恶性肿瘤是当今危害人类生命健康的重要杀手，而转移又是恶性肿瘤所特有的一种生物学行为，是肿瘤治疗失败的最根本原因^[1]。中医对肿瘤转移的病机认识有气滞、血瘀、痰凝、毒聚、正虚等几个方面^[2]。临床观察也显示大部分肿瘤患者存在有形肿块固定不移、疼痛昼轻夜重、舌质青紫、舌体瘀点瘀斑及舌下脉络迂曲等症状，这基本符合中医血瘀证的表现^[3]。基于肿瘤与血瘀证之间的密切联系，活血化瘀中药在临床抗肿瘤治疗上的重要性日益突显，但在长期临床应用的观察后发现，活血化瘀中药在抗肿瘤的同时应用不当会出现不良反应^[4]。许多学者通过研究表明活血化瘀药可能存在促进肿瘤转移的作用，故对此类药物的应用一直争议较大^[5]。

然而随着研究的深入，越来越多的研究数据证实破血消癥中药相较于其他活血化瘀中药对肿瘤转移有明显的抑制作用^[6]，这或许与破血消癥中药属于活血化瘀中药中效力最强的一类相关。相较于活血化瘀中药中的和血药和活血药2类，破血消癥中药的功效为化瘀散结、破血消癥，效力峻猛。现代研究也证实破血消癥中药中的有效成分对肿瘤细胞的杀伤作用明显强于和血药和活血药中的有效成分。而在影响肿瘤转移最为关键的一环--血管生成方面，和血药和活血药中的有效成分对血管生成表现出双向作用，而破血消癥药中的有效成分均呈现抑制作用，这也是破血消癥药对肿瘤转移表现抑制作用的最直接证据。所以若能真正明确其抗肿瘤转移的确切作用，深入认识其抗肿瘤转移作用的分子机制及其具体环节，将对临床肿瘤治疗具有显著意义，并且为抗肿瘤转移的新药研究提供方向性指导。

本文对破血消癥中药具体药味及其有效成分在抗肿瘤转移方面的研究进展进行阐述，并结合中医的肿瘤认识及目前抗肿瘤转移研究的趋势提出破血消癥中药抗肿瘤转移的可能研究方向。

莪术Curcumae Rhizoma属姜科植物，味辛、苦，性温，归肝、脾经，其主要抗肿瘤活性成分有姜黄素（curcumin）、β-榄香烯（β-elemene）、γ-榄香烯（γ-elemene）、莪术醇（curcumol）、莪术酮（curzerenone）、吉马酮（germacrone）、异莪术烯醇（isocurcumenol）等。其中研究较多的是姜黄素、β-榄香烯和莪术醇。

研究发现姜黄素在抑制原位癌向外扩散和转移方面的作用明显。Chen等^[7]通过实验观察到姜黄素能抑制癌基因MDM2的表达，下调bc1-2和survivin表达，激活抑癌基因HLJ1，通过改变多种癌基因蛋白以及诱导抗癌基因的表达水平来发挥抗肿瘤转移作用。在肿瘤细胞侵袭和转移过程中，金属基质蛋白酶（MMPs）起着关键性的作用，它几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，而有研究表明姜黄素可以显著抑制小鼠高转移性黑色素瘤细胞的MMP-2活性，使膜I型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）和细胞内信号途径中的局部黏着斑激酶（FAK）的表达下降，减少人肺腺癌细胞的迁移、侵袭和转移。FAK下调和MMP-2活性的下降是姜黄素抗肿瘤转移的一个重要原因^[8]。另外姜黄素的抗肿瘤转移作用还涉及到对肿瘤内血管生成的抑制作用，研究表明核转录因子-κB（NF-κB）通路在该过程中起到了十分重要的作用^[9]，在肿瘤细胞中NF-κB信号通路若被激活，会导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增加，而TNF-α表达增加则会促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进而诱导肿瘤血管的生成^[10]。

β-榄香烯是莪术中另一个研究广泛的抗癌有效成分，目前有研究表明其可通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤转移。诸多体内外的实验表明，细胞凋亡是调节肿瘤细胞转移的重要机制，对肿瘤转移的过程有多个环节调控^[11]。其中Bcl-2基因家族包括了以Bcl-2、Bcl-xl为代表的抗凋亡基因以及Bax、Bak为代表的促凋亡基因，两者通过二聚体化过程在线粒体水平上调节细胞凋亡^[12]。杜旭升等^[13]研究表明β-榄香烯可通过下调Bcl-2、Bcl-xl的表达而促使A549和H460细胞发生凋亡，抑制肿瘤转移。近年来还有研究发现Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族中的成员，可通过与Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9结合抑制多种刺激诱导的细胞凋亡^[14-15]。Chen等^[16]也证实β-榄香烯在膀胱癌细胞中可通过下调Survivin基因表达而降低细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，故被认为是肿瘤治疗的一个新靶点。此外，Chen等^[17]还发现β-榄香烯可以通过抑制VEGF诱导的血管生成对黑色素瘤的生长及转移起到抑制作用。Shi等^[18]则认为β-榄香烯还可通过下调尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）、MMP-2和MMP-9的表达抑制黑色素瘤细胞的转移。

