急性咽炎（acute pharyngitis）是咽部黏膜、黏膜下组织的急性炎症，多累及咽部淋巴组织，可单独发生，也可伴发或继发于急性鼻炎、扁桃体炎^[1]。本病是小儿耳鼻咽喉科常见病，2016年对南阳市0~5岁儿童耳鼻喉科体检调查情况显示，咽喉病在儿童耳鼻咽喉疾病中的发病率为30.97%，主要为扁桃体炎（15.28%）及急性咽炎（14.1%）^[2]。急性咽炎以咽干、咽痛及咽黏膜充血等症状为主要临床表现，可并发急性中耳炎、鼻窦炎、喉炎等，严重的可致咽后壁脓肿、急性肾炎、风湿热等严重并发症，危害极大^[3]。西医治疗本病多以抗生素为主，但毒副作用明显；中医学认为本病属于“急喉痹”范畴，常采用多样化治疗方式缓解临床症状，疗效明确，且副作用小，近年来得到临床广泛认可^[4]。

儿童清咽解热口服液是亚宝北中大（北京）制药有限公司生产的用于治疗小儿急性咽炎肺胃实热证的三类中药新药。2013年4月至2015年1月，以天津中医药大学第一附属医院为临床研究负责单位的12家医疗机构，选择周围血白细胞总数和中性粒细胞数在参考值上线内的小儿急性咽炎肺胃实热证患儿，通过评价儿童清咽解热口服液对于小儿急性咽炎（肺胃实热证）咽部症状体征的治疗有效性；以及观察儿童清咽解热口服液临床应用的安全性，对该药进行了上市后再评价临床研究。在临床研究开始之前，本试验方案获得了临床研究负责单位医学伦理委员会的批准。

采用以中心分层的区组随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验的方法。计划纳入白细胞总数和中性粒细胞分类未超出参考值范围（ULN）上限、考虑非细菌感染的急性咽炎（肺胃实热证）156例患儿，其中试验组104例，对照组52例。全部病例均已签署知情同意书。

2013年4月-2015年1月，以天津中医药大学第一附属医院为临床研究负责单位的12家医疗机构（中国医学科学院北京协和医院、河北省儿童医院、辽宁中医药大学附属医院、陕西中医学院第二附属医院、天津市南开医院、河南大学淮河医院、郑州市中医院、开封市中心医院、大庆市中医医院、绥化市第一医院、辽宁中医药大学附属第四医院）共入选受试者156例，用SAS软件生成随机数字表，按照2:1的比例分为试验组和阳性对照组。其中，试验组103例，男52例、女51例；年龄≤3岁20例、4≤年龄≤7岁40例、年龄≥8岁43例，平均年龄为（7.675±3.708）岁。阳性对照组52例，男32例、女20例，年龄≤3岁者7例、4≤年龄≤7岁者26例、年龄≥8岁者19例，平均年龄为（7.451±3.527）岁。两组人口学资料（性别、民族、年龄及其分段）的组间比较，差异均无统计学意义，具有可比性（P＞0.05），且FAS、PPS分析结论一致。

参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》^[5]制定。

参照徐荣谦《中医儿科学》^[6]、2002年版《中药新药临床研究指导原则》^[5]，包括主症咽痛、咽红肿，次症发热、咳嗽、口渴、口臭、小便黄、大便干，舌质红、苔黄、脉数有力或指纹紫、现于风关。主症必备，兼次症中具备至少2项（口臭、大便干必备1项），参照舌脉即可诊断。

参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》^[5]制定。

①符合上述中西医诊断与辨证标准者；②年龄在3~14岁；③病程≤48 h；④体温≤38.5℃；⑤已签署知情同意书。

①因麻疹、猩红热、流感及粒细胞缺乏症、传染性单核细胞增多症、白血病等引起的咽部症状或炎症者，化脓性扁桃体炎患者；②合并心、肝、肾、内分泌、造血系统等严重原发性疾病者；③对试验用药过敏，或过敏体质者（对两种及以上食物或药物过敏者）；④白细胞总数和中性粒细胞分类超出参考值范围上限（ULN）；⑤研究者认为不宜参加临床试验者。

①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；②试验过程中，患者继发感染，或发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者；③受试者依从性差（试验用药依从性＜80%或＞120%），或自动中途换药；④各种原因的中途破盲病例。⑤无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；⑥受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及有关检测而失访者。

①严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；②纳入后未曾用药者。

儿童清咽解热口服液，由亚宝北中大（北京）制药有限公司生产，规格10 mL/支，生产批号38003B；蒲地蓝消炎口服液，由江苏济川制药有限公司生产，规格10 mL/支，生产批号1403423；儿童清咽解热口服液模拟剂，规格10 mL/支；蒲地蓝消炎口服液模拟剂，规格10 mL/支。以上药品均由亚宝北中大（北京）制药有限公司提供。

①试验组口服儿童清咽解热口服液和蒲地蓝消炎口服液模拟剂；②对照组口服蒲地蓝消炎口服液和儿童清咽解热口服液模拟剂。儿童清咽解热口服液及其模拟剂的用法，1~3岁、4~7岁和7岁以上每次分别1/2支、1支、1.5支，3次/d；蒲地蓝消炎口服液及其模拟剂的用法，1~3岁、4~7岁和7~14岁每次分别1/3支、1/2支、1支，3次/d。疗程均5 d。

