热熔压敏胶是继溶剂型和乳液型压敏胶之后的第3代压敏胶产品，以热塑性聚合物为主体成分，兼有热熔和压敏双重特性。在制备时不加入有机溶剂，在熔融状态下进行涂布，冷却固化后施加轻度指压即能快速粘接，同时又能够比较容易地被剥离，不污染被粘物表面^{[1, 2, 3, 4]}。热熔压敏胶因其优良的性质在经皮给药体系当中应用极为广泛，其中以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）为骨架材料的热熔压敏胶尤其适宜作为贴剂的基质材料^[5]。

由于以SIS为骨架材料的热熔压敏胶属于非极性体系，适用于亲脂性药物释放，而对低亲脂性和亲水性药物几乎没有释放通道^[6]。中药成分复杂，有效物质中含有大量亲水性成分。因此，研究如何增加亲水性药物在SIS型热熔压敏胶中的释放度很有必要。目前，有进行环氧化^[7]、磺化^[8]等方法引入亲水性官能团，或进行聚合物分子设计制备两亲性共聚物等方法增强胶体对亲水性药物的释放度^[9]，本实验拟运用物理共混法，加入亲水性物质丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物（RLPO）增加亲水性药物在SIS热熔压敏胶中的释放度。中药栀子主要药效成分栀子苷为环烯醚萜类成分，亲水性较强^[10]。本实验制备不同基质的含栀子苷贴剂，以胶体的黏性及栀子苷的释放度为考察指标，制备新型热熔压敏胶基质。

Aglient-1260高效液相色谱仪，二极管阵列检测器，美国安捷伦公司；TK-12A型透皮扩散试验仪，上海凯偕科技贸易公司；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；DZ-1854型恒速无极调速搅拌器，江阴市科研机械厂；实验室涂布装置，自制；初黏力、持黏力测定装置，自制；LTZ-5型管型测力计，常熟市百灵天平仪器有限公司。

SIS热塑性弹性体（YH-1105），工业级（S/I质量比15∶85），巴陵石化公司；C₅石油树脂（南京扬子伊士曼化工有限公司）；抗氧化剂1010，CAS-No：6683-19-8，湖北瑞今化学有限公司；邻苯二甲酸二辛酯（DOP），AR，天津市科密欧化学试剂有限公司；液体石蜡，AR，天津市登科化学试剂有限公司；RLPO，Lot No：G120236028，赢创德固赛特种化学（上海）有限公司；聚乙二醇（PEG）400，天津市恒兴化学试剂制造有限公司。栀子苷对照品，批号110749-201115，质量分数99.7%，中国食品药品检定研究院。

按比例称取SIS、抗氧化剂1010、DOP、C₅石油树脂、液体石蜡、PEG 400、RLPO置于烧瓶中，氮气保护下油浴加热至140 ℃，电动搅拌35 min后加入栀子苷对照品3.0 mg，再搅拌5 min后分别将制备的各种热熔压敏胶趁热倒出，均匀涂布于背衬层上，厚度约0.3 mm，冷却后覆盖上背衬材料，剪裁成10 cm×10 cm的贴片。

采用斜坡滚球测定。将除去防黏层的贴剂膏面向上置于与水平面呈30°角的倾斜板上，确定好测试段，直径不同的一系列钢球从大到小依次从测试段滚下，找出能完全停止的最大钢球。实验重复3次，取至少出现2次的钢球号数（N）来表示压敏胶贴剂的初黏力。

将除去防黏层的贴剂与洁净的不锈钢板粘接，然后用2 000 g的压辊在供试品上来回滚压3次，确保粘接处无气泡存在，在室温下放置30 min后，以水平（300±10）mm/min的速度进行剥离，剥离过程中记录弹簧称读数，以单位宽度的剥离力表示剥离强度。

将面积为10 cm×10 cm的贴剂粘贴于垂直放置的不锈钢板表面，在室温放置20 min后，将背衬层固定于一塑料薄片上，于塑料薄片上悬挂质量为150 g的砝码，记录贴剂滑移直至脱落的时间，以此表征贴剂的持黏力。

贴剂的黏性由合适的Y₁、Y₂和Y₃组成，Y＝1/3×Y₁/Y_1max＋1/3×Y₂/Y_2max＋1/3×Y₃/Y_3max。

Agilent TC-C₁₈（2）（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-水（15∶85）；检测波长238 nm；柱温25 ℃；体积流量1 mL/min；进样量10 μL。

