慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）及其引起的终末期肾病发病率逐年提高，成为危害公众健康的重大公共卫生问题^[1]。CKD预后差、花费高，目前现代医学尚无逆转或阻断CKD进展的特效药物和满意方法，糖皮质激素、免疫抑制药物及对症处理治疗尚存在棘手的并发症和副作用，而中医药在辨证论治的基础上，整体微调治疗该病取得了较为明显的疗效。

CKD与炎症密切相关。各种CKD共同的病理基础是肾小球硬化、肾间质纤维化和肾动脉硬化，而在CKD发展过程中，肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤是导致其进展至终末期肾病的重要因素。肾组织炎症反应的病理特征主要是巨噬细胞、中性粒细胞及T细胞等炎症细胞在肾小球和肾间质的活化和浸润，并过度产生炎性因子和炎症介质，启动核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症相关信号通路，信号通路的活化转而诱导更多炎性因子产生，导致肾组织炎性损伤，终致肾小球硬化和肾间质纤维化^[2]。CKD被认为是炎症性疾病，有效抑制炎性损伤成为新药开发的共同靶点^{[3, 4, 5]}。

中药通过调控炎性细胞、炎性因子及其信号通路而干预CKD的发生发展，产生明显效果，本文依次从细胞因子、黏附分子、转录因子、受体分子及酶分子等出发，探讨中药拮抗慢性肾病肾组织炎性损伤的分子机制及其作用靶点，对于CKD的临床防治及新药研发具有重要意义。

细胞因子包括肿瘤坏死因子超家族（TNF）、白细胞介素（IL）、干扰素家族、趋化因子家族、集落刺激因子及生长因子6类。其中TNF-α、IL-6以及趋化因子家族的单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等是重要的致炎因子，与CKD肾组织炎性损伤密切相关^{[6, 7]} 1.1 中药抑制TNF-α表达

TNF-α主要由巨噬细胞、NK细胞和T细胞产生，肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞也可合成和分泌^[8]。TNF-α参与局部炎症和内皮细胞活化，是机体受到致病因素作用后产生最早和最重要的炎性细胞因子。其上调黏附分子，促进白细胞聚集与黏附；使微血管扩张，通透性增加，形成水肿；调节血液凝固，促进氧化应激；参与肾小球组织损伤，促进炎症发生发展^{[9, 10]}。

中药有效成分、有效部位及复方制剂均可抑制TNF-α而减轻CKD肾组织炎性损伤。三七的有效成分人参皂苷Rg₁能显著下调糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）大鼠血TNF-α水平，拮抗炎症反应，并降低转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，改善肾脏的病理损伤^[11]。大豆提取物大豆皂苷亦有类似作用^[12]。复方降浊颗粒（半夏、生姜、人参、茯苓、白术、大黄等组成）具有健脾和胃、降浊止呕、活血化瘀功效，可降低慢性肾衰大鼠血TNF-α等炎性因子水平，延缓慢性肾衰进展^[13]。灯盏花素为灯盏花中的一类黄酮类化合物，主要包括灯盏乙素和灯盏甲素。灯盏花素注射液能有效降低早期DN患者血清TNF-α等炎性因子水平，抑制炎症反应，从而明显减少尿蛋白，延缓DN的发生和发展，可作为治疗DN的辅助治疗药物^[14]。黄蜀葵花提取物制剂黄葵胶囊亦有类似作用^[15]。

