功能性消化不良（functional dyspepsia，FD），是指一组常见的无器质性原因、慢性持续性或反复发作性中上腹症候群，以持续性的腹痛、腹胀、早饱、恶心呕吐、嗳气、反酸、烧心等为临床表现，是常见的功能性胃肠疾病。FD的病因及发病机制目前尚不清楚，可能涉及胃肠道的运动、分泌、吸收以及血液供应等多个环节，以上多种因素相互影响，互为因果，导致胃肠运动障碍。由于本病发病机制复杂，因此其治疗难度也较大。临床上常用的药物包括促胃肠动力药物^[1]、抑制胃酸药物^[2]，以及一些抗抑郁药^[3]也证实具有一定效果，然而其副作用较大，且均缺乏大样本的研究及基础研究证实其疗效和具体机制。近年来，通过中医的辨证分型对FD进行治疗，取得了一定的效果^[4]。既往研究表明，中成药胃肠安丸可能对改善胃肠动力有效，但目前尚无其对于FD疗效及相关机制的研究。因此，本实验以FD肝郁脾虚大鼠模型为研究对象，通过给予不同剂量胃肠安丸治疗后，测定大鼠的胃内残留率、检测血浆胃动素（motilin，MTL）水平，进而探讨MTL在FD发病过程中可能发挥的作用以及胃肠安丸治疗肝郁脾虚型FD可能的机制，为临床治疗FD提供理论依据和实践指导。

SPF级8周龄的SD大鼠，体质量（180±20）g，雌雄各半，中国人民解放军军事医学科学院动物实验中心提供，许可证号CXK-（军）2009-003，分笼饲养，室温控制为（22±2）℃，相对湿度保持在（50±5）%，全价颗粒饲料喂食，饮水用清洁自来水。

胃肠安丸（批号A153271），天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂；多潘立酮片（吗丁啉，批号131107530），西安杨森制药有限公司；血浆胃动素ELISA试剂盒，购自北京冬歌生物科技有限公司。

取20 g淀粉，溶解于250 mL蒸馏水中，再加入奶粉20 g，搅拌均匀后再加糖10 g，100 ℃温箱中放置3 min，搅拌均匀后则形成糊状流质。晾凉后加入碳黑墨水10滴，再次搅拌均匀备用。

352型酶标仪，芬兰雷勃（Labsystems Multiskan MS）；AC8洗板机，芬兰雷勃（Thermo Labsystems）；TG16W微量高速离心机（长沙湘锐离心机有限公司）；GNP-9080型培养箱：隔水式恒温培养箱（江苏润华电器有限公司）。

将60只实验大鼠随机分为6组，每组10只，分别为对照组，模型组，胃肠安丸高、中、低剂量（50.4、25.2、12.6 mg/kg，中剂量为临床等效剂量）组及多潘立酮片阳性对照组。

实验大鼠适应性饲养3 d以后，采用“夹尾激怒加不规律饮食法”制备肝郁脾虚型FD大鼠模型^[5]。所有实验大鼠均给予正常喂水，单日喂食，双日禁食；每日4次（8:00、11:00、14:00、17:00）用长海绵钳夹大鼠尾巴末端1/3处，每次连续不间断刺激30 min，夹尾力度以不破皮为度，使其暴怒，寻衅与组内其他大鼠厮打，激怒全组大鼠。随着打斗的加剧，大鼠有可能互相抓伤，为了避免炎症干扰，可选用0.5%的碘伏涂擦受伤部位控制感染。14 d后造模结束，各组大鼠均恢复正常喂养。

造模结束次日，各组开始ig给药。胃肠安丸组分别ig给予50.4、25.2、12.6 mg/kg胃肠安丸混悬液，多潘立酮片组ig 2.7 mg/kg多潘立酮片水溶液，对照组及模型组ig给予等体积生理盐水，各组每天给药1次，给药体积为10 mL/kg，连续7 d。

观察各组大鼠进食量、饮水量、大小便、体质量、毛发颜色与光泽、活动度、反应性等大体指标。

给药后禁食不禁水24 h。各组大鼠均ig营养性半糊剂2 mL（约3 g），30 min后予以断头处死。腹主动脉采血后，结扎贲门及幽门处，截取胃囊。滤纸擦拭干后称质量，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物后拭干，再次称质量。以前后两次胃质量差值记为胃内残留物质量，计算胃内残留率（胃内残留率＝胃内残留物质量/营养性半糊剂质量）。

