2016, Vol. 47
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.20.030 |
金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus常见于人体胃肠道、皮肤和鼻腔等部位，可引发皮肤和软组织感染以及心内膜炎等疾病[1]。自1961年首次报道耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）以来，MRSA以惊人的速度在全球蔓延，已成为临床中最为常见的病原菌之一，且具有较高的发病率和病死率。然而，目前可以供临床中MRSA治疗的药物非常有限，除了传统的糖肽类药物以外，其他的抗生素效果均不佳。其中，使用广泛的万古霉素也具有严重的耳毒性和肾毒性，所以在临床使用中受到诸多限制，并且，近年来耐万古霉素的金黄色葡萄球菌也已出现[2]。因此开发寻找新的抗菌药物，减少抗生素的使用以及开辟新的治疗方法，已成为临床急需解决的问题。
天然药物是经现代技术证明拥有一定药理活性的植物药、动物药、矿物药或者微生物产物。目前国内外科研工作者对抗MRSA的天然药物开展了一系列研究并取得了一系列成果，本文就此进行综述。
1 抗MRSA植物药 1.1 植物药原药及粗提取物世界各国发展历史中均有植物药的使用。特别是在感染性疾病的治疗方面，涌现出众多拥有优良抗菌效果的植物药。近年来，一些抗MRSA的植物药被纷纷报道（表 1）。
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表 1 具有抗MRSA活性的植物 Table 1 Plants with anti-MRSA activity |
中药来源的具有抑制MRSA作用的植物药被陆续报道。宓伟等[3]对于抗MRSA的中药材进行了筛选，发现黄连、黄柏、大黄、银柴胡与石榴皮5种中药具有较高的抑菌作用。对临床分离的不同MRSA菌株的最小抑菌浓度（MIC）平均值分别为3.65、6.25、12.5、50、46 mg/mL；后续研究发现黄连与黄柏联合应用还具有协同作用。张新娟等[6-7]对滇东南红河地区的20种中药醇提物进行了体外抗菌活性研究，发现迟花杜鹃、壮丽含笑、千果榄仁等对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白假丝酵母菌等具有广谱的抗菌活性；并且对MRSA的临床分离株也具有较好的抑制活性（MIC 0.008～0.512 mg/mL）。陈晴等[5]采用牛津杯法对黄柏、甘草、柴胡、地榆、石榴皮、艾叶、牡丹皮、吴茱萸、马齿苋、金银花10种中药对MRSA的抑菌作用进行了测定，结果显示，黄柏和甘草抑菌效果最好，二者的MIC值均在1 mg/mL左右。进一步研究发现，黄柏和甘草还可以消除细菌的质粒，从而阻止耐药基因在细菌之间传递，其中黄柏的质粒消除效果优于甘草。王庆东等[4]对黄连、黄芩、五味子、大黄4种中药材的水提物进行研究，发现五味子水提物对MRSA的抑制作用较好，其MIC值为16 mg/mL，其次为黄芩（MIC＝32 mg/mL）和黄连（MIC＝63 mg/mL）。
国外学者也对一系列植物提取物的抗MRSA活性进行了研究。Moghadam等[8]对伊朗产的8种植物进行了研究，发现Querqus brantii Lindl.、Peganum harmala Linn.、Ziziphus spina-christi (L.) Desf. 及Oliveira decumbens Vent. 4种植物对MRSA具有较好的抗菌活性。其中Querqus brantii在质量浓度为350和450 mg/mL时，抑菌圈最大可达40 mm，该研究还认为该植物中含有环肽类生物碱、黄酮类以及萜类化合物，可能为其抗菌的原因。Adwan等[9]在研究喷瓜的醇提物时发现，其MIC值在0.391～1.563 mg/mL；与青霉素有相当的协同抗菌作用，可能喷瓜提取物诱导MRSA产生了新的对青霉素敏感的表型，进而发挥协同抗菌作用，但具体机制有待阐明。Radji等[10]研究发现，绿茶提取物对临床分离的MRSA具有抑制活性，其MIC为0.4 mg/mL，实验还发现，0.016 mg绿茶提取物的抗MRSA效果可相当于0.001 mg的苯唑西林，推测绿茶中量丰富的茶多酚可能是其抑制细菌生长的重要原因。