IL-6主要由单核细胞、巨噬细胞、Th2细胞及内皮细胞等产生，可促进淋巴细胞功能，诱导急性时相反应蛋白，促进炎症标志物C反应蛋白（CRP）的合成。IL-6更稳定地反映微炎症状态的存在。DN已成为终末期肾病的主导因素，而炎性损伤在疾病进展中起到关键作用，IL-6及TNF-α等炎性因子持续升高导致DN患者微炎症状态^{[16, 17, 18]}，而抗炎、抗自由基的植物提取物可以改善DN^[19]。发酵冬虫夏草菌丝体干粉制剂百令胶囊辅助治疗DN，能明显降低DN患者血清IL-6及TNF-α水平，保护肾功能，延缓疾病进展^[20]。肾康注射液（大黄、丹参等提取物）亦有类似作用^[21]。三七的有效部位三七总皂苷可下调慢性肾衰患者血清IL-6及TNF-α水平，控制微炎症状态，发挥肾保护作用^[22]；而肾衰方（陈皮、竹茹、制大黄、甘草等组成）具有清热化湿、和胃止呕功效，可以显著降低慢性肾衰湿热证合并营养不良患者的血清IL-6及TNF-α水平，是治疗微炎症状态的有效方剂^[23]。

IL-1主要由巨噬细胞、单核细胞、树突细胞及上皮细胞等产生，可参与淋巴细胞与巨噬细胞活化，诱导急性时相反应蛋白。IL-1可刺激肾小球系膜细胞分泌IL-6、TNF-α及IL-1自身等炎性因子，促成炎性损伤。伍小波等^[24]报道昆明山海棠显著降低慢性肾炎大鼠血清IL-1、IL-6及TNF-α水平，拮抗肾组织炎性损伤。而复方土茯苓颗粒（土茯苓、萆薢、王不留行、牛膝等组成）能泄浊祛邪、化湿清热、活血化瘀，可有效抑制高尿酸血症肾病小鼠肾组织IL-1及IL-6等炎性因子的表达，减轻肾组织炎性损伤^[25]。

IL-17主要由Th17产生，可诱导多种炎性细胞因子产生，促进肾脏上皮细胞产生IL-6、IL-8及MCP-1等细胞因子参与肾脏炎症反应。Griffin等^[26]研究发现，IL-17与TNF-α协同作用，诱导内皮细胞活化，促进中性粒细胞汇集至炎症部位。养阴清热方是由黄连解毒汤和六味地黄汤组成的复方，沈岚等^[27]报道该方可明显降低DN大鼠血清IL-17及TNF-α等炎性因子水平，减轻肾脏病理损害从而改善肾功能。

IL-10主要由Th2细胞及单核细胞等产生，可抑制活化的单核细胞及Th1细胞产生细胞因子。IL-10又名细胞因子合成抑制因子，是重要的抗炎因子^[28]，一方面抑制炎性细胞黏附浸润，另一方面可抑制单核巨噬细胞抗原递呈并抑制炎性因子释放，多途径发挥抗炎作用。致炎因子与促炎因子的动态平衡在维持机体内环境的稳态中具有重要意义。郭景珍等^[29]研究了糖肾方（熟地黄、山茱萸、枸杞子、菟丝子、泽泻、黄芪、金樱子、三七粉、水蛭等组成）对自发性2型糖尿病模型大鼠炎性因子的调控作用，发现该方可上调血IL-10水平而下调TNF-α水平，从而拮抗肾脏炎性损伤。

MCP-1属趋化因子家族的CC亚家族，又名CCL2，主要由单核细胞、上皮细胞等产生，对单核细胞、T细胞、嗜碱粒细胞和树突细胞有趋化和激活作用。MCP-1在正常人肾组织可有少量表达，但在高血糖、血管紧张素II、氧化应激及肾小球血流动力学改变等因素刺激下，其表达明显上调^[30]。浸润的炎症细胞和肾脏固有细胞在缺血、缺氧或炎症介质刺激下均可分泌MCP-1，其进一步激活巨噬细胞，后者再分泌炎性因子，久之导致炎性损伤。

实验显示，某些中药复方或其提取物可直接抑制肾组织MCP-1表达，阻断炎症反应，从而起到保护肾脏的作用。芪蛭降糖胶囊（黄芪、水蛭、地黄、黄精等组成）^[31]可下调DN大鼠肾组织中MCP-1及其 mRNA表达，改善肾血管结构的病理损害；解毒活血方（黄芩、金银花、丹参、地龙、僵蚕、大黄）^[32]可下调单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾组织MCP-1的高表达，从而减缓肾小管间质纤维化的进程；而芪蓟肾康颗粒总多糖^[33]可抑制IgA肾病模型大鼠肾组织MCP-1的表达，并减少尿蛋白。

