2017, Vol. 48
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2017.04.028 |
2. 南昌大学第一临床医学院, 江西 南昌 330031
, DONG Wei1, ZHANG Jing1, ZHAO Guo-wei1, GUAN Xue-jing1, LIAO Zheng-gen1
, LIANG Xin-li1, CHEN Jing2
2. The First Clinical Medical College of Nanchang University, Nanchang 330031, China
化疗是当前消除肿瘤细胞最重要的一个手段，然而导致化疗失败的最主要问题是肿瘤的多药耐药性（multidrug resistance，MDR），即肿瘤细胞对某一种抗肿瘤药物产生耐受性的同时，对其他从未接触过的、结构和作用机制完全不相同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药性的现象[1]。
中药单体成分因其具有高效低毒、多靶点、特异性强等作用特点，可通过多个途径来逆转肿瘤MDR，现已成为国内外广大研究者的研究热点。研究中药单体成分在肿瘤MDR中的逆转作用，对于改善MDR试验方法和开发应用中药逆转剂和化疗增敏剂具有重要意义。肿瘤MDR相关机制主要与药物转运泵的表达增加或活性增强、DNA拓扑异构酶的抑制（DNA topoisomerase）或谷胱甘肽转移酶（glutathione S-transferases，GSTs）的提高、抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因的过表达相关。本文参考国内外相关文献以肿瘤MDR的机制为切入点将中药单体成分在肿瘤MDR中的逆转作用进行综述。
1 中药单体成分逆转凋亡基因介导的MDR细胞凋亡即程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是指为了维持内环境的稳定，细胞在特定的内源性和外源性条件下，细胞激活自身所设定的死亡途径，并在相关基因的调控下结束自身生命的过程[2]。抗细胞凋亡通路的激活和抗凋亡基因的过表达都可能是诱导肿瘤细胞对化疗药物产生MDR的重要相关因素。研究发现，细胞凋亡途径中的相关因子或者基因，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗凋亡蛋白（Survivin、Bcl-2和Mcl-2）的过表达都会表现出MDR[3-9]。
1.1 抑制EGFR-STAT3信号通路激活EGFR的过表达与肿瘤的MDR密切相关。EGFR信号通路主要包括PI3K/Akt、ERK1/2、JAK/STAT3和mTOR/NF-κB等，它们在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和耐药过程中具有重要的作用。所以，EGFR信号通路已经成为了用于治疗各种肿瘤疾病的小分子抑制剂和抗体药物的潜在靶点[3]。
和厚朴酚（honokiol）是一个含有烯丙基的联苯二酚类化合物，是厚朴Magnolia officinalis Rehd. et Wils. 中最主要的2个活性成分之一，在临床上可作为生化调节剂[4]。Wang等[5]通过在体内外建立MDR肿瘤模型，研究发现和厚朴酚在MDRKB细胞株中通过抑制EGFR-STAT3信号通路和下调凋亡受体（Survivin、Bcl-2和Mcl-2）诱导了线粒体依赖性和凋亡受体介导的细胞凋亡。所以，无论肿瘤细胞对化疗药物紫杉醇的耐药性如何，和厚朴酚都能够在肿瘤细胞中有效地诱导细胞死亡，从而提高紫杉醇的疗效。
苦参碱（matrine）是豆科植物苦参、山豆根和苦豆子等中药的主要活性成分之一。魏昌晟等[6]研究发现苦参碱能够抑制MDR1基因的表达，降低丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）的磷酸水平，增加抑癌基因PTEN的表达，并从分子和蛋白的水平证实了苦参碱逆转人乳腺癌耐药株MCF-7/ADM的作用机制可能与PI3K/AKT信号转导通路有关，认为苦参碱可能是一种AKT基因靶点的天然活性抑制剂，为新药的研发和临床联合用药提供理论依据。