Li等[11]发现，长叶薄荷精油同样具有抑制MRSA活性，其MIC为0.06～0.08 mg/mL，最低杀菌浓度（MBC）为0.10～0.12 mg/mL；用长叶薄荷精油处理MRSA后，电镜下可见MRSA发生了浓度依赖性的细胞膜损伤；用0.090 mg/mL的精油作用后，电镜可见约95%的受试菌株死亡。韩国的传统植物药复方制剂（Sami- Hyanglyun-Hwan，SHHE）中含有黄连、大黄、木香、槟榔，具有良好的抗MRSA活性[14]，其MIC范围为0.5～1 mg/mL，此外，该药物与环丙沙星具有一定的协同抗菌作用，可能由于SHHE改变MRSA对抗生素的敏感性所致。Motamedi等[15]对狭叶香科植物的甲醇提取物进行了抗MRSA研究，发现该植物具有一定的抗菌活性，但是其抗菌活性与耐药菌株基因型有关，其中，对于含有pvl基因的MRSA抑菌活性较小。2014年，Dulger等[12]对2种褐藻（Cystoseira compressa与Padina pavonica）的水提物以及醇提物的抗MRSA活性进行研究，发现2种褐藻的水提物及醇提物均具有抗MRSA活性，并且以Cystoseira compressa的醇提物抗菌效果最好（MIC＝3.2～6.3 mg/mL，MBC＝6.3～25 mg/mL）。2015年，Santiago等[13]对八宝树叶的提取物F-10进行了系统的研究，发现该提取物在对MRSA具有抑制活性（MIC＝0.75 mg/mL）的同时，还能有效使MRSA的菌膜生成率下降，但该效果弱于氨苄西林；此外，F-10还能显著抑制细菌黏附于物体表面上。进一步研究发现，与氨苄西林上调青霉素结合蛋白2a（PBP2a）的表达进而提高MRSA耐药性不同，F-10可降低PBP2a的表达，提示F-10不会进一步提高MRSA的耐药性。
1.2 单体化合物2011年，蔚景娟[16]等对8种中药单体的抗MRSA活性进行研究，抑菌作用最强的为丹参素（MIC＝0.011 mg/mL）和丹参酮IIA（MIC＝0.023 mg/mL）；而大黄蒽醌、黄芩黄酮等对MRSA的抑菌作用较弱；这些中药单体对MRSA、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、金黄色葡萄球菌标准株等的MIC值之间的差别无统计学意义，表明这些中药单体的抑菌作用可能不受细菌遗传物质改变的影响。2015年，Liu等[17]对丹参中的丹参多酚酸盐进行研究，结果发现，丹参多酚酸盐对MRSA的MIC值为0.128～0.256 mg/mL，并且发现其与多种抗菌药物均具有协同抗MRSA作用，其中与氨苄西林的协同抗菌效果最佳，由于未做深入的机制研究，推测可能与丹参多酚酸盐能恢复MRSA对氨苄西林的敏感性有关。
2013年，陈禹先等[18]对黄芩素抗MRSA机制进行了较为系统的报道，其中针对MRSA的临床分离株，黄芩素的MIC值为0.04 mg/mL。进一步的机制研究发现，黄芩素可能通过2方面产生抗菌作用：（1）引起细胞膜的通透性改变，尽管这种通透性变化没有引起细胞内的DNA以及RNA的外泄，但是可导致细胞内离子外流，引起培养液的电导率增高；（2）黄芩素可降低MRSA的蛋白质表达与拓扑异构酶的活性，最终影响细菌的正常生物代谢。
2014年，傅若秋等[19]测定了31种中药单体对11株MRSA的抑制活性，发现花旗松素、二氢杨梅素、原花青素、姜黄素、熊果酸、白秋李醇、水飞蓟宾、芦竹碱、杨梅苷9种化合物对测试菌株具有抑制活性，其中花旗松素在0.05 mg/mL可抑制实验菌株，在0.4 mg/mL时可杀灭所有菌株；二氢杨梅素在0.2 mg/mL时，对实验涉及菌株抑制率为100%，在0.4 mg/mL时，杀菌率大于90%。
Zuo等[20]对中药田基黄中分离出的异巴西红厚壳素进行了抗MRSA研究，发现其对10种SCCmec Ⅲ型MRSA的MIC为0.004～0.006 mg/mL，MBC为0.016～0.064 mg/mL。此外，异巴西红厚壳素与头孢他啶以及左氧氟沙星还具有协同抑菌作用。另有研究报道，传统中药单体去氧紫草素和没食子酸十二酯对MRSA以及肺炎链球菌具有抑菌活性[21]，其中，对MRSA的MIC值分别为0.034～0.068 mg/mL和0.084～0.336 mg/mL，并且2种单体在Vero细胞上未见明显的细胞毒性。