参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》^[5]及相关文献^[7]制定。

①咽痛、咽红肿疗效（愈显率）；②疾病疗效（愈显率）；③中医证候疗效（愈显率）；④发热、咳嗽、口渴、口臭、小便黄、大便干的治疗消失率。均在基线、用药满5 d时观测，并以咽痛、咽红肿疗效为主要评价指标。

愈显率=（临床痊愈+显效）/总例数

①单项症状疗效评价标准。临床痊愈，症状消失，积分降至0分；显效，症状明显改善，积分降低2个等级；有效，症状有所改善，积分降低1个等级；无效，症状无改善或加重，积分未减少或有所增加。②疾病疗效评价标准。临床痊愈，咽部症状、体征消失，无发热，积分减少≥95%；显效，咽部症状、体征明显改善，无发热，积分减少≥70%，＜95%；有效，咽部症状、体征改善，积分减少≥30%，＜70%；无效，咽部症状、体征无明显改善，或积分减少不足30%。③中医证候疗效评价标准。临床痊愈，中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效，中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，＜95%；有效，中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，＜70%；无效，中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。④单项症状体征消失，疗后该项症状体征消失，评分为0。

症状体征分为正常、轻、中、重4个等级。咽痛、咽红肿分别赋0、2、4、6分，发热、咳嗽、口臭、小便黄、大便干分别赋0、1、2、3分。正常为无临床表现（发热为诊前24 h最高腋温≤37.2℃）。分级表现：①咽痛。轻，咽干或痛；中，咽痛，吞咽时明显；重，咽痛，吞咽困难。②咽红肿。轻，咽黏膜稍充血；中，咽黏膜充血水肿，咽后壁淋巴滤泡增生；重，除有中度症状外，咽侧索、软腭红肿，或颌下淋巴结肿大。③发热。轻，诊前24 h最高腋温37.3~37.9℃；中，诊前24 h最高腋温38~38.5℃；重，诊前24 h最高腋温＞38.5℃。④咳嗽。轻，偶尔咳嗽；中，间断咳嗽，不影响休息和睡眠；重，昼夜频繁咳嗽，影响休息和睡眠；⑤口渴。轻，口微渴；中，口渴；重，口渴欲饮。⑥口臭。轻，轻微口臭；中，旁人可闻及明显口臭；重，明显口臭，令人难近。⑦小便黄。轻，尿色偏黄；中，尿量或次数减少，色黄；重，尿量或次数明显减少，色深黄。⑧大便干。轻，大便头干；中，大便干，条状；重，大便干如球状，数日1次。

①不良事件和（或）不良反应发生率，用药后随时观察；②生命体征：体温、静息心率、呼吸、血压；③血常规、尿常规、心电图和肝功能、肾功能。治疗前正常治疗后异常者，应定期复查至随访终点。均在基线及疗后5 d观测，其中血、尿常规及肝、肾功能由检验科协助完成。

采用SAS v9.3统计分析软件进行分析。对定量数据，两组间的比较，采用t检验。若考虑协变量的影响，根据数据类型的不同，采用ANCOVA。对定性数据，以各种类的例数及其所占百分比做描述性统计分析。计数资料两组间比较用χ²检验/Fisher精确概率法；等级资料整体间采用Wilcoxon检验。若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMH χ²检验或Logistic分析。主要指标的非劣效检验采用可信区间法。除特别说明外，两组间整体比较检验水准，取双侧。

12家参试单位共入选受试者156例，试验组104例、阳性对照组52例。155例受试者进入全分析集（FAS）分析总体；150例受试者进入符合方案数据集（PPS）分析总体；155例受试者进入安全数据集（SS）分析总体。

疗后5 d，两组咽痛愈显率的组间比较，差异有统计学意义，且试验组优于对照组。FAS、PPS分析结论一致，FAS结果见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组咽痛疗效比较 Table 1 Comparison of pharyngalgia effects between two groups 组别 n/例 临床痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 愈显率/% 方法 统计量 P值 对照 52 40 1 7 4 78.85 试验 103 91 2 5 5 90.29 CMH χ2 3.986 6 0.045 9

表 1 两组咽痛疗效比较 Table 1 Comparison of pharyngalgia effects between two groups

疗后5 d，两组咽红肿愈显率的组间比较，差异无统计学意义。其愈显率组间差值的95%CI，试验组-对照组为4.46%（−11.68%，20.60%），提示试验组在非劣界值为0.12的情况下，疗效非劣于对照组。FAS、PPS分析结论一致，FAS结果见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组咽红肿疗效比较 Table 2 Comparison of pharyngeal swelling effects between two groups 组别 n/例 临床痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 愈显率/% 方法 统计量 P值 对照 52 30 1 13 8 59.62 试验 103 66 0 20 17 64.08 CMH χ2 0.400 9 0.526 6

表 2 两组咽红肿疗效比较 Table 2 Comparison of pharyngeal swelling effects between two groups