1.2 抑制抗凋亡基因的过表达抑制抗凋亡基因的过表达是治疗肿瘤细胞MDR的潜在途径。越来越多的研究表明抗凋亡蛋白（Survivin、Bcl-2和Mcl-2）可能与肿瘤的多药耐药有直接联系[7-8]。抑制这些关键的基因已经被证明触发了细胞的凋亡，增加了药物对肿瘤细胞的敏感性[9]。所以，在肿瘤细胞中抑制凋亡基因的表达有望成为克服化疗药物的耐药性和提高化疗作用的有效途径。
甲基莲心碱（neferine，Nef）是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提取出来的一种双苄基异喹啉类生物碱。石书红等[10]探讨Nef对耐长春新碱人胃癌细胞SGC7901/VCRMDR的逆转作用，研究结果显示，bcl-2在SGC7901/VCR细胞中高表达，而在SGC7901细胞中不表达，提示SGC7901/VCR细胞的MDR与bcl-2过度表达有关；经10 μmol/L Nef处理24 h后，SGC7901/VCR细胞中bcl-2表达水平显著下降，表明Nef可能通过下调bcl-2表达水平而逆转MDR。因此，可以认为Nef在逆转胃癌细胞的MDR方面具有重要意义。
槲皮素（quercetin）是一种多羟基黄酮类化合物，广泛存在于槐米、桑寄生、贯叶连翘等中药中。王玉波等[11]通过对比槲皮素处理前后人肺腺癌A549/DDP中Survivin蛋白的表达情况发现，Survivin蛋白表达随槲皮素浓度的增加呈逐渐降低的趋势，说明Survivin蛋白在槲皮素逆转耐药中发挥了非常重要的作用。
2 中药单体成分逆转酶系统介导的MDRDNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase）和谷胱甘肽转移酶（glutathione S-transferases，GSTs）是存在于肿瘤细胞中与MDR相关的酶。提高DNA拓扑异构酶的活性和抑制GSTs的活性是逆转肿瘤MDR的有效途径。
2.1 提高DNA拓扑异构酶II的活性DNA拓扑异构酶是存在于真核生物和原核生物细胞核内的一种重要核酶，几乎参与了DNA代谢过程中的所有活动，在与DNA复制、转录和染色体解离等方面具有重要的调控作用。根据DNA拓扑异构酶对DNA作用方式的不同，被分为作用于DNA单链的DNA拓扑异构酶I（Topo I）和作用于DNA双链的DNA拓扑异构酶II（Topo II），且Topo II在肿瘤细胞中的量和活性远远高于正常组织细胞。目前，Topo II已经成为了许多抗肿瘤药物的重要作用靶点，研究发现Topo II介导的MDR，在细胞内并没有出现MDR1基因的扩增和过表达现象，主要是通过提高Topo II的磷酸化水平和降低Topo II酶表达水平以及Topo II基因结合位点的突变或者缺失引起药物诱导产生的裂解复合物减少，进而导致MDR的产生[12]。
盐酸千金藤碱（cepharanthine hydrochloride，CH）是从防己科千金藤属植物的块根中提取分离出来的一种单体化合物，经过半合成而获得，属于双苄基异喹啉类生物碱[13]。夏薇等[14]研究发现CH在无细胞毒浓度下具有逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，且逆转倍数为13.5倍；CH在4 μmol/L时提高了MCF-7/ADR细胞中DNA Topo II的催化活性并且降低了GST-π的过度表达，但对敏感株MCF-7细胞则无影响，这说明CH具有逆转MDR的作用，其机制可能与提高DNA Topo II的活性和降低GST-π的表达有关。
姜黄素（curcumin）是从姜科植物姜黄Curcuma longa L. 的根茎中提取出来的一种酚性色素，是姜黄发挥抗肿瘤作用的主要成分[15]。Andjelkovic等[16]研究发现姜黄素是通过调节非小细胞肺癌NCI-H460/R耐药细胞株中的DNA Topo II来实现肿瘤细胞的MDR的逆转作用。