鞣质酸是五倍子中得到的一种鞣质。2015年，Basri等[22]对鞣质酸的抗MRSA作用进行了研究，发现其具有良好的抗菌活性（MIC＝0.031 mg/mL，MBC＝0.125 mg/mL），协同抗菌实验发现鞣质酸与苯唑西林有一定的协同抑菌作用，但是在时间-杀菌曲线中发现，鞣质酸与苯唑西林联合使用的杀菌效果不如单独使用苯唑西林，有拮抗作用，提示在临床中应避免含鞣质酸药物与苯唑西林同时服用。
α-倒捻子素是从山竹中提取的一种活性单体，对MRSA具有一定的抗菌效果[23]，其MIC为0.015 6 mg/mL。经4倍MIC的α-倒捻子素作用5 min后，几乎无MRSA存活。电镜下观察可见，α-倒捻子素引起了金黄色葡萄球菌临床分离株的细胞膜完整性改变，最终引发菌体死亡，其机制可能与α-倒捻子素能够降低细胞膜电势导致细胞膜击穿所致。
桑色素是从黄桑木、桑橙树等桑科植物的树皮和许多中药中提取的一种黄酮，具有抑制MRSA活性（MIC＝0.125～0.5 mg/mL）[24]，与抗生素苯唑西林联合使用时，还可使MRSA对苯唑西林的敏感性增强，同时发现菌体PBP2a表达也降低，这可能是其对抗生素敏感性升高的原因。此外，桑色素可影响菌体形态，使之出现形态不规则，表面凹凸等现象。
近年来，木脂素也显示出较好的抗MRSA活性。其中，Ding等[25]发现，来源于华盖木的木脂素manglisin A～D具有较为显著的抗MRSA活性，其MIC为0.016～0.14 μmol/L。
藻类植物中分离到一些多卤代化合物，也显示出较强的抗MRSA活性。Choi等[26]从蓝藻中得到一系列多溴代苯酚醚crossbyanol A～D，其中crossbyanol B表现出较强的抗MRSA活性，其MIC为0.002～0.004 mg/mL。Plaza等[27]从海洋金藻中提取的chrysophaentin A也显示出显著的抗MRSA活性，MIC为0.001 5 mg/mL，研究显示，其结构中的芳环上的羟基及氯原子取代有助于提高其抗MRSA活性。
植物来源的生物碱是另外一类有效的抗MRSA药物。2012年，Maneerat等[28]从Clausena wallichii Oliv. 的根分离了咔唑生物碱clausenawalline E及heptaphylline，二者均具有抗MRSA活性，MIC分别为0.008、0.004 mg/mL。2014年，Coqueiro等[29]报道了从南美植物Pterogyne nitens Tul. 中分离到的异戊烯基胍类生物碱galegine和pterogynidine，这2种物质均具有较好的抗MRSA活性，其MIC均为0.004 mg/mL。同年，Cao等[30]从密脉木中分得的新型二聚体生物碱myrifabine同样具有良好的抗MRSA活性，其MIC为0.006～0.012 5 mg/mL。
2 抗MRSA动物药 2.1 原生动物药Jiao等[31]在中国南海海绵中提取了1种具有9, 4-friedodrime骨架和2, 5-二酮吡咯片段的天然萜类化合物dysidinoid A，并对其抗MRSA活性进行了研究。其中，dysidinoid A对MRSA的MIC为0.008 mg/mL，已经接近了阳性对照氯霉素（MIC＝0.002 mg/mL）的抗菌效果，但其抗菌机制尚待进一步研究。
2.2 节肢动物药蜂产生的蜂毒与蜂胶均具有一定的抑制MRSA活性。Choi等[32]研究发现，蜂毒在质量浓度为0.1 mg/mL时可杀灭所有的MRSA，其MIC为0.000 78～0.003 13 mg/mL。研究还发现蜂毒对MRSA有特异的杀伤作用。蜂毒中的主要活性物质为蜂毒素，但其具体抗菌机制有待于进一步研究。另外，蜂胶提取物对MRSA同样具有抑制活性[33]，对于不同mecA基因型MRSA菌株的MIC均为（0.52±0.20）mg/mL，研究同时发现，蜂胶提取物与多种抗生素均有协同抗菌作用。
Fan等[34]对于蝎子毒素中分离的ctriporin的抗菌活性进行了研究，发现ctriporin对MRSA的MIC均值为0.010 mg/mL，浓度远小于头孢噻肟钠。当质量浓度为0.005 mg/mL时，杀菌作用仍强于青霉素（1.5 mg/mL）及头孢克肟（0.5 mg/mL）。机制研究发现，ctriporin可通过裂解菌体达到杀菌作用。
蛆虫可产生抗菌肽进而抵御污秽的环境中的细菌感染。Zhang等[35]研究发现，蛆虫体内的抗菌肽对MRSA的MIC值为0.2 mg/mL，且该抗菌肽对人体的细胞毒性很低；其机制研究发现，该抗菌肽可使金黄色葡萄球菌标准株破裂及内容物渗出，进而引发菌体死亡。
