癌症是人类死亡的主要原因之一，全球死于癌症的人数持续上升。白血病属于中医学的“血证”“温病”“热劳”“血瘀”等范畴，邪毒侵袭，入血伤髓为其主要发病机制。目前主要有4种类型的白血病：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)^[1]。

化疗是目前治疗白血病的主要方法之一，然而，在化疗过程中，会出现肿瘤多药耐药(MDR)现象^[2]，抗肿瘤药物也会产生交叉耐药现象，从而产生原药耐药(PDR)和MDR，导致化疗失败。

另外，化学药逆转剂通常有严重的毒副作用，作用机制单一，选择性差，影响其临床使用。中药用药历史悠久，资源丰富，有多靶点、多途径的特点，其作为白血病的MDR逆转剂受到了国内外学者的广泛关注。本文通过查阅近年来有关文献，对白血病细胞MDR的主要机制以及逆转其相应机制的中药进行综述。

白血病MDR产生的机制相当复杂，通常是多种机制相互作用的结果。参与其MDR产生的机制主要有以下几方面：(1)膜转运蛋白表达的升高；(2)谷胱甘肽及药物解毒酶等量增加或活性增强；(3)DNA拓扑异构酶II(Topo Ⅱ)量减少及活性降低；(4)细胞凋亡受到抑制；(5)细胞修复机制，肿瘤微环境等方面。因此，了解白血病的MDR机制，对开发白血病MDR的药物和提高白血病的治疗效果有非常重要的意义。

目前，白血病MDR产生的主要原因是ABC转运体的过表达，它主要由ATP水解释放的能量将药物分子泵出细胞，降低细胞内化疗药的浓度，从而产生耐药^[3]。ABC转运体超家族分为7个亚族(ABCA～ABCG)，与MDR相关的蛋白主要有P-糖蛋白(P-gp)^[4]、多药耐药相关蛋白(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、肺耐药蛋白(LRP)^[5]。其中，MDR-1基因的大量扩增及其编码产物P-gp的过度表达是肿瘤细胞耐药的主要原因^[6]。

耐药相关酶在肿瘤细胞内的量及活性的改变与白血病的耐药性密切相关，这些酶主要包括：谷胱甘肽S-转移酶(GST)、Topo Ⅱ、磷酸激酶C(PKC)、谷胱甘肽(GSH)及环氧合酶-2(COX-2)等^[7]。

许多化疗药物通过诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞^[8]，如果肿瘤细胞的凋亡途径出现缺陷或抗凋亡机制增强，就会引起肿瘤细胞的MDR现象。细胞凋亡途径上的有关因子或基因，如Bcl-2基因家族、突变p53基因、凋亡抑制基因survivin、Bax、caspase-3、肿瘤坏死因子(TNF)、核转录因子-κB(NF-κB)等^[9]都参与了白血病细胞MDR。

除上述各种机制外，细胞周期、DNA修复机制(ERCC1)、肿瘤干细胞、肿瘤微环境、金属硫蛋白(MT)等均可能与白血病MDR有关。总之，白血病MDR的发生是多种因素、多种机制共同作用的结果。

白血病细胞的MDR现象普遍，其机制多样。寻求其逆转策略及逆转剂已成为国内外的研究热点。化学药逆转剂毒副作用大，而中药在逆转白血病MDR方面有很好的效果，可以多靶点、多途径逆转多药耐药白血病(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 逆转白血病MDR的中药 Table 1 Chinese materia medica of anti-MDR of leukemia cells 主要机制 结构母核 中药单体、中药复方及单味药 靶点 膜转运蛋白 萜类 藤黄酸、冬凌草甲素、双氢青蒿素、雷公藤甲素、β-榄香烯、斑蝥素 P-gp 萜类 雷公藤内酯醇 BCRP 生物碱类 小檗碱、功劳木、川芎嗪、氧化苦参碱、麻黄碱 P-gp 生物碱类 汉防己碱 MRP1 酚酸类 姜黄素 P-gp 酚类 丹皮酚 P-gp 黄酮类 槲皮素、黄芩苷 P-gp 木脂素类 和厚朴酚 P-gp 木脂素类 五味子甲素 MRP1 香豆素 补骨脂素 P-gp 皂苷类 人参皂苷、绞股蓝总苷 P-gp 解毒化瘀方、扶正祛邪中药复方含药血清、六神丸、半枝莲 P-gp 药物相关酶 萜类 熊果酸 GST 生物碱 盐酸千金碱 Topo Ⅱ 生物碱 甲基莲心碱 GSH 生物碱 川芎嗪 GST 黄酮类 木犀草素 GSH 黄酮类 槲皮素 GST 木脂素类 五味子甲素 GSH 黄连解毒汤 Topo Ⅱ 凋亡调控基因 萜类 雷公藤内酯、青蒿琥酯 NF-κB 萜类 二氢青蒿素 caspase 萜类 蓝萼甲素 线粒体凋亡 萜类 榄香烯 caspase-8 生物碱类 吴茱萸碱 caspase-3, 9 黄酮类 姜黄素 bcl-2 黄酮类 槲皮素 survivin 醌类 大黄素 bcl-2 醌类 白花丹醌 caspase-8 酚酸类 藤黄酸 survivin 皂苷类 薯预皂苷 NF-κB 鞣质类 表没食子儿茶素没食子酸酯 bcl-2 解毒化瘀中药复方、益气养阴解毒方、扶正祛邪含药血清、蟾酥 bcl-2