2.2 抑制GSTs的活性GSTs是由多个基因编码，多种同工酶组成，存在于多数生物细胞膜中的超家族酶。根据GSTs在细胞内的定位不同，一般可分为α、μ、π、θ及与膜结合的微粒体这5种类型[17]。其中，GST-π与肿瘤细胞间的关系最为密切，其诱导MDR产生的机制主要是催化谷胱甘肽（glutataione，GSH）与亲电性抗肿瘤药物（烷化剂、蒽环类抗癌药物及疏水分子）相结合，增加药物的极性，从而加快药物的外排，降低药物对细胞的毒性；以及直接与药物相结合来降低药物的活性，通过非酶结合的方式来消除自由基与过氧化物[18]。Tang等[19]探讨了GST-π和polβ基因在食管癌细胞化学耐药过程中的作用，研究结果发现，下调GST-π和polβ基因表达可逆转食管癌细胞对顺铂的化学敏感性。
木犀草素（luteolin）是一种天然的四羟基黄酮化合物，常以糖基化的形式存在，在金银花、紫苏等中药中的量较高，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及增敏抗肿瘤药物等作用[20]。许静等[21]研究表明木犀草素对人白血病耐药株K562/A02的耐药性具有明显的逆转作用，且能够显著性地降低K562/A02细胞株内GSH量。因此认为木犀草素逆转K562/A02细胞的机制可能与降低细胞内GSH量，下调K562/A02细胞GST-π蛋白的表达相关。
荜茇酰胺（piperlongumine）又被称为荜茇明碱，是从胡椒科植物荜茇Piper longum L.、长柄胡椒P. sylvaticum Roxb. 及瘤突胡椒P. tuberculatumJacq. 等的根中分离提取出来的一种生物碱酰胺类化合物[22]。Raj等[23]研究表明荜茇酰胺对多种肿瘤细胞具有特异性的细胞毒性且对正常细胞的毒性非常小，已被认为是一种极具潜力的抗肿瘤中药单体化合物。钱钧强等[24]研究发现，用20、30 μmol/L的荜茇酰胺处理后，顺铂（DDP）对细胞增殖的抑制率明显上升；Western blotting实验结果表明20、30 μmol/L荜茇酰胺使GST-π mRNA表达分别降低到68.5%和35.4%，这表明荜茇酰胺逆转人肺癌细胞株A549/DDP的耐药性可能涉及的机制是加强了GST-π介导的细胞解毒功能。
3 中药单体成分逆转转运蛋白介导的MDRABC跨膜转运蛋白大多属于ATP结合盒（ATP-binding cassette transponer）转运蛋白超家族。根据ABC跨膜蛋白基因的结构相似性和序列同源性分为从ABCA到ABCG的7个不同的亚家族。ABC转运蛋白是一类具有ATP结合区域的单向底物转运泵的跨膜蛋白，利用ATP酶的水解可以主动转运一系列底物跨过细胞膜。ATP转运蛋白介导的药物外排作用阻止了细胞内药物在靶点的有效聚积和潴留，使细胞内维持较低的药物浓度，从而使肿瘤细胞耐受化疗药物。ABC外排转运蛋白在肿瘤细胞中的过表达是MDR中最普遍的一个机制，研究表明，ABC转运蛋白中的一些成员包括P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）[25]、多药耐药相关蛋白（MRP1/ ABCC1）[26]、乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）[27]。另外，肺耐药相关蛋白（lung resistance protein，LRP）[28]也与MDR有一定的关系。
3.1 抑制P-gpP-gp是由人体MDR1基因编码，相对分子质量为1.7×105的一种跨膜糖蛋白[29]。从结构上看，每个P-gp分子是由2个对称的部分通过连接区域连接而成，每一部分有6个跨膜结构域（transmembrane structure，TM1-6和TM7-12）和邻近的位于细胞膜内侧的胞内核苷酸结合区（nucleotide-binding domain，NBD1和NBD2），这些跨膜结构域与药物相结合，通过P-gp的ATP酶水解释放出能量，将异源性物质（包括药物分子）“泵”出细胞外（外排功能），降低细胞内的药物浓度，从而导致肿瘤的MDR[30]。中药单体有效成分大部分是通过下调P-gp的表达或者直接抑制外排泵从而起到逆转的作用。