抽取腹主动脉血，加入抗凝剂（柠檬酸钠），混合15 min后，离心机分离血浆20 min（3 000 r/min），收集上清。ELISA法测定MTL数值。操作步骤严格按说明书进行。

应用SPSS 17.0统计软件处理，数据用x±s表示，组间比较采用单因素方差分析；方差齐，选用LSD检验，方差不齐，选用Dunnett's T3检验。

造模过程中，所有造模大鼠逐渐出现情绪激动、易怒，时常厮打争斗，打斗时大鼠前肢抬高离地，彼此对峙，并发出嘶吼声音。造模的大鼠在造模的第5天进食量稍有减少，第7天进食进水量明显减少；造模第8天出现烦躁、易怒情况，大便出现稀溏、秽臭；第10天造模大鼠毛色枯黄、光泽减少，反应迟缓；第14天时造模大鼠焦虑、紧张，可认定造模成功。

模型组大鼠胃内残留率明显高于对照组，差异显著（P＜0.05），提示模型大鼠胃排空功能异常，同时证明造模成功。经药物治疗后，胃肠安丸高、中剂量组及多潘立酮片组大鼠胃内残留率与模型组相比显著降低（P＜0.05），与对照组相比差异不显著（P＞0.05）；胃肠安丸高、中剂量组与多潘立酮片组比较差异不显著（P＞0.05）。结果见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 各组大鼠胃内残留率和血浆MTL比较 (x±s,n = 10) Table 1 Comparison of gastric residual rate and plasma MTL in rats of each group (x±s,n = 10) 组别 剂量/ (mg·kg−1) 胃内残留率/% 血浆MTL/ (ng·L−1) 对照 — 20.13±2.69 483.54±16.79 模型 — 30.70±5.01△ 440.88±11.36△ 胃肠安丸 50.4 17.43±1.39 503.70±22.66△* 25.2 16.78±2.26 494.56±24.04 12.6 32.53±8.69 428.14±13.35 多潘立酮片 2.7 21.53±3.79 483.54±16.79 与对照组比较：△P＜0.05；与模型组比较：P＜0.05 △P < 0.05 vs control group; P < 0.05 vs model group

表 1 各组大鼠胃内残留率和血浆MTL比较 (x±s,n = 10) Table 1 Comparison of gastric residual rate and plasma MTL in rats of each group (x±s,n = 10)

与对照组比较，模型组大鼠血浆MTL水平显著降低（P＜0.05）；经治疗后，胃肠安丸高剂量组大鼠血浆MTL水平与模型组相比均显著提高（P＜0.05），且高于对照组（P＜0.05）；胃肠安丸中剂量组大鼠血浆MTL水平与模型组相比显著提高（P＜0.05），与对照组相比差异不显著（P＞0.05）；胃肠安丸高剂量组与中剂量组间差异不显著（P＞0.05）。结果见表 1。

2006年发布的罗马Ⅲ标准对FD的定义是：在过去的半年内至少有3个月存在餐后饱胀不适、早饱、上腹部痛、上腹烧灼感等其中的一项或多项症状，同时没有形态学及生化学异常改变和其他明显原因可解释症状的产生。FD是临床最常见的一种功能性胃肠疾病，流行病学调查显示，患病率为25%～51%^[6]。虽然FD并不会增加患者的死亡率，但其不仅影响了患者的生活质量，也造成相当高的医疗费用，已逐渐成为现代社会的一个主要医疗保健问题。

胃肠运动功能障碍和内脏的高敏感性是FD的主要病理生理学基础，被认为是导致FD的重要机制。另外幽门螺杆菌感染、特定基因型改变以及遗传易感性也是FD的可能发病原因之一。其中，尤其是胃肠动力障碍与FD的关系是近年来研究的热点^[7]。研究表明，胃排空异常在FD患者中的存在率为24%～78%^[8]，FD中胃排空异常一般表现为胃排空延迟。近年来多数治疗FD的药物均致力于改善胃肠动力方面。有研究发现，胃肠安丸可改善胃肠动力，因此本研究选择胃肠安丸作为FD的治疗药物。