表 1 逆转白血病MDR的中药 Table 1 Chinese materia medica of anti-MDR of leukemia cells

田亮等^[10]研究发现藤黄酸能增加阿霉素对K562/A02细胞的敏感性，下调P-gp的表达，提高耐药细胞株凋亡率，同时下调了耐药株MDR-1 mRNA表达，这些均证实藤黄酸可以逆转P-gp所介导的经典MDR途径。杨莉洁等^[11]研究发现，黄芩苷在体外能逆转人白血病耐药细胞K562/ADR。实验表明黄芩苷下调MDR-1基因的表达，从而增加细胞内化疗药物阿霉素(ADR)的累积量。因此，黄芩苷逆转K562/ADR耐药机制可能是抑制了MDR-1基因的表达，进而抑制P-gp对ADR的泵出。

秦小清等^[12]研究发现，五味子甲素对白血病耐药细胞K562/ADR有耐药逆转作用，它能降低P-gp蛋白和MDR-1、MRP1基因的表达。其逆转耐药的机制可能是五味子甲素通过抑制MRP1 mRNA表达，进一步使细胞MRP1蛋白表达减少，通过MRP1途径逆转MDR。

文思群等^[13]研究发现雷公藤内酯醇对K562/G01细胞有增殖抑制作用，雷公藤内酯醇能将细胞阻滞在G₁期，下调P-gp蛋白和BCR/ABL基因表达。这些说明其逆转机制可能与抑制BCRP蛋白表达有关。

此外，其他中药单体、复方和单味药，如冬凌草甲素^[14]、双氢青蒿素^[15]、雷公藤甲素^[16]、β-榄香烯^[17]、斑蝥素^[18]、小檗碱^[19]、功劳木^[20]、川芎嗪^[21]、氧化苦参碱^[22]、麻黄碱^[23]、汉防己碱^[24]、姜黄素^[25]、丹皮酚^[26]、槲皮素^[27]、和厚朴酚^[28]、补骨脂素^[29]、人参皂苷^[30]、绞股蓝总苷^[31]、解毒化瘀中药复方(主要由青黛、山慈菇、蚤休、莪术、川芎、丹参、补骨脂等组成)^[32]、扶正祛邪中药复方(其主要成分为人参、黄芪、麦冬、五味子、青黛、白花蛇舌草)含药血清^[33]、六神丸^[34]、半枝莲^[35]等(表 1)逆转白血病MDR的机制与下调膜转运蛋白有关。

许静等^[36]研究木犀草素对K562/A02细胞的作用，发现其能逆转该细胞的MDR，其逆转机制可能与降低细胞内GSH的量、下调GST-π蛋白的表达相关。王为光等^[37]研究发现，非细胞毒性剂量的槲皮素能降低K562/ADR细胞对ADR的耐药性，槲皮素干预后，细胞内GST的量显著下降，认为槲皮素逆转K562/ADR耐药性的机制可能与其下调细胞内GST的表达、减少GST对ADR的外排作用，从而增加ADR的细胞内浓度有关。