某些中药可间接抑制MCP-1表达。姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚，由于致炎因子TNF-α可诱导MCP-1表达，故姜黄素可通过抑制DN大鼠血清TNF-α水平，进而抑制MCP-1分泌，减轻肾组织炎性损伤，改善肾功能^[34]。

IL-8属趋化因子家族的CXC亚家族，又名CXCL8，主要由成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞及上皮细胞等产生，对中性粒细胞、T细胞及嗜碱粒细胞有趋化和激活作用。一系列炎性因子如IL-1、脂多糖（LPS）、TNF-α及白蛋白均能够上调肾小管上皮细胞IL-8的表达。姜黄素可抑制LPS诱导的肾小管上皮细胞IL-8和MCP-1蛋白及mRNA的表达^[35]，且呈浓度和时间依赖性；而益肾化湿颗粒（人参、黄芪、白术、茯苓、泽泻、半夏等17味组成）^[36]可降低早期DN患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）和IL-8的表达。这些中药通过抑制IL-8表达，降低炎细胞的趋化运动，拮抗炎性损伤。

Lkn-1属趋化因子家族的CC亚家族的新成员，对中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞有趋化作用，主要通过与受体CCR1或CCR3结合后，经过NF-κB等传递趋化信号发挥趋化作用，在动脉粥样硬化的血管壁局部炎症反应中起重要作用。刘中柱等^[37]研究发现黄葵胶囊可下调慢性肾小球肾炎患者血清Lkn-1及TNF-α水平，达到保护肾功能的治疗目的，提示黄葵可通过抑制Lkn-1等的表达而抑制慢性肾小球肾炎体内免疫性炎症反应，而血清Lkn-1和TNF-α水平正可反映患者体内的炎症反应及病变程度。

γ干扰素（IFN-γ）主要由活化T细胞及NK细胞产生，可激活巨噬细胞，诱导Th1细胞分化。雷公藤多苷是雷公藤提取物，万毅刚等^[38]发现雷公藤多苷可抑制抗Thy1.1抗体肾炎模型大鼠肾组织内IL-2和IFN-γ核酸的表达，抑制肾小球内巨噬细胞总数及其活性，具有明确的抗炎作用。

血管内皮生长因子（VEGF）由多种细胞分泌，可促进血管和淋巴管生成。VEGF的过度表达可增加肾小球滤过膜的通透性，使多种炎性因子渗出和分泌，从而加剧炎症反应。复肾降纤宁^[39]和养阴清热方^[40]可降低DN大鼠血清VEGF及TNF-α水平，明显减轻肾组织病理损伤。

上调细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是一类对细胞因子信号通路具有负反馈调节作用的蛋白分子，参与多种细胞因子和激素的信号调节，维持内环境稳定。它可以通过抑制JAK/STAT信号途径来减少肾小球系膜细胞增殖，抑制细胞因子产生，延缓肾纤维化。SOCS1在肾组织中弱表达，在DN大鼠模型，SOCS1能够减轻由于MCP-1等炎性因子的过表达而造成的肾脏损害^[41]。SOCS2可降低DN大鼠肾组织IL-6、MCP-1、TNF-α及TGF-β1等细胞因子的表达，减弱肾小球肥大、肾小球高滤过、异常炎症反应及纤维化等肾损害^[42]。张娟等^[43]采用免疫组化法检测DN大鼠肾组织中SOCS1、TGF-β1、IL-6的表达水平，检测黄芪对SOCS1表达的影响，发现黄芪治疗组的SOCS1的表达水平高于DN组，而TGF-β1及IL-6的表达水平降低。推测黄芪通过上调SOCS1的表达水平而间接抑制了TGF-β1及IL-6的表达，减轻肾组织炎性损伤。