精密称取栀子苷对照品3.00 mg，置于10 mL量瓶中，加色谱甲醇定容至刻度，摇匀，即得。

使用TK-12A型透皮扩散试验仪进行扩散实验，37 ℃恒温水浴中，接收液为体积分数60%的乙醇溶液，接收体积为6.8 mL。将制备好的贴剂（1.5 cm×1.5 cm）背衬面朝上、含药物面朝下置于接收容器中，于12 h后收集所有释放介质，水浴上挥干后用色谱甲醇定容于25 mL量瓶中，0.45 μm微孔滤膜滤过，即得。

取不含栀子苷空白热熔压敏胶贴剂，按照“2.3.3”项下方法制备。

对照品溶液、阴性样品溶液、供试品溶液的色谱图见图 1。

图 1

Fig. 1

图 1 栀子苷对照品溶液 (A)、阴性样品溶液 (B) 和供试品溶液 (C) HPLC图 Fig. 1 HPLCof geniposide reference substance(A),negative control solution (B),and test solution (C)

配制质量浓度分别为6、18、30、42、48 μg/mL栀子苷对照品溶液，按照“2.3.1”项下色谱条件测定峰面积。以栀子苷质量浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），得栀子苷回归方程为Y＝13.381 X＋13.732，R²＝0.999 3，线性范围为6～48 μg/mL。

取对照品溶液（0.30 mg/mL）重复进样6次，每次10 μL，按“2.3.1”项下色谱条件测定，计算栀子苷峰面积的RSD为1.79%，表明仪器精密度良好。

取含栀子苷热熔压敏胶贴剂1 片，按照“2.3.3”项方法制备供试品溶液，分别放置0、2、4、6、8、10 h后进样，进样量10 μL，按“2.3.1”项下色谱条件测定，计算栀子苷峰面积的RSD为2.68%，表明供试品溶液在10 h内稳定。

取含栀子苷热熔压敏胶贴剂6片，按照“2.3.3”项方法制备供试品溶液，分别进样10 μL，按“2.3.1”项下色谱条件测定，计算栀子苷平均质量分数为0.233%，RSD为2.57%，表明该方法重复性良好。

取已测定栀子苷量的热熔压敏胶贴剂6片，使用TK-12A型透皮扩散试验仪进行扩散实验，在接收液中加入一定量栀子苷对照品溶液，按照“2.3.3”项方法制备样品溶液，分别进样10 μL，按照“2.3.1”项下色谱条件条件测定，计算平均加样回收率为2.86%，RSD为2.73%。

按照“2.3.3”项方法制备供试品溶液，进样10 μL，测定栀子苷质量浓度，计算其栀子苷释放量。

采用L₉(3⁴) 正交试验法设计试验，固定SIS（3 g）、抗氧化剂1010（0.3 g）、DOP（1 mL）用量不变，考察C₅石油树脂用量（A）、RLPO用量（B）、液体石蜡用量（C）、PEG 400用量（D）对贴剂黏性、药物（栀子苷）释放度（以每片贴剂中栀子苷的释放总量计，d）的影响，每个因素进行3水平考察，见表 1。按试验设计分别将配方项下各成分加入烧瓶中，氮气保护下油浴加热至140 ℃，电动搅拌35 min后加入栀子苷对照品3.0 mg，再搅拌5 min后分别将制备的各种热熔压敏胶趁热倒出，均匀涂布于背衬层上，厚度约0.3 mm，冷却后覆盖上背衬材料，剪裁成10 cm×10 cm的贴片。

表 1 (Table 1)

表 1 L9(34) 正交试验设计与结果 (n = 3) Table 1 Design and results of L9(34) orthogonal test (n = 3) 试验号 A/g B/g C/g D/g Y d/μg 1 3 (1) 4 (1) 5 (1) 3 (1) 0.530±0.027 18.53±0.47 2 3 (1) 6 (2) 6 (2) 5 (2) 0.926±0.024 32.37±1.21 3 3 (1) 8 (3) 7 (3) 7 (3) 0.152±0.017 26.09±0.26 4 4 (2) 4 (1) 6 (2) 7 (3) 0.727±0.011 15.32±0.26 5 4 (2) 6 (2) 7 (3) 3 (1) 0.623±0.017 28.53±0.18 6 4 (2) 8 (3) 5 (1) 5 (2) 0.264±0.005 26.75±0.15 7 5 (3) 4 (1) 7 (3) 5 (2) 0.260±0.017 17.62±0.21 8 5 (3) 6 (2) 5 (1) 7 (3) 0.394±0.032 28.42±0.42 9 5 (3) 8 (3) 6 (2) 3 (1) 0.171±0.007 23.51±0.34

表 1 L9(34) 正交试验设计与结果 (n = 3) Table 1 Design and results of L9(34) orthogonal test (n = 3)

