid，62）^[6-7]、反式阿魏酸（trans-ferulic acid，63）^[6-7]、4-羟基-3-甲氧基苯丙酸（4-hydroxy-3-methoxy styrene acrylic acid，64）^[6-7]、丁香酸（syringic acid，65）^[6-7]、苯甲酸（benzoicacid，66）^[6-7]、香草醛（vanillin，67）^[6-7]、对羟基苯甲醛（p-hydroxylbenzaldehyde，68）^[6-7]。结构见图 10。

1.8 其他类成分

热毒宁注射液中分离得到2个单萜类成分：4-hydroxy-2-nonenoic acid（69）^[6]、(2E, 6S)-8-[α-L-arabinopyranosyl-(1″-6′)-β-D-glucopy-ranosyloxy]-2, 6-dimethylct-2-eno-1, 2″-lactone（70）^{[6, 9]}。结构见图 11。

2 药理作用 2.1 解热作用

常秀娟等^[10]在家兔注射内生致热原后，观察并记录平均体温变化并测定发热1 h后家兔血清中白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平以及脑脊液、下丘脑中cAMP的量，证实了热毒宁注射液对家兔内生致热原性发热有显著的解热作用，作用机制为通过降低下丘脑中环磷酸腺苷（cAMP）及脑脊液的量，减少血清中IL-1β、TNF-α的量来发挥解热作用。唐陆平等^[11]在热毒宁注射液对细菌内毒素性脂多糖（LPS）致大鼠发热模型的解热作用及对中枢发热介质的影响实验中，也发现热毒宁注射液有明显的解热作用，其作用机制可能是通过降低下丘脑中cAMP和肺组织中髓过氧化物酶（MPO）的量使体温下降。

王开富等^[12]通过利用内毒素感染家兔致内毒素性发热模型探讨热毒宁注射液清热解毒的作用及其机制，结果表明热毒宁注射液能使家兔体温下降，具有良好的解热抗炎作用。陈健等^[13]通过在SD大鼠背部sc酵母复制发热模型进行解热实验，同时采用扭体法、热板法和小鼠爪痛测试进行镇痛实验。结果证明了热毒宁注射液具有较好的解热镇痛作用。

2.2 抗炎作用

王开富等^[12]通过利用二甲苯致小鼠耳肿等炎症模型，观测小鼠耳肿胀及大鼠足趾关节肿胀度，检测IL-1和IL-6等炎症介质水平，结果发现热毒宁注射液对二甲苯致小鼠耳肿等炎症有抑制作用，其作用机制可能与降低IL-1、前列腺素E₂（PGE₂）等炎症介质水平有关。

常秀娟等^[14-15]采用LPS（6 mg/kg）对SD大鼠气管内滴注制备大鼠急性肺损伤（ALI）模型，观察给药后1L-1β、TNF-α、IL-4水平和肺脏湿/干质量、MPO活性等的变化。实验结果显示热毒宁注射液能够降低ALI模型大鼠肺脏1L-1β、TNF-α、IL-4等水平，改善大鼠肺组织形态学变化。证明热毒宁注射液可改善肺组织病理变化，作用机制可能与减轻LPS致ALI过程中炎性介质的生成和释放有关。

卢协勤等^[16]通过建立呼吸道合胞体病毒（RSV）感染哮喘小鼠模型，比较各组小鼠气道的反应性、小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎性细胞计数及小鼠BALF和血浆中细胞因子水平，研究结果显示热毒宁注射液能够显著抑制RSV诱导的哮喘小鼠模型的气道炎症、降低气道高反应性。

2.3 抗病毒作用

热毒宁注射液对A16型柯萨奇病毒（CoxA16）、甲型H1N1流感病毒、肺内鼠巨细胞病毒及EV71病毒均有一定的抑制作用。

2.3.1 CoxA16

曹泽彧等^[17-18]采用CoxA16感染Vero细胞及乳鼠的方法分别建立细胞模型和动物模型。细胞模型观察热毒宁注射液对CoxA16感染Vero细胞病变的影响，而体内实验观察热毒宁注射液对病毒感染乳鼠死亡率、生存时间、体质量变化率、临床症状评分的影响。结果发现，在细胞模型中，热毒宁注射液能显著缓解细胞病变；在动物模型中，热毒宁注射液能缓解乳鼠死亡，延长生存时间。该实验研究不仅证明了热毒宁注射液在体内外均存在抗CoxA16的能力，同时为临床应用于治疗手足口病提供了一定的依据。