有学者用莪术醇构建SGC-7901瘤苗显示，莪术醇能显著抑制皮下肿瘤结节形成，且能显著阻止胃癌细胞的肺转移，延长荷瘤鼠的生存时间^[19]。林海等^[20]用莪术醇处理白血病L1210细胞后，发现细胞形态发生改变，形成特征性的凋亡小体，这提示莪术醇能通过诱导细胞凋亡抑制L1210细胞生长，且抑制作用比莪术油更强。

三棱Sparganii Rhizoma属黑三棱科植物，味苦、性平，入肝、脾经，三棱抗肿瘤活性成分研究较多的是三棱黄酮类。

研究表明肿瘤细胞往往通过自分泌，与周围的组织相互作用，在肿瘤周边的组织区域形成一种相对的“免疫赦免”环境，使转移灶中的肿瘤细胞能够逃避机体免疫的攻击^[21]。李学臣等^[22]用免疫组织化学等方法将三棱水提物作用于H₂₂荷瘤小鼠，结果显示三棱水提物能够提高血清中TNF-α、白细胞介素-2（IL-2）的水平，增强荷瘤鼠的免疫能力。因此，提高肿瘤患者自身的免疫功能也是抑制肿瘤转移的有效途径之一。吉爱军等^[23]还发现三棱散水提物对人胃癌SGC-7901细胞有抑制增殖和促进凋亡的作用。RT-PCR法检测显示，NF-κB p65 mRNA、cyclinD1 mRNA呈现低表达，则p16 mRNA呈现高表达。由此推测，NF-κB p65表达下调会直接影响cyclinD1表达，发挥细胞周期的正反馈调节作用，p16表达上调可启动细胞周期的负反馈调节，共同作用产生细胞增殖抑制及促进凋亡的作用以抑制肿瘤转移。

肿瘤病人血液的高凝状态是肿瘤生长、肿瘤转移的强诱导因素，并且肿瘤细胞还可通过多种机制导致血栓形成，进而促进肿瘤的生长与转移^[24]。陆兔林等^[25]采用血小板聚集功能测定法、小鼠体内血栓形成法对三棱黄酮进行抗血小板聚集及抗血栓的研究。结果表明，三棱黄酮具有较强的抗血小板聚集及抗血栓作用，由此改善肿瘤病人异常的血液流变学状态，降低肿瘤转移的发生几率。

斑蝥Mylabris属节肢动物昆虫纲，是我国首先发现的一种具有抗肿瘤作用的昆虫类药物。斑蝥素作为主要抗肿瘤活性成分已投入临床应用多年，但因斑蝥素对消化系统和泌尿系统有严重刺激性，故限制了其临床应用。因此，基于对斑蝥素的结构优化就产生了一系列斑蝥素的衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠等^[26-27]。

研究表明斑蝥中的有效成分抗肿瘤转移作用明显。斑蝥素能抑制NF-κB p65和FAK的磷酸化水平，同时上调FAK蛋白表达，NF-κB p65下调后能使VEGF、白细胞介素-8（IL-8）和MMP-9活性下降，减少肿瘤的新血管生成，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移^[28]。Kim等^[29]研究了斑蝥素对肺癌细胞A549的作用，发现其能通过抑制PI3K/AKT信号通路，降低MMP-2的活性，从而减少细胞外基质的降解，降低肺癌细胞转移率。在TSGH-8301人膀胱肿瘤细胞研究中，斑蝥素通过阻碍线粒体相关信号通路，降低MMP-2和MMP-9的活性，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移^[30]。