传统医学认为“怒伤肝、久则郁”“饮食自倍，肠胃乃伤”，所以肝郁脾虚是FD的重要病机。本实验中，通过夹尾应激促使大鼠恼怒，使肝气郁结诱发抑郁；通过不规则喂养模拟饮食不节致使大鼠脾虚，使得该模型发病过程及特征与患者的临床过程相类似，能够较真实地反映FD的自然病程。通过测定营养米糊剂在胃内残留率来反映FD大鼠的胃肠动力情况。结果显示模型组大鼠胃内残留率明显高于对照组，提示胃排空功能减低。给予胃肠安丸治疗后，胃肠安丸高、中剂量组可明显降低胃内残留率，且与传统的改善胃肠动力药物多潘立酮片（吗丁啉）相比疗效相当，提示胃肠安丸中、高剂量治疗FD可有效改善胃肠动力。

MTL是由十二指肠以及空肠上端黏膜陷窝及绒毛中的M细胞合成并分泌的由22个氨基酸组成的直链多肽，在胃窦及下部小肠黏膜也有少量的分泌。除存在于胃肠黏膜外，MTL还存在于神经组织、脑垂体、下丘脑、小脑以及大脑皮层中，因此也被称为脑-肠肽激素。MTL大约每隔100 min释放1次，受到进食食物种类和肠腔内pH值环境的影响。MTL促进胃肠运动的生理功能需通过胃动素受体来发挥，MTL通过胃动素受体引起胃与小肠上部产生消化间期的移行复合运动（MMC）Ⅲ相^[9]，并导致胃强烈收缩和小肠明显的分节运动，加速胃的固体及液体排空。MTL的分泌不足可能会导致胃肠平滑肌松弛，胃的张力以及蠕动减弱，使得胃排空时间延长，小肠运动减弱，胰腺的外分泌功能、胆囊的浓缩以及收缩功能障碍等。因此，血浆中MTL浓度异常引起的消化间期胃动力障碍可能会是FD的病因之一^[10]。本实验发现肝郁脾虚型FD大鼠血浆MTL水平降低，而胃肠安丸高、中剂量组均可有效提高血浆MTL水平，从而改善肝郁脾虚型FD大鼠的胃动力。

FD属于中医学的“痞满”“胃脘痛”“积滞”范畴，对于该病的发病，多认为与饮食不节、劳逸失当、寒气侵犯、表邪内陷、内伤七情等因素相关，最终导致脾胃虚弱、脾胃升降失常。多数学者均认可脾虚是本病的发病基础，肝郁是发病的条件，胃滞是引发FD的病机关键所在，因此治疗应以疏肝理气、健运脾胃、消积导滞为法。研究发现厚朴、枳实、檀香、木香、沉香、砂仁、莱菔子等单味中药对改善胃肠道运动方面均有很好的效果，而经典古方四君子汤、柴胡疏肝散、连朴饮、理中汤、半夏泻心汤、补中益气汤、柴胡桂枝汤等经辨证加减应用均有不俗的疗效。胃肠安丸由10味中药组成，包括木香、沉香、枳壳（麸炒）、檀香、大黄、厚朴（姜制）、麝香、巴豆霜、大枣（去核）、川芎等，木香、沉香、檀香等为主药，芳香化郁、行气止痛、健脾消食、温中止呕、散寒调中；厚朴、枳壳、川芎等为辅药，破气除痞、化痰消积、活血行气、祛风止痛；巴豆霜峻下冷积，大黄攻积泻下、清热泻火，二药寒温并用，相反相成；麝香开窍醒神、散结止痛；大枣补中益气、养血安神；诸药合用，可得芳香化浊、消食导滞、理气止痛、健脾和胃之功效。胃肠安丸的组方很好地体现出了中医理论的整体观念以及辨证论治的思想，并且充分发挥出中药配伍的相关作用，体现出“六腑以通为用”“通因通用”的治疗原则，注重攻补兼施，寒热并用，发挥导滞除湿、理气、通下三重功效。既可以排除胃腑宿食和停聚的湿邪，又能疏通胃肠气机、缓解胃肠痉挛、调节胃肠蠕动，还可以排出大肠糟粕、消除肠黏膜的充血和水肿、恢复肠黏膜的正常功能和防御屏障。通过促进胃肠的消化吸收，调节胃肠功能，祛邪扶正，从而达到遏制胃肠功能紊乱的作用^[11-12]。

本实验结果表明胃肠安丸在改善胃动力促进胃排空方面效果与吗丁啉相当，且胃肠安丸还能提高血浆MTL水平，提示胃肠安丸可能通过改善MTL分泌来增加胃动力达到治疗FD的疗效。