黏附分子包括免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、黏蛋白样血管地址素及钙黏蛋白家族5类。黏附分子不仅参与免疫细胞之间的相互作用和活化，而且参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞及基质的黏附。白细胞与血管内皮细胞的相互作用是炎性细胞浸润的重要分子基础。中药可抑制相关黏附分子表达，以阻断CKD肾组织炎症反应，其中以免疫球蛋白超家族黏附分子研究较多。

ICAM-1即CD54，属免疫球蛋白超家族，与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）、巨噬细胞-1（Mac-1）和CD43结合，介导细胞间黏附。ICAM-1可以促使单核巨噬细胞在肾脏组织中浸润，释放各种炎性因子，进一步促使炎性细胞浸润。在DN，晚期糖基化终末产物（AGEs）可触发氧化应激反应，上调炎症介质分泌，诱发炎症反应^[44]。而山茱萸提取物环烯醚萜总苷可显著抑制AGEs诱导的大鼠肾系膜细胞HBZY-1的炎性因子分泌水平，显著下调ICAM-1蛋白表达，剂量依赖性地减轻炎症反应，对DN发生发展具有一定的保护作用^[45]。黄岩杰等^[46]观察了当归对UUO大鼠肾小管间质纤维化过程中黏附分子P-选择素及ICAM-1等表达的影响，发现当归可显著抑制肾小管间质内ICAM-1的表达，而对P-选择素无明显影响，从而抑制了单核/巨噬细胞在肾小管间质的浸润，减轻炎症反应，延缓纤维化进展。

PECAM-1即CD31，属免疫球蛋白超家族，主要在血小板、内皮细胞、单核细胞、粒细胞、B细胞、NK细胞及T细胞亚群内表达，与CD38互为受体，介导细胞黏附，参与炎症反应。免疫组化检查显示芪蛭降糖胶囊能减少肾组织中炎性因子表达并下调肾小动脉PECAM-1表达，阻断炎性反应^[31]。

NF-κB是序列特异性的DNA结合蛋白，主要由p50和p65亚基组成的异源二聚体，有2种存在形式：①与抑制性蛋白质 κ B抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，I κ B）结合，无活性存在于胞浆中；②与I κ B解离，以活性形式存在于胞核中。激活过程中NF-κB由胞浆移位至胞核。NF-κB是具有多向性调节作用的核转录因子，可诱导多种炎症基因的表达，在C肾组织炎症反应中起重要作用^{[47, 48, 49]}。NF-κB的上游分子包括TNF-α、IL-1等，TNF-α刺激细胞，激活转化生长因子活化激酶1（TGF-activated kinase 1，TAK1），导致 κ B抑制蛋白激酶（inhibitor of NF-κB kinase，IKK）磷酸化，活化的IKK导致I κ B磷酸化并降解，使NF-κB释放入核，调控TNF-α、MCP-1等炎性因子基因表达。

慢性肾衰患者体内存在持续低水平的炎症反应而无感染症状，血清CRP和IL-6水平与肾脏NF-κB-p65表达呈正相关。肾康片（黄芪、党参、柴胡、猪苓、黄连、苏叶、白术、丹参、益母草、大黄等组成）可降低慢性肾衰患者血清炎性因子IL-6及NF-κB水平，改善微炎症状态^[50]。而虫草菌丝可抑制慢性肾衰大鼠肾脏NF-κB-p65蛋白和mRNA表达，对微炎症反应具有一定的治疗作用^[51]。此外，活血化瘀中药红花对UUO大鼠肾组织NF-κB及TGF-β1的表达有明显抑制作用，减缓肾纤维化进程^[52]。而黄芩提取物中的黄芩苷具有抗炎、调血脂、抗氧化等广泛的生物活性，可抑制高脂血症大鼠肾小球NF-κB活化，减少MCP-1分泌，减弱氧化应激和炎症反应，从而减轻肾小球动脉硬化^[53]。