2.3.2 甲型H1N1流感病毒

孙兰等^[19]通过测定流感病毒NA的荧光强度值来判断热毒宁注射液及其组分对流感病毒NA是否存在抑制作用，结果发现热毒宁注射液对H1N1、H3N2、B流感病毒NA抑制活性较好，热毒宁注射液及其有机酸类成分均对流感病毒神经氨酸酶的活性存在抑制作用。

王振中等^[20]研究热毒宁注射液体内抗甲型H1N1流感病毒的作用及其机制时，采用甲型H1N1流感病毒滴鼻感染BALB/c小鼠制备肺炎模型，结果发现热毒宁注射液能提高病毒感染小鼠的存活率、延长小鼠平均存活时间，其作用机制可能与提高γ干扰素（IFN-γ）水平，降低IL-6、TNF-α水平有关。该实验证明热毒宁注射液对甲型H1N1流感病毒存在一定的抑制作用，对甲型H1N1流感病毒感染小鼠具有一定的保护作用。唐陆平等^[21]将感染甲型H1N1流感病毒后的小鼠腹腔注射热毒宁注射液，记录小鼠的体质量、死亡率、组织病理变化、肺指数等，该实验初步证明了热毒宁注射液对于甲型H1N1流感病毒存在一定的抑制作用。孙兰等^[22]以奥司他韦为阳性对照，采用CPE和MTT法观察热毒宁注射液对甲型H1N1流感病毒的抑制作用，结果显示热毒宁注射液具有体外抗甲型H1N1流感病毒的作用。

2.3.3 肺内鼠巨细胞病毒

左丽娜等^[23]采用鼠巨细胞病毒肺炎模型，研究热毒宁注射液对肺内鼠巨细胞病毒的抑制作用，将BALB/c小鼠随机分为5组，通过HE染色法观察肺组织的病理学变化，并实时定量PCR检测肺组织的鼠巨细胞病毒-DNA量，ELISA测定肺组织IFN-γ及IL-6的水平。结果显示，热毒宁可抑制肺内鼠巨细胞病毒的复制增殖，抑制IFN-γ及IL-6的表达。

2.3.4 其他病毒

除上述病毒外，查阅文献可知，热毒宁注射液对登革热病毒^[9]、肠道EV71病毒^{[19, 24]}、人鼻病毒（N₃₆）^[25]、肠道CBV3及ECHO11病毒^[26]的活性均有一定的抑制作用。

2.4 其他药理作用

张帅等^[27]采用体内抗菌实验观察热毒宁注射液对细菌感染的小鼠的保护作用，采用2, 4-二硝基氯苯所致小鼠迟发型超敏反应、小鼠血清溶血素方法及碳粒廓清实验观察热毒宁注射液的免疫调节作用，结果显示，热毒宁注射液具有抗菌、增强小鼠非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫等作用。

司海红等^[28]在热毒宁注射液对大鼠肝微拉体CYP450酶的诱导作用研究中通过计算大鼠肝脏的脏器系数，测定微粒体的蛋白量及测定大鼠肝微粒体中5种重要的CYP450酶亚型活性发现热毒宁注射液对大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19亚型有一定的诱导作用，对CYP3A1/2和CYP2D6无明显作用。

张云燕等^[29]利用LC/MS法测定各同工酶特异性底物在大鼠肝微粒的代谢产物的生成量，间接反映各同工酶的活性。应用荧光定量PCR技术考察热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450酶mRNA表达水平的影响。结果显示，酶活性方面，热毒宁注射液与空白组比较可抑制CYP2B1、2C12、2C13、2D2的酶活性，诱导CYP3A1酶活性，对CYP1A2酶的活性无明显影响；mRNA表达方面，热毒宁注射液对CYP2B1、1A2、3A1、2C11、2D1、2E1 mRNA的表达具有诱导作用。

3 临床应用 3.1 治疗上呼吸道感染

张艳冬^[30]在探讨热毒宁注射液与利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床效果时，对130例急性上呼吸道感染患儿进行分组治疗，结果显示，采用热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染患儿的治疗效果较好，安全性较高。

庄桃^[31]选取病毒性上呼吸道感染患儿78例，分组治疗，对照组患儿给予利巴韦林抗病毒治疗，观察热毒宁注射液治疗小儿病毒性上呼吸道感染的临床疗效，结果显示，热毒宁注射液能明显改善患儿临床症状，临床疗效良好，安全性高。