经考虑中心效应的CMH χ²检验，两组疾病等级疗效及其愈显率比较，差异均无统计学意义，FAS、PPS分析结论一致。FAS结果见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组疾病疗效比较 Table 3 Comparison of curative effect between two groups 组别 n/例 临床痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 愈显率/% 方法 统计量 P值 对照 52 25 14 10 3 67.00 试验 103 64 13 21 5 74.76 CMH χ2 0.001 2 0.972 8

表 3 两组疾病疗效比较 Table 3 Comparison of curative effect between two groups

经考虑中心效应的CMH χ²检验，两组中医证候疗效的等级疗效及其愈显率比较，差异均无统计学意义，FAS、PPS分析结论一致。FAS结果见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组中医证候疗效比较 Table 4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome effects between two groups 组别 n/例 临床痊愈/例 显效/例 有效/例 无效/例 愈显率/% 方法 统计量 P值 对照 52 10 31 5 6 78.85 试验 103 35 46 17 5 78.64 CMH χ2 0.000 9 0.975 6

表 4 两组中医证候疗效比较 Table 4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome effects between two groups

治疗5 d，大便干症状消失率的组间比较，差异有统计学意义，且试验组高于对照组；发热、咳嗽、口渴、口臭、小便黄症状消失率的组间比较，CMH χ²分析的差异均无统计学意义，FAS、PPS分析结论一致。FAS结果见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组单项症状消失率比较 Table 5 Comparison of single symptom disappearance rates between two groups 组别 发热/例 咳嗽/例 口渴/例 口臭/例 小便黄/例 大便干/例 n/例 消失 未消失 统计量 P值 n/例 消失 未消失 统计量 P值 n/例 消失 未消失 统计量 P值 n/例 消失 未消失 统计量 P值 n/例 消失 未消失 统计量 P值 n/例 消失 未消失 统计量 P值 对照 20 20 0 38 24 14 32 27 5 47 36 11 48 39 9 50 23 27 试验 32 32 0 - 68 49 19 1.410 1 0.235 0 69 56 13 0.903 7 0.341 8 92 71 21 0.060 0 0.806 5 93 86 7 3.749 1 0.052 8 99 63 36 4.999 3 0.025 4

表 5 两组单项症状消失率比较 Table 5 Comparison of single symptom disappearance rates between two groups

①本次试验中，研究者共报告不良事件1例，试验组的尿蛋白阳性（0.96%），研究者判断与试验药物无关。两组临床不良事件发生率比较，差异无统计学意义。②各项实验室理化检查指标，除血常规（WBC）、肾功能（BUN）外，其他如血常规（RBC、HB、N、L、PLT）、肝功能（ALT、AST、TBIL、ALP、GGT）、肾功能（SCr）、尿常规（尿蛋白、尿糖、尿红细胞、尿白细胞）、心电图各检查项目异转率的组间比较，差异均无统计学意义。③各访视点生命体征各项指标（体温、呼吸、心率、血压）测定值的组间比较，差异均无统计学意义。

急性咽炎以咽痛或者异物感不适，咽部红肿，或者喉底有颗粒状突起为主要特征^[8-9]。中医学认为，本病属于“急喉痹”范畴，多由外邪侵袭，上犯咽喉，或肺胃热盛，上攻咽喉而发，其病变脏腑主要在肺胃^[10-11]，临床以风热证、肺胃热盛证常见^[12]。

清咽解热口服液主要由柴胡、黄芩苷、紫花地丁、鱼腥草等中药组成，具有清热解毒、消肿利咽之效，现代药理研究表明，清热解毒类中药有很好的抗炎、抗菌、抗病毒、调节机体免疫功能等作用^[13]，采用中药或者中西药联合治疗本病，已经得到了越来越广泛的认同^[9]。蒲地蓝消炎口服液由蒲公英、板蓝根、苦地丁、黄芩组成，具有清热解毒、抗炎消肿的功效，适用于疖肿、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎等，现已成为治疗小儿急性咽炎的临床常用药物^[14]，以之为阳性对照药，符合安全有效、同类可比的原则。

试验结果表明，在缓解小儿急性咽炎（肺胃实热证）的咽痛、大便干症状和咽红肿体征上，儿童清咽解热口服液分别优于、非劣于蒲地蓝消炎口服液。其疾病疗效、中医证候疗效，两组比较，差异也无统计学意义。试验中，试验组发生“尿蛋白阳性”的不良事件1例，经研究者判断，与试验药物无关。因此认为，儿童清咽解热口服液对于小儿急性咽炎（肺胃实热证）的咽痛、大便干、咽红肿症状体征有效，且安全性较好，值得临床推广应用。

本试验属于上市后再评价探索性临床试验，根据我国《药品注册管理办法》，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等^[15]。因此，在儿童专用药过少的现状下，对清咽解热口服液或其他药物在儿童群体中的上市后再评价，探索其使用量、适应症及安全性等内容具有临床实际意义。在考察安全性方面，本次试验存在样本量偏小的弊端；在有效性评价方面，样本量足以论证有效性评价结果，且无需严格遵守1：1的比例随机分配试验组与对照组。