心血管疾病（cardiovascular diseases）已成为全世界第一位致死、致残原因。根据世贸卫生组织（WTO）报道，心血管疾病多发生在不发达国家或发展中国家。日常生活中的不良习惯，如吸烟、不健康饮食、肥胖、缺乏运动及过度饮酒，都可能导致心血管疾病的发生。高血压、糖尿病、高脂血症等疾病患者会比正常人面临更大的患病风险。心血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点。其发病形式多样，包括外周血管病变、冠状动脉疾病、心脏衰竭、血脂异常和高血压等，给人类社会带来了极大的痛苦和死亡的威胁。近年来，国内外许多专家学者都在致力于发现预防和治疗心血管疾病的有效方法，而寻找高效低毒的防治心血管疾病的天然药物是科学工作者研究的热点课题之一。

人参Panax ginseng C. A. Meyer是一种传统的中药，药用历史超过2 000年，具有大补元气、回阳救逆的功效，是最有价值的天然药物之一。人参的临床应用广泛，能用于预防疾病、促进机体康复、益智健脑、增强体力、抗疲劳等方面，还有适应原样作用，可维持机体稳态^[1-2]，近年来，许多研究表明人参还具有抗癌、治疗糖尿病和改善心血管功能等作用^[3-5]。

人参皂苷（ginsenoside，以下简写为G）对多种心血管疾病都有着显著的治疗作用，包括抗氧化作用、改善血流动力学、调节血管功能、抗血栓形成、保护心肌缺血再灌注等。根据6位碳上是否有羟基，把人参皂苷分为原人参二醇型类（PDS）和原人参三醇型类（PTS），PDS包括G-Rb₁、G-Rb₂、G-Rb₃、G-Rc、G-Rd、G-Rg₃、G-Rh₂等，PTS包括G-Re、G-Rf、G-Rg₁、G-Rg₂、G-Rh₁等。由于人参总皂苷中包含许多单体成分，而且各个成分的结构不同^[6]，作用也不尽相同^[7]。为了更好地开发和利用人参中具有心血管活性的皂苷类成分，本文对近10年报道的有关人参单体皂苷的在心血管方面的药理作用、作用机制及构效关系进行综述。

研究发现G-Rb₁和G-Rg₁均能有效抑制乳鼠心肌细胞肥大^[8]，通过降低钙调神经磷酸酶（CaN）的mRNA和蛋白的表达和钙离子浓度^[9-10]，提高心肌细胞内抗心肌细胞肥大作用的一氧化氮（NO）的浓度^[11]，从而发挥心血管保护作用。Sabri等^[12]通过探讨G-Rb₁对心肌肥大信号传递的重要通路之一的蛋白激酶C（PKC）系统的影响，发现其能使心肌肥大乳鼠的PKC活性下降，PKC重要的下游信号c-fos和c-jun的表达也显著降低，但是与单一的PKC抑制剂的效果相比，G-Rb₁抑制心肌肥大的效果更强^[13]。研究发现，G-Rb₃体外作用于血管紧张素处理过的大鼠血管平滑肌细胞，c-fos和c-jun的mRNA表达水平显著下降，提示G-Rb₃可能有抑制心肌细胞肥大的作用^[14]。

多种人参皂苷都能抑制缺血再灌注心肌的氧化损伤，大量实验表明，人参作用于再灌注心肌，能刺激内皮型一氧化氮合酶（eNOS），增加NO的产生，使机体免受活性氧（ROS）的损伤，乳酸脱氢酶（LDH）减少，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的量显著增加，而反映心肌氧化损伤程度的丙二醇（MDA）的量则有所下降^[15]。关于人参皂苷的抗氧化作用与结构的关系，已有研究证明，无论是PDS或PTS，在C-20位上连接单个葡萄糖的皂苷，具有抗氧化活性，如G-Rg₁、G-Rb₁、G-Re、G-Rd和三七皂苷R₁；C-20位上没有糖，则会表现出促氧化反应的作用，如G-Rg₃、G-Rg₂和G-Rh₂；然而，在C-20位上没有糖，却在C-6位上连有1个葡萄糖的皂苷，依旧表现出抗氧化活性，如G-Rh₁^[16-17]。G-Rc的抗氧化能力大于G-Rb₁，而G-Re则是三醇组中抗氧化能力最强的^[18-19]。G-Re对内源性和外源性的氧化剂均有很好的抑制作用^[20]，能增加心肌细胞存活率，改善缺血再灌注心肌的收缩能力，减少中性粒细胞（PMNs）数，降低髓过氧化物酶活性，减少自由基产生，还能抑制缺血再灌注心肌细胞凋亡^[21]。G-Rg₁保护缺血心肌除了抗氧化损伤外，主要还通过维持心电图稳态，抑制心肌缺血时T波、ST段、ST/R值的变化；保护缺血心肌细胞的线粒体，作为细胞内的能量来源的线粒体不仅能为缺血心肌提供能量，还能抗氧化损伤；G-Rg₁还有可能通过抑制炎症信号通路核转录因子-κB（NF-κB）通路，抑制炎症因子水平，保护缺血心肌^[22-25]。