Yeh等^[31]进行了去甲斑蝥素抗人肝癌细胞Huh7转移的研究，结果表明去甲斑蝥素通过降低NF-κB结合DNA的活性而抑制ERK1/2磷酸化，引起MMP-9和u-PA表达下调，从而抑制肝癌细胞迁移和侵袭。Zhang等^[32]研究了去甲斑蝥素对VEGF、血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）及其下游信号分子丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）、细胞外信号调控的蛋白激酶（ERK）的影响，结果表明去甲斑蝥素通过抑制VEGFR2/ MEK/ERK信号通路活化，减弱了VEGF的作用，减少了肿瘤血管生成。Zhang等^[33]观察了去甲斑蝥素对其他血管生成调节因子的影响，发现其能提高胆囊癌移植瘤内血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白（TSP）和金属蛋白酶组织抑制因子-2抗体（TIMP-2）的表达，同时降低血管生成刺激因子VEGF、促血管生成素（Ang-2）的表达，以此发挥抗血管生成作用。Liu等^[34]发现去甲斑蝥素还可呈时间、剂量依赖性地诱导人淋巴管内皮细胞（HLECs）凋亡，抑制HLEC增殖、迁移，同时下调VEGF-3、血管内皮生长因子C（VEGF-C）以及血管内皮生长因子D（VEGF-D）表达，减少淋巴管的形成，减少肿瘤细胞的淋巴道转移。张梅^[35]研究还表明去甲斑蝥素可诱导SMMC-7721细胞凋亡，作用机制在于上调bax的表达，促进线粒体中的细胞色素C释放入细胞质内，激活caspase-3酶原为活性caspase-3，最终活性caspase-3直接执行肿瘤细胞的早期凋亡和晚期凋亡过程。

魏素菊等^[36]通过体外实验对艾易舒（斑蝥酸钠和维生素B6配制而成的抗肿瘤注射剂）进行研究，分析其对经过植物血凝素活化后的人外周血淋巴细胞在分泌白介素方面的影响，结果表明斑蝥酸钠能通过促进淋巴细胞分泌IL-2来增强机体的免疫功能，抑制转移，提高疗效。同时也通过抑制IL-8的分泌，抑制肿瘤血管新生。杨海昆等^[37]证实去甲斑蝥酸钠能抑制肝癌细胞HepG2的黏附、侵袭及迁移能力，其机制可能也与降低MMP-9的表达有关。

水蛭Hirudo是水蛭科动物蚂蟥Whitmania pigra Whitman、水蛭Hirudo nipponica Whitman、柳叶蚂蟥Whitmania acranulata Whitman的干燥全体，其最主要的抗肿瘤活性成分是水蛭素。

李小菊等^[38]研究发现水蛭能改善肿瘤缺氧微环境，从而抑制肿瘤血管生成来发挥抗肿瘤作用，其机制可能是通过降低缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白表达水平以及降低由HIF-1α所介导的靶基因VEGF mRNA表达来实现。吴秋玲等^[39]研究发现，水蛭能够抑制VEGF和MMP-9的表达，降低肿瘤组织的微血管密度及抑制血管内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤血管的生成，起到抗肿瘤转移的作用。Langer等^[40]研究发现血友病大鼠B16F10肺转移在使用单剂量凝血FVIII因子后明显增加，而加入水蛭素后，其肺结节数量明显减少，显示即使在FVIII因子缺失的情况下，凝血酶的产生也能促进肺转移。Niimi等^[41]研究发现血栓调节蛋白和凝血酶能提高小鼠乳房肿瘤细胞的侵袭能力，实验研究证明水蛭素恰能抑制血栓调节蛋白和凝血酶的刺激作用而产生抗肿瘤作用。除此以外，Guo等^[42]发现水蛭素能明显增强长春新碱抑制黑色素瘤B16细胞增长及转移的作用。Lu等^[43]观察到水蛭素可抑制喉癌HEP2细胞的黏附、运动和迁移。

基于破血消癥中药在抑制肿瘤转移方面的明显优势，认为深入研究其抗肿瘤转移机制的意义重大。尽管现有研究对于破血消癥药及其有效成分的抗肿瘤转移作用的机制进行了探讨，且多数集中在影响肿瘤细胞运动、黏附、转移相关的MMPs、VEGF以及凋亡相关蛋白分子上，显然这一研究结果明显落后于现在肿瘤转移的研究进展，无法满足临床应用的需要。

近几年，肿瘤有氧糖酵解能量代谢异常（Warburg效应）的观点越来越受到学者们的关注。Hanahan等^[44]2000年提出癌细胞的六大标志，一度被广泛引用。2006年美国癌症研究协会年会上Gottlieb预言能量代谢异常或将成为癌细胞的第7个标志^[45]，而分析认为破血消癥中药抗肿瘤转移机制与能量代谢密切相关。中医认为肿瘤属于典型的血瘀证，治以化瘀散结，而破血消癥药化瘀散结的实质可能就是逐步地改善局部增生组织的缺血缺氧环境，加速能量代谢、提高效率，从而破坏增生组织赖以生存的环境，进而影响细胞的生物学行为如黏附、运动、迁移等。已有研究数据证实破血消癥药具有抑制肿瘤血管生成的作用，而血管生成是有氧糖酵解促进肿瘤转移的关键环节。因此，以有氧糖酵解途径为靶向的研究将会有助于阐明破血消癥药抗肿瘤转移的实质，并为临床破血消癥药的抗肿瘤及肿瘤转移的应用提供依据。