异甘草素（isoliquiritigenin，2,2,4-三羟基查耳酮），存在于豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch. 的根中，具有抗肿瘤作用[31]。王灵英等[32]研究发现，异甘草素在非细胞毒性剂量下（1、2.5、5 μmol/L）呈浓度依赖性地降低对人肺腺癌阿霉素（Adriamycin，ADM）耐药细胞A549/R的IC50值，其逆转倍数分别为2.43、5.43、42.15；荧光分光光度法结果显示不同浓度异甘草素可使A549/R细胞内ADM蓄积浓度分别增加2.6、4.8和9.7倍；荧光定量PCR和Western blotting实验表明异甘草素可明显抑制A549/R细胞MDR1基因和P-gp蛋白的表达水平。由此可认为异甘草素可能是通过抑制P-gp基因和蛋白的表达来逆转A549/R细胞对ADM的MDR。
双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）为青蒿素类药物在体内的主要活性代谢产物，具有较强的抗肿瘤活性[33]。黄望香等[34]研究发现DHA（10、20、40 μmol/L）呈浓度依赖性地降低对人白血病阿霉素耐药细胞株K562/ADM的IC50值，其耐药倍数分别为1.46、1.90和3.62；流式细胞仪检测结果显示DHA增加了K562/ADM细胞内药物蓄积量，减少药物外排量，增加了耐药细胞内药物的浓度，并且通过对细胞内P-gp表达水平的检测发现DHA应用前后K562/ADM细胞膜上P-gp的表达水平无明显差异。由此可推测DHA不是通过降低P-gp的表达来逆转MDR，而是通过抑制肿瘤细胞膜上P-gp的“药泵”功能来逆转K562/ADM细胞的MDR。
人参皂苷Rh2[35]、蛇床子素[36]、藤黄酸[37]和吴茱萸碱[38]都是极具潜力的中药单体逆转剂，通过下调P-gp蛋白的表达水平能有效地逆转肿瘤细胞中的MDR。
3.2 抑制多药耐药相关蛋白家族（multidrug resistance related protein，MRPs）的过表达MRPs也属于ATP能量依赖性跨膜转运蛋白，通过将药物外排从而介导肿瘤的MDR。MRPs包含了9个成员：MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6、MRP7、MRP8和MRP9，每一个成员都具有自己独特的生理功能和底物特异性。MRPs主要是分布在正常组织中，但是在肿瘤组织中的表达水平却显著高于正常组织。MRPs的结构和功能虽然与P-gp类似，但其耐药作用却与P-gp无关。研究表明，MRP的表达增加会导致细胞内化疗药物的蓄积，从而降低药物的敏感性[39-40]。
粉防己碱（tetrandrine，Tet）又被称为汉防己甲素，是一种天然的钙离子通道抑制剂，属于双苄基异喹啉类衍生物，具有抗肿瘤、增加放疗敏感性和逆转肿瘤细胞MDR等作用[41]。谌海燕等[42]研究发现，Tet在非细胞毒性浓度（0.625 μg/mL）下作用于人乳腺癌三苯氧胺（tamoxifen，TAM）耐药细胞MCF-7/TAM，其逆转倍数为2.0；荧光定量PCR和Western blotting检测结果从基因和蛋白水平两方面证实Tet逆转MCF-7/TAM细胞的耐药机制是通过抑制MRP1的过表达而达到逆转MDR的作用。
白藜芦醇（resveratrol，RSV）是一种非黄酮类多酚化合物，主要来源于蓼科蓼属植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.[43]。Kim等[44]研究发现对细胞加入了没有毒性浓度的RSV之后，RSV通过抑制MDR1和MRP1蛋白表达，显著增强了在MCF-7/ADR和MDA-MB-231细胞株中阿霉素诱导的毒性。RSV可以通过与阿霉素的协同作用下调MRP1的表达，从而增加阿霉素在细胞内的积累。
3.3 抑制BCRP的过表达BCRP含有655个氨基酸残基，其结构与P-gp和MRPs略有不同，只包含了1个跨膜结构和1个ATP结合位点，是ABC转运蛋白超家族中唯一一个能量依赖性半跨膜转运蛋白，主要是通过形成同源或异源二聚体来实现对药物的外排，从而产生MDR。