槐定碱系苦豆子中提取的生物碱，黄菱等^[54]报道其可抑制内毒素血症小鼠肾组织中IKKβ mRNA和pIKKβ蛋白表达，并降低NF-κB P65蛋白表达总量及入核率，且肾组织中TNF-α mRNA表达和血清中分泌性TNF-α均显著降低。故槐定碱可抑制肾组织中IKKβ/NF-κB/TNF通路活化，拮抗炎症反应。

I κ B是NF-κB主要抑制因子，其与NF-κB结合而使之无活性，NF-κB解离I κ B后方有活性。I κ B-α是I κ B家族最主要成员，受外界信号刺激后，I κ B-α降解对于NF-κB活化至关重要。青蒿琥脂为青蒿素的衍生物，马行一等^[55]采用RT-PCR检测UUO大鼠肾组织Smad 7和IκB-α的mRNA表达，发现青蒿琥酯治疗组Smad 7 mRNA表达较假手术组上升，IκB-α mRNA表达亦相对较高。故青蒿琥酯可上调Samd 7表达并减少I κ B-α mRNA降解，以减轻肾间质炎性损伤。麦冬多糖为麦冬有效组分，Lu等^[56]研究发现麦冬多糖可上调糖尿病大鼠肾组织的I κ B-α表达，明显抑制NF-κB p65及其下游炎性因子TGF-β1、TNF-α和IL-6表达，从而拮抗NF-κB介导的炎症反应。

p38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶，广泛存在于细胞质与细胞核中，通过细胞内信号传递参与细胞对外界刺激的调节反应。p38MAPK通过非磷酸化转化为磷酸化状态来促进下游底物的磷酸化，快速实现信号传递，磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）是肾组织炎性损伤的关键分子。炎性因子及应激因素刺激细胞，MAPK激酶激酶（MAPK kinase kinase，MAPKKK）被磷酸化而激活，活化的MAPKKK磷酸化MAPK激酶（MAPK kinase，MAPKK）而使之激活，活化的MAPKK进一步磷酸化p38MAPK形成p-p38MAPK，p-p38MAPK转位胞核，调控多种核转录因子，影响TNF-α、TGF-β1及IL等炎性因子表达^[57]。

中药可通过抑制CKD肾组织p38MAPK表达而拮抗炎症反应。健脾清化方（党参、黄芪、黄连、大黄、苍术、草果仁等组成）能明显抑制慢性肾衰肾纤维化大鼠肾组织p-p38MAPK蛋白及炎性因子表达，有效阻止肾组织p38MAPK信号通路的活化，继而动态调控致炎因子TNF-α与抑炎因子IL-10的表达，改善慢性肾衰炎症状态，延缓肾衰进程^[58]。Lu等^[56]报道麦冬多糖可抑制糖尿病大鼠肾组织的p38MAPK及p-p38MAPK表达，调整信号转导，减弱炎症反应，减少肾病理改变，降低发展为DN的风险。

TLR4属Toll样受体家族，是一种膜型模式识别受体，几乎分布于所有细胞系，单核细胞尤多。TLR4的主要配体是LPS和热休克蛋白等病原相关模式分子，故TLR4介导LPS诱导的炎性反应。TLR4是肾纤维化的重要介质，TLR4活化后激活NF-κB，NF-κB转入胞核诱导IL-6、IL-8等炎性因子基因表达^[59]。TLR4活化也可激活MAPK途径，p38 MAPK转位胞核，诱导多种炎性因子基因表达。