蚕是常见的中药材，从蚕中提取的nosokomycina A～D[36]具有显著的抗MRSA活性，其MIC为0.000 125～0.000 25 mg/mL。其中，nosokomycina B在0.000 25 mg/mL时，可抑制实验中所有的MRSA菌株，对蚕及小鼠体内实验效果显著，其具体抗菌机制不明。
桑螵蛸为我国传统药物，常与植物药联合应用。司怡然等[37]提取了桑螵蛸中的挥发油，发现该挥发油可抑制MRSA生长。此外还发现小菜蛾抗菌肽pxCACA1也具有良好的抗MRSA作用[38]。
2.3 脊索动物药蛙皮肤的分泌物中含有抗菌活性物质。Abraham等[39]研究发现，蛙皮肤分泌物中有3种成分（B1CTCU2、B1CTCU3、B1CTCU4）对MRSA具有抑制活性，其MIC值均≤0.050 mg/mL，其中，B1CTCU4的MIC值小于0.006 25 mg/mL，具有较好的活性。
3 抗MRSA微生物产物链霉菌属于放线菌目。其中，淡紫灰链霉菌代谢产物的醋酸乙酯提取物具有抗MRSA活性[40]，其MIC为0.250 mg/mL，但机制不明，可能与放线菌素有关。哥斯达黎加链霉菌中分离出的YE-8[41]对MRSA的抑菌圈大小为24 mm，有良好的抑菌活性，研究认为其可以抑制MRSA RNA合成，从而阻碍蛋白质生成。海洋放线菌中提取出的大环内酯类anthracimycin[42]，对MRSA及VRSA（耐万古霉素金黄色葡萄球菌）的MIC值均小于0.000 25 mg/mL，动物研究发现，anthracimycin可降低小鼠MRSA腹膜炎模型的死亡率。
近年来，真菌也成为了抗菌物质的来源之一。Cai等[43]从来源于夏威夷土壤的链格孢属菌中获得了2种化合物polluxochrin和dioschrin，二者均表现出抗MRSA活性，其MIC为0.002～0.003 2 mg/mL。Dalisay等[44]从来源于加拿大哥伦比亚海洋沉积物中的链霉菌中分离到novobiocin，是一种具有氨基甲酰基的糖苷类物质，同样具有显著的抗MRSA活性，其MIC仅为0.000 25 mg/mL。
此外，细菌中也分离到一些抗MRSA活性组分。如Martin等[45]从沼泽考克氏菌中分离到的噻唑多肽化合物kocurin具有显著的抗MRSA活性，其MIC可达0.000 25 mg/mL。
4 抗MRSA矿物质Li等[46]在研究Mg对MRSA的影响中发现，Mg片上存活的MRSA菌数少于Ti片，且Mg片上存活的少量MRSA形态不正常，说明Mg可杀菌并降低细菌的黏附性。其机制研究证明，Mg可影响MRSA细胞膜的正常生成、降低黏附力、减少外毒素的生成，最终造成其侵袭力的减弱。稀土为工业常用原料，在对MRSA的抗菌实验中，发现较高浓度的稀土Nb3+对MRSA有抑制作用，且抑菌效果与浓度呈正比。杀菌机制与稀土Nb3+对细菌细胞壁直接破坏作用有关[47]。
5 结语金黄色葡萄球菌是医院感染的主要革兰阳性致病菌，近年来抗生素的滥用导致MRSA不断增多，使之成为临床治疗的棘手问题，因此筛选有效的天然产物并且以天然产物为基础研制新型抗菌药物成为迫在眉睫的任务。
植物中含有的黄酮类、萜类、生物碱类、木脂素类和醌类等化合物被证明具有良好的抗MRSA活性；同时部分化合物还可以逆转细菌耐药性，使细菌一定程度上恢复对抗生素的敏感性（如巴西红木素等）[48]，因此，无论是在候选药物的单独使用以及与传统抗生素的联合使用中，都将具有极大的潜力。而动物药材中的抗菌肽及毒素的抗MRSA活性研究中，忽略了动物蛋白潜在的免疫原性及细胞毒性，因此需要开展进一步的动物实验及临床前试验，为临床中应用此类药物提供足够支持。微生物是传统抗菌物质的重要来源，如anthracimycin抗MRSA效果好，且无明显的细胞毒性，是极具潜力的候选抗生素药物。另外，一些具有抗MRSA活性的矿物原料，则可作为未来新型移植材料的发展对象。
由于临床的需要，抗MRSA药物研究已经成为抗菌药物研究领域的热点。近年来筛选出一系列来自植物、动物、微生物以及天然矿物元素的抗MRSA候选药物。这些药物虽然被证实具有不同强度的抗MRSA活性，但大部分研究仅从广度上进行了拓展，并未从深度上进行探讨，有待进行临床药理学、毒理学等方面的研究，为进一步的临床试验提供更充分的前期准备。
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