β-榄香烯（β-elemene，β-ELE）是从温莪术中提取的II类非细胞毒性的广谱抗肿瘤新药，属于倍半萜烯类成分，许多基础和临床研究证实了β-榄香烯具有广谱抗肿瘤作用且毒性反应轻微[45]。李娈等[46]经PCR、流式细胞术研究发现采用低细胞毒量的β-ELE作用于MCF-7/ADM细胞，P-gp和BCRP的mRNA水平下调。由此可推测β-ELE作为逆转剂可以降低P-gp和BCRP的表达水平。
熊果酸（ursolic acid）属于五环三萜类化合物，是陆英、女贞子、车前草、夏枯草和白花蛇舌草等中药中的有效成分，具有抗肿瘤等生物学效应[47-48]。王文静等[49]研究发现当熊果酸联合顺铂使用时，对于肿瘤组织的抑制作用明显优于单用顺铂；当给予不同剂量的熊果酸干预后，卵巢癌干细胞中高表达的耐药指标ABCG2得到了明显的抑制，并且表现为剂量依赖性；故推测其作用机制可能是通过降低耐药基因ABCG2的表达来逆转耐药。
3.4 抑制LRP的过表达LRP是由Scheper等[50]首先在一株无P-gp表达的多药耐药的非小细胞肺癌细胞株中发现的一个蛋白质，其相对分子质量为1.1×105。LRP和P-gp、MRPs不同，但LRP介导的药物耐受性非常广，包括一些P-gp不能介导的耐受药，主要分布在胞质和核膜中，是构成人体穹窿蛋白（major vaultprotein，MVP）的主要成分[51-52]。LRP产生耐药性的机制是通过囊泡包裹药物和有害物质的方式阻碍药物与细胞核内作用靶点结合，然后通过转运和胞吐机制将药物转运到细胞外，从而降低细胞内的药物浓度。
4′-甲醚-黄芩素（4′-methylether-scutellarein，4′-M-S）属于黄酮类衍生物，是从马鞭草科植物马鞭草Verbena officinalis L. 中提取出来的一种单体化合物。研究者通过建立人绒毛癌依托泊苷（etoposide，VP16）耐药细胞株JAR/VP16模型和人绒毛膜癌多药耐药细胞JAR/VP16的移植瘤裸鼠模型，从体外和体内两方面来研究4′-M-S的逆转作用。研究结果表示[53-55]，将4′-M-S 与VP16联合用药后，发现在体外对耐药细胞株具有明显的协同增敏作用，对VP16的耐药倍数为5.02且逆转率达到81.19%；体内实验发现4′-M-S通过降低P-gp和LRP的表达，有效地增加化疗药物在细胞内的浓度和蓄积，增强了对MDR肿瘤细胞的毒性，从而发挥耐药逆转作用。因此认为4′-M-S有可能成为临床上治疗人绒毛膜癌有效的化疗辅助药物和肿瘤多药耐药逆转剂。
浙贝母碱（peimine）是浙贝母Fritillaria thunbergii Miq. 中主要的有效成分之一，近年来因其具有抗肿瘤、逆转耐药的作用已逐渐得到广大研究者的认同[56-57]。唐晓勇等[58]进行了浙贝母碱逆转人肺癌A549/DDP耐药细胞株的相关研究，研究结果显示，与DDP组比较，浙贝母碱组的LRP蛋白和ERCC1 mRNA的表达明显降低，提示浙贝母碱可通过抑制LRP蛋白和ERCC1 mRNA的表达来逆转顺铂类药物的MDR。
4 结语肿瘤MDR形成的机制是一种多因素、多基因和多步骤综合作用的结果，主要包括药物转运泵的表达增加或活性增强、DNA拓扑异构酶的抑制或GSTs的提高、抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因的过表达。所以，近年来关于如何克服肿瘤的MDR以及寻找一种高效低毒、价廉的逆转剂成为了国内外研究者们的研究热点。中药单体成分具有高效低毒、多靶点、特异性强等多重作用，已逐渐获得了广大研究者们的青睐。但是目前中药单体成分在肿瘤多药耐药中的作用研究还存在着一些问题：（1）该类研究主要还是停留在MDR1/P-gp这一个经典机制的研究当中，肿瘤MDR机制绝非局限于单一机制，只有从多途径、多角度、多因素、多靶点上进行研究才能更好地寻求中药单体逆转剂。（2）该类研究目前主要还是以体外研究为主，对于体内研究相对较少。只有进行体内外相结合研究才能为更好地寻找出中药单体逆转剂从而为临床研究提供理论基础。（3）研究者们对于中药单体成分的研究通常只注重单一的作用机制，而忽略其他机制对其影响。
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