中药可直接或间接抑制TLR4表达而拮抗CKD肾组织炎症反应。槲皮素^[60]、大黄素^[61]和姜黄素^{[62, 63]}可直接抑制TLR4表达。杨亚珍等^[61]采用RT-PCR检测小鼠肾小管上皮细胞TLR4 mRNA的表达，发现大黄素可抑制LPS诱导的TLR4 mRNA表达，并减少下游炎性因子IL-6、TNF-α生成，减轻TLR4所激发的肾脏炎性损伤。益肾胶囊（黄芪、当归、芡实、泽泻、红景天等组成）可上调SOCS-3而抑制TLR4表达。SOCS-3在TLR信号转导中起负调节作用，对于维持机体免疫平衡至关重要，郭晓燕等^[64]报道益肾胶囊治疗组大鼠肾组织中SOCS-3表达明显升高，而TLR4与IL-6表达明显降低，提示益肾胶囊可能通过上调SOCS-3而抑制TLR4及IL-6表达，从而降低DN炎症反应。

类肝素酶（heparanase，Hpa）是一种裂解糖氨聚糖中硫酸乙酰肝素侧链的内切糖苷酶，而糖氨聚糖是细胞外基质和基底膜的主要成分，故Hpa促进细胞侵袭和炎细胞浸润。炎性细胞浸润在各种CKD肾小管间质损伤的特征性表现，而炎性细胞趋向炎症反应区必须首先穿越由细胞外基质和基底膜组成的屏障。显然肾组织Hpa表达与炎性细胞浸润密切相关。海带多糖主要由葡萄糖的多聚物组成，余荣杰等^[65]检测了阿霉素肾病大鼠外周血淋巴细胞Hpa mRNA表达，并检测了肾组织Hpa、IL-6及IL-8表达，发现海带多糖可降低阿霉素肾病大鼠Hpa表达，也可降低IL-6及IL-8的表达，故海带多糖通过抑制Hpa表达而减轻炎性细胞浸润。

CKD与炎症密切相关已成共识。中药或其提取物可干预NF-κB、MAPK及TLR4等信号转导通路，并调节细胞因子、黏附分子、转录因子、受体分子及酶分子等多层次多靶点拮抗慢性肾病肾组织炎性损伤。

中药干预慢性肾病肾组织炎性损伤具有多点性、多效性和重叠性等作用特点。多点性即不同中药可作用于炎性损伤因素的不同靶点，如细胞因子、黏附分子、转录因子、酶分子及受体分子等；多效性即一种中药可作用于炎性损伤因素的多个靶点，如黄葵胶囊不仅可抑制CKD患者TNF-α表达，而且还可上调血清Lkn-1表达，下调肾组织p-p38MAPK表达，以拮抗炎性损伤；重叠性即多种中药可作用于炎性损伤因素的同一靶点，如人参皂苷、灯盏花素及黄葵胶囊等均可抑制TNF-α表达。这些特点决定于炎性损伤因素的交互性、网络性及放大性。网络性指众多细胞因子相互作用，构成复杂细胞因子网络；交互性指不同信号通路之间存在广泛复杂的信息交流，如TLR4活化后不仅激活NF-κB途径，而且激活MAPK途径，而MAPK途径活化又可激活NF-κB途径；放大性指信号信息的正反馈放大，如TNF-α可启动NF-κB信号途径，而NF-κB入核可增强TNF-α基因转录。

而笔者认为中药干预CKD炎性损伤的机制研究尚缺乏深入性和系统性。深入性指作用靶点的深入性，如芪蓟肾康颗粒总多糖可抑制IgA肾病模型大鼠肾组织MCP-1的表达而阻断炎症反应对肾脏的损害，但尚不知如何抑制MCP-1的表达，即其确切机制尚需深入研究。系统性指各细胞因子、黏附分子、转录因子及受体分子之间交互作用及其复杂尚需系统研究。即使如此，探索炎性损伤的分子机制对于发挥中医药多层次、多靶点、多途径拮抗炎性损伤的整体治疗优势不可或缺。相信随着分子生物学等研究的不断发展，中医药对炎性损伤的调控机制将愈来愈明晰，科学完整的药物筛选平台和安全有效的抗炎症中药制剂必将应运而生。