G-Rb₁对缺血再灌注心肌的保护作用主要是通过3个方面（图 1）：一是通过保护血管内皮细胞，促进血管再生。研究表明，通过建立H₂O₂体外诱导人脐静脉内皮细胞损伤模型，发现在H₂O₂损伤前加入G-Rb₁，能保护线粒体，防止H₂O₂引起的内皮细胞结晶形成量的减少^[26]；通过进一步的研究发现，G-Rb₁不仅能抑制内皮细胞的凋亡，而且还能促进正常内皮细胞增殖，通过双重机制保护血管内皮细胞^[27]。二是减少Ca²⁺浓度，G-Rb₁可以减弱钙离子通道基因的表达，抑制L型钙电流，减少细胞内Ca²⁺浓度，稳定细胞膜^[28-29]。三是清除自由基，防止心肌细胞过氧化损伤^[30-31]。对体外人脐静脉内皮细胞有积极的影响^[32]，能抑制ROS，通过刺激糖皮质激素受体（GR）、PI3K/Akt和eNOS通路，增加NO的产生^[33]。最新研究表明，25-OH-PPT能通过激活PI3k/Akt通路发挥对缺血再灌注心肌的保护作用，与G-Rb₁相似，其能清除自由基，防止氧化损伤，还能调节凋亡因子，抑制心肌细胞凋亡，保护H₂O₂诱导的心肌细胞损伤^[34]。G-Rb₃能激活PI3K/Akt信号通路，抗氧化损伤，还能抗炎、抗心肌细胞凋亡，对缺血再灌注心肌也有很强的保护作用^[35-36]。G-Rg₂能抑制缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡，减小心肌坏死面积^[37-38]。

图 1 人参皂苷保护缺血再灌注心肌的主要作用机制 Fig.1 Main mechanisms of ginsenoside for protecting ischemia-reperfusion myocardium

金岩等^[39-41]通过实验研究表明，人参皂苷具有治疗心肌梗死的作用，人参皂苷治疗心肌梗死的主要方式是通过调节血管功能，促进血管再生。G-Rg_l和G-Re具有显著的血管生成素样作用，将G-Rg₁作用于心肌梗死大鼠，结果发现，G-Rg₁可以促进组织再生^[42]，动员骨髓中的内皮干细胞以及其他多种干细胞归巢到心肌梗死灶及边缘区，防止梗死面积扩大，提高干细胞DNA、RNA和脂质水平，并促使干细胞分化成内皮细胞，促进血管再生^[43]；增加缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（Flk-1）的表达，刺激血管持续再生，免受心肌缺血的损伤，从而促进缺血心脏的恢复。研究发现，VEGF是HIF-1α主要的下游基因，但是当VEGF浓度降低时HIF-1α却仍在增加，梗死区的微血管密度也继续增加，说明HIF-1α除了产生VEGF，也会诱导其他的治疗心肌梗死因子的生成，但机制尚不明确。G-Rh₂可以升高大鼠血清VEGF水平，提高内皮祖细胞数量，促进血管再生，起到内皮修复及保护受损心肌的作用^[44]。

G-Rb₁也能治疗急性心肌梗死（AMI）大鼠。由于心室重构是心肌梗死的主要病理基础，而肾素-血管紧张素（RAS）系统的激活，能导致左心室重构，造成心室损伤^[45-46]。G-Rb₁治疗心肌梗死的原因之一是其能抑制RAS系统，此外，G-Rb₁还能改善血流动力学，升高左室内压（LVSP）和±dp/dt_max，降低左室舒张期末压（LVEDP），增强心肌收缩和舒张能力^[47]。G-Rg₂能提高LVSP和+dp/dt_max，增加心肌收缩力，改善心脏泵血功能增加心输出量，降低LVEDP和-dp/dt_max，提高舒张压，改善血流动力学状况，改善心肌的血液供应^[48-50]。G-Rb₃是三七茎叶的主要成分，能很好地抑制心室重构，实验表明，G-Rb₃减少血清中MDA、血浆内皮素（ET）和血管紧张素II（Ang II）量，抑制RAS系统，改善左心的舒张和收缩功能，防止心肌梗死后的心室重构，还能降低肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）及乳酸脱氢酶（LDH）活性，增加SOD、GSH-Px活性，起到抗氧化作用^[51]。通过设计大鼠急性心肌梗塞实验，结果显示，三七中的G-Fc能有效的减少大鼠心肌梗塞的面积，还具有一定的抗心肌缺血的功效^[52]。