多项研究亦证实，热毒宁注射液在治疗急性上呼吸道感染的临床效果显著，安全性较好，值得推广^[32-42]。

3.2 治疗小儿肺炎

邹文凯^[43]通过观察退烧时间、咳嗽症状的消失时间、啰音消失时间、痊愈时间、不良反应的发生情况和临床疗效等指标，探讨热毒宁注射液治疗小儿病毒性肺炎的临床效果，研究证实热毒宁注射液治疗小儿病毒性肺炎的临床效果显著。

赵凤玉等^[44]观察热毒宁注射液辅助治疗小儿肺炎支原体肺炎的临床疗效，研究证明，热毒宁注射液能降低发热患儿体温，辅助治疗肺炎支原体肺炎患儿的疗效显著。

中西医结合治疗小儿支气管肺炎具有良好的临床效果^[45]。庄新荣^[46]对热毒宁注射液辅助治疗小儿支气管肺炎的临床疗效进行探讨，试验结果证明，在常规治疗小儿支气管肺炎的基础上加用热毒宁注射液进行辅助治疗可使治疗效果更加显著。

黄新造等^[47]探讨热毒宁注射液联合常规西医治疗小儿麻疹合并肺炎的临床疗效及安全性，结果表明热毒宁注射液能在较短的时间内消除患者的病症、恢复体征，具有较好的临床疗效，安全性高，可临床推广使用。

3.3 治疗小儿手足口病

潘宇贵等^[48]在探讨分析热毒宁注射液治疗手足口病的临床疗效时发现其治疗小儿手足口病的疗效显著。衡永波等^[49]在观察热毒宁注射液治疗小儿手足口病的效果时，采用利巴韦林对照治疗，结果表明，热毒宁注射液的治疗效果优于利巴韦林，退热、消退皮疹和口腔溃疡愈合的时间较短，未见明显不良反应。黄文娴等^[50]在评价热毒宁注射液治疗小儿手足口病的效果及不良反应时，发现热毒宁注射液可缩短治疗时间、皮疹消退快，治疗效果好。多项研究亦证实，热毒宁注射液治疗小儿手足口病的治疗效果好，安全性较好，可在临床应用推广^[51-58]。

3.4 治疗小儿腹泻

轮状病毒性肠炎可引起小儿秋、冬季腹泻^[59-60]，研究表明，热毒宁注射液对于治疗小儿急性轮状病毒性肠炎的临床效果较好，可作为轮状病毒性肠炎有效抗病毒的治疗药物之一。冯绍连^[61]观察热毒宁注射液联合思密达治疗小儿秋季腹泻的临床效果，实验结果表明，热毒宁注射液联合思密达能提高疗效，缩短退热时间，临床上可推广使用。殷殷^[62]评价热毒宁注射液治疗小儿秋季腹泻的临床效果和安全性的研究结果表明，热毒宁注射液可抑制轮状病毒，治疗小儿秋季腹泻的临床效果好，安全性好。

3.5 治疗登革热

杨忠奇等^[63]对热毒宁注射液治疗普通型登革热的安全性和有效性进行了研究，研究通过将143名住院患者随机分为对照组和试验组，其中对照组接收对症治疗，试验组则在此基础上使用热毒宁注射液。以患者发热缓解时间及1周内白细胞和血小板转正常率、病愈率为观察指标，结果发现热毒宁注射液在对症治疗的基础上对普通型登革热具有良好的治疗效果。

3.6 治疗其他疾病

热毒宁注射液的临床应用十分广泛^[64-75]，除了可用于治疗急性扁桃体炎、小儿病毒性脑炎、小儿疱疹性咽峡炎、慢性阻塞性肺疾病等疾病外，也可用于治疗蛇咬伤，临床效果好，值得推广。

4 结语

热毒宁注射液作为一种广泛使用的中药复方制剂，其所含化学成分明确，药理作用及其机制的研究也比较深入，具有清热、疏风、解毒的功效，临床上主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽，上呼吸道感染和急性支气管炎等。热毒宁注射液在抗病毒方面的药理作用及机制的深入的研究，为其临床应用于治疗小儿病毒性脑炎、小儿病毒性肺炎、小儿秋季腹泻及普通型登革热等症提供了一定的依据。由此可见，热毒宁注射液具有重要的临床应用价值，值得进一步研究及推广。