林潇等^[38]研究黄连解毒汤中黄酮成分对K562/ADM细胞的增殖抑制作用及相关因子表达的影响，结果显示MDR-1、Topo Ⅱ的表达降低，caspase-3基因的表达升高。其作用机制可能与改变MDR-1、Topo Ⅱ及caspase-3基因的表达有关。

除此之外，许多中药单体成分如熊果酸^[39]、盐酸千金碱^[40]、甲基莲心碱^[41]、川芎嗪^[42]、五味子甲素^[43]等(表 1)逆转白血病耐药肿瘤细胞的机制与细胞内酶量及活性的改变有关。

丁洁卫等^[44]研究姜黄素对伊马替尼耐药的K562细胞(K562/IM)MDR的逆转作用，姜黄素作用后，miR-21和Bcl-2蛋白水平显著降低；由此，姜黄素可增强K562/IM细胞对伊马替尼的敏感性，并诱导其凋亡，其作用机制可能与下调miR-21表达水平、抑制靶基因Bcl-2蛋白表达有关。马武开等^[45]研究发现，解毒化瘀中药复方含药血清可以降低白血病K562/A02、HL60/Adr耐药细胞Bcl-2基因表达，从而逆转肿瘤细胞的MDR。

田亮等^[46]研究发现藤黄酸可以逆转K562/A02细胞株。实验证实藤黄酸可以增强耐药细胞对化疗药ADR的敏感性，survivin表达下调显著。其机制可能与增强K562/A02细胞凋亡、下调survivin和P-gp蛋白的表达有关。韩艳秋等^[47]发现，槲皮素对耐药白血病细胞K562/A02有逆转作用，主要通过下调MDR-1基因、降低P-gp的表达，增加细胞内化疗药物浓度以及下调抗凋亡基因survivin的表达诱导细胞凋亡实现。

王丽娟等^[48]研究发现薯蓣皂苷能抑制耐药白血病细胞K562/ADR，主要通过下调MDR1表达，逆转了白血病细胞的耐药，其机制与细胞凋亡中的NF-κB相关。王玮琴等^[49]发现青蒿琥酯对人白血病K562/ADM细胞有逆转作用，NF-κB p65表达随时间的增加而明显降低，其机制是通过下调NF-κB p65的表达而诱导白血病细胞凋亡。

此外，雷公藤内酯^[50]、二氢青蒿素^[51]、蓝萼甲素^[52]、榄香烯^[53]、吴茱萸碱^[54]、大黄素^[55]、白花丹醌^[56]、表没食子儿茶素没食子酸酯^[57]、益气养阴解毒方(方中有黄芪、益卫)^[58]、扶正祛邪含药血清^[59]、蟾酥^[60]等中药单体成分(表 1)逆转白血病MDR的机制与细胞凋亡有关。

肿瘤MDR是当前治疗白血病所面临的主要困难之一，寻找高效低毒的耐药逆转剂已成为关键性问题。近年来，中医药在治疗肿瘤MDR方面取得了一定的疗效^{[61, 62]}。中药单体及复方等可以多途径、多靶点逆转白血病MDR。此外，中药可以通过提高机体免疫功能来提高化疗药的作用。

通过总结近几年中药逆转白血病MDR细胞的实验，可以发现：①中药逆转MDR白血病细胞的机制主要集中在膜转运蛋白及凋亡途径方面，在膜转运蛋白方面，P-gp途径研究的较多。因此，笔者推测是否也可以从其他靶点寻求逆转MDR白血病细胞的中药。②研究逆转MDR白血病细胞的中药单体较多，而中药复方及单味药等的研究较少。可以运用中医的整体观和辨证论治的思想，从中药复方等方面挖掘MDR白血病逆转剂，探讨其多靶点逆转机制。还可以从中药联合化疗药物方面，寻找更有效治疗MDR白血病的方案。③从已有的研究发现，多数实验以体外实验为主，而体内实验及临床研究较少。今后的研究应当考虑体内模型的构建。④近年来，萜类化合物成为研究的热点之一，在逆转MDR白血病细胞中显示出较好的逆转作用。

中药资源丰富，如何发挥中药优势，有效挖掘、筛选中药成为日后所有中医药研究者面临的共同问题。随着现代分子生物学技术、生物化学、药理学、生物信息学、基因组学等学科的综合发展，中药在逆转白血病MDR细胞方面将显示其独特的优势。