心肌细胞的凋亡贯穿整个心血管疾病的发展过程，对心肌缺血和心肌梗死都有一定的影响，凋亡的过程受许多因子的共同作用，其中最主要的就是Bcl-2/Bax值^[53]，Bcl-2/Bax值越高则心肌细胞凋亡率降低，大量药理学实验研究发现，G-Rg₁、G-Re、G-Rb₁对心肌细胞的凋亡有抑制作用，人参皂苷抑制心肌细胞凋亡也与相关基因的调控有关^[54]。三者作用心肌细胞后，Bcl-2的水平与对照组没有显著性差异^[55]，但Bax、Bad、Fas等细胞凋亡促进基因的表达明显降低，因此Bcl-2/Bax、Bcl-2/Bad、Bcl-2/Fas值升高，心肌细胞凋亡率下降。G-Rb₁还能增加凋亡抑制蛋白survivin水平^[56-57]。

许浩等^[58]研究发现G-Rb₁对H₂O₂诱导的新生大鼠心肌细胞凋亡有保护作用。氧自由基的增多和Ca²⁺内流都是诱导细胞凋亡的主要机制，线粒体对细胞凋亡也有重要的作用。G-Rb₁可能通过降低细胞内MDA量，增加SOD活性，对抗H₂O₂的过氧化作用。此外，G-Rb₁还可以对抗H₂O₂引起的Ca²⁺增多，从而发挥其抗细胞凋亡活性。G-Rb₁可以使线粒体膜电位升高，保护线粒体的结构与功能，增加细胞活性。研究发现G-Rb₁上调p-ERK1/2的表达水平，从而激活能调控细胞凋亡的细胞外信号调节激酶（EPK）通路，也可能是其抑制心肌细胞凋亡的机制之一^[59]。

陈彩霞等^[60]研究G-Re对异丙肾上腺素致心律失常家兔的影响，结果证实，G-Re能使异丙肾上腺素所致的家兔室性心律失常转为窦性心律，且G-Re的剂量越大，维持窦性节律的时间越长。该研究认为G-Re可能是通过多个靶点共同作用，首先，G-Re是钙离子拮抗剂，Ca²⁺内流增多会引发心律失常；其次是对KATP通道的开放调节作用；此外还有清除氧自由基，增加NO产生以及膜稳定剂等作用，而且各个机制之间相互促进、相互关联，共同作用。研究发现，G-Re能抑制异丙肾上腺素诱导的高儿茶酚胺模型大鼠L型钙离子电流^[61-63]。除了对钙、钾离子通道有影响外，G-Re对钠通道电流也有抑制作用，抑制程度与G-Re浓度呈正相关^[64]。G-Rb₁、G-Rb₃、G-Rd也可能通过对血管平滑肌的钙离子通道的调节，起到抗心律失常的作用，G-Rg₁对钙通道没有抑制作用^[65-67]。

随着生活水平的提高，心血管疾病的发病率也逐渐增高，寻找治疗心血管疾病的有效药物是科研工作者刻不容缓的任务。人参作为一种名贵的中草药，临床应用十分广泛，药理作用显著，毒副作用较少。近10年来许多专家学者对人参皂苷的心血管作用进行了大量而深入的研究和探讨。结果表明，人参皂苷在治疗心血管疾病方面有着显著的生物活性，对心血管的多个方面起到重要保护作用。通过对国内外文献的查阅和总结后发现：（1）近10年对G-Rb₁的研究报道最多，对其治疗心血管的作用机制较为明确，但研究都是采用离体细胞或动物模型，其对人体的作用尚不明确。所以，对于G-Rb₁是否可以作为单体药物用于心血管疾病的防治，值得深究。（2）国内外对于人参皂苷在调节血脂方面的研究较少，但是含有人参皂苷的三七和红参，都有治疗高胆固醇血症的作用，而具体有效成分和作用机制不明，仍需探讨。（3）目前关于人参皂苷治疗心血管的单体中，G-Rb₁、G-Rg₁的研究最为深入，其他人参皂苷如G-Re、G-Rg₃、G-Rd、G-Rb₃等，也表现出类似的活性，但有待于进一步研究和探索，为临床应用提供更多理论和数据支持。