按照表 1的正交试验设计称量基质材料，按照“2.1”项下热熔压敏胶的制备方法进行实验，分别测定贴剂的黏性和栀子苷释放量，每个试验条件平行做3份，结果见表 2，方差分析表见表 3。

表 2 (Table 2)

表 2 直观分析 Table 2 Intuitive analysis 水平 Y d A B C D A B C D K1 0.536 0.506 0.396 0.441 25.663 17.157 24.567 23.523 K2 0.538 0.648 0.608 0.483 23.533 29.773 24.733 25.580 K3 0.275 0.196 0.345 0.424 23.183 24.450 24.080 23.277 R 0.263 0.452 0.263 0.059 2.480 12.616 0.834 2.303

表 2 直观分析 Table 2 Intuitive analysis

表 3 (Table 3)

表 3 方差分析 Table 3 Analysis of variance 方差来源 自由度 Y d 离均差平方和 均方 F值 显著性 离均差平方和 均方 F值 显著性 A 2 0.137 0.069 22.833 P＜0.05 10.810 5.405 10.285 P＞0.05 B 2 0.321 0.160 53.500 P＜0.05 246.651 123.325 234.682 P＜0.01 C 2 0.117 0.058 19.500 P＜0.05 1.051 (误差) 0.525 1.000 D 2 0.006 (误差) 0.003 1.000 9.596 4.798 9.130 P＞0.05 F0.05(2,2) = 19.00 F0.01(2,2) = 99.00

表 3 方差分析 Table 3 Analysis of variance

由直观分析可知，以Y为指标，各因素对Y的影响顺序为B＞A＝C＞D；以极差最小的D因素为误差项进行方差分析，结果显示A、B、C因素均具有显著性影响；由直观分析可知，最佳基质配比为A₂B₂C₂D₂。以d为指标，各因素对释放度的影响顺序为B＞A＞D＞C；以极差最小的C因素为误差项进行方差分析，结果显示B因素具有显著性影响，其他因素则无显著性影响；由直观分析可知，最佳基质配比为A₁B₂C₁D₂。因为A、B、C因素对Y均具有显著性影响，只有B因素对d有显著性影响。

结合直观分析和方差分析，确定热熔压敏胶贴剂基质配比为A₂B₂C₂D₂，即SIS-C₅石油树脂-RLPO-液体石蜡-PEG 400-DOP-抗氧化剂1010为3∶4∶6∶6∶5∶1∶0.1。实验中称量SIS 3 g、C₅石油树脂4 g、RLPO 6 g、液体石蜡6 g、PEG 400 g、DOP 1 g、抗氧化剂0.1 g置于烧瓶中，氮气保护下油浴加热至140 ℃，电动搅拌40 min得透明胶体，流动性较好，趁热涂布方便，制备的贴片有较好的黏性，反复揭帖无残留。

按照正交试验优选的基质配比及“2.1”项下热熔压敏胶的制备方法，制备3批热熔压敏胶贴剂，按照“2.2”及“2.3”项下的方法分别测定Y和d，Y结果分别为0.912、0.925、0.933；d结果分别为31.56、32.77、33.03 μg。说明该实验优选的热熔压敏胶贴剂黏性较大，亲水性药物释放度较高。

适宜的黏性和一定的释放度是贴剂发挥作用的基本属性。中药贴剂载药成分复杂，其中有较多的亲水性成分。而SIS热熔压敏胶为非极性体系，主要适宜亲脂药物的释放^[13]；本实验选择的RLPO为亲水相，在SIS热熔压敏胶中加入合适量的RLPO后可以形成亲水性通道，有利于亲水性药物的释放。栀子苷为环烯醚萜类成分分，亲水性较强^[13]。本研究以亲水性的栀子苷为指标，考察其在不同配比基质中的释放行为。

SIS为热熔压敏胶的骨架材料；C₅石油树脂为增黏剂；RLPO为增加亲水性药物释放材料；液体石蜡为软化剂；DOP为增塑剂，同时可以降低软化点温度；PEG 400可以增强SIS和PLPO的相容性；抗氧化剂1010可以防止SIS在熔融过程中氧化。实验中固定骨架材料SIS、增塑剂DOP和抗氧化剂1010后考察其他材料的用量。

释放度实验中选用60%的乙醇溶液作为接收液，是因为本实验研究主要是为了考察压敏胶的释药性能，该乙醇体积分数时栀子苷的溶解度较大。

SIS型热熔压敏胶加入适量的RLPO之后对亲水性药物的释放度大大增加，但目前RLPO购自德国，价格昂贵，与其理化性质相近，价格便宜的替代品有待进一步研究。