流行病学资料显示，肿瘤为我国第一死亡原因，脑梗死是第二大死亡原因。颈动脉粥样硬化（CAS）程度可以反映全身动脉粥样硬化状况。综合分析脑梗死发生及复发的诸多危险因素，CAS斑块是预测卒中事件的独立危险因素。研究证明，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高可以加重CAS。CAS斑块作为全身动脉粥样硬化（AS）的一部分与缺血性脑血管病的发生密切相关^[1]，是形成脑梗死的主要因素之一。现有的研究表明，糖尿病患者脑卒中的发病率是非糖尿病人群的3.7倍^[2]，同时糖尿病患者CAS斑块的发生率显著高于血糖正常人群^[3]，故糖尿病是CAS斑块形成的独立危险因素，从而导致脑梗死的发生。近年关于瑞舒伐他汀的研究证明，作为新型调脂药物，可以明显降低LDL-C及总胆固醇（TC）水平，稳定斑块，延缓动脉硬化斑块进展；可以降低脑梗死的发生率和复发率^[4-6]。银丹心脑通软胶囊由多种中药组成，包括银杏叶、三七、丹参、绞股蓝、灯盏细辛、天然冰片及大蒜等。银丹心脑通软胶囊可以改善血流动力学及血液流变学、调脂、延缓动脉粥样硬化，并对增强脑组织对缺氧的耐受力具有很好的疗效^[7]。本研究探讨银丹心脑通软胶囊联合瑞舒伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷，治疗合并CAS斑块的糖尿病急性脑梗死患者，观察其对伴有2型糖尿病的急性脑梗死患者血脂、CAS斑块及神经功能恢复的影响。

选择2013年5月—2015年1月150例天津市天津医院住院的2型糖尿病急性脑梗死患者，所有患者均符合以下条件：① 所有患者发病48 h内均行MRI扫描确诊为急性脑梗死；② 发病24 h内入院；③ 排除重要器官的疾病；④ 所有患者均符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准；⑤ 入院前未经抗凝或溶栓治疗；⑥ 既往没有明确缺血性脑卒中病史。所选病例无脑血管病病史，并且排除观察期间因感染性疾病、癌症、糖尿病、心衰、肝功能及肾功能衰竭或者其他原因死亡。排除标准：既往有脑血管病病史；糖尿病病程大于5年；伴周围血管病变患者；严重感染患者；凝血功能异常；肝功能异常（转氨酶超过正常值3倍）：伴有心理疾病患者；癌症患者。脱落标准：观察期间患者及其家属拒绝检查相关项目；自行停用或更改药物治疗；观察期间平均每3个月检测糖化血红蛋白，如糖化血红蛋白大于7%的患者；观察期间每3个月检验肝功能及肌酶水平，肝酶升高3倍以上及肌酶升高正常1倍以上的患者；观察期间脑卒中再发；在治疗期间因其他原因死亡的患者视为脱落病例。

将患者随机分为两组：治疗组75例，男51例，女24例；年龄42～75（60.6±7.5）岁。对照组75例，男48例，女27例；年龄43～76（58.8±8.7）岁。两组患者基本条件比较，年龄、性别及糖尿病病程、体质量指数、血脂水平、糖化血红蛋白及尿酸水平均无显著性差异（P＞0.05），两组患者具有可比性，两组患者基线水平见表 1。本研究得到本院伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者治疗前临床资料比较 Table 1 Comparison on clinical data of patients between two groups before treatment 组别 例数 性别比 (男/女) 年龄/ 岁 体质量指 数/(kg·m−2) 糖尿病 病程/年 TC/ (mmol·L−1) TG/ (mmol·L−1) LDL-C/ (mmol·L−1) HDL-C/ (mmol·L−1) 高血 压/例 冠心 病/例 空腹血糖/ (mmol·L−1) 糖化血红 蛋白/% 尿酸/ (μmol·L−1) 对照 75 48/27 58.8±8.7 25.45±3.22 4.58±4.06 5.33±1.49 1.85±0.73 3.61±1.26 1.05±0.22 24 14 8.83±2.02 7.22±1.54 422±84 治疗 75 51/24 60.6±7.5 25.84±3.65 4.27±3.62 4.98±0.84 1.65±0.61 3.29±0.68 1.15±0.32 26 21 8.47±2.04 7.34±1.84 434±95

表 1 两组患者治疗前临床资料比较 Table 1 Comparison on clinical data of patients between two groups before treatment

两组在基础治疗基础上，对照组给予瑞舒伐他汀钙片（每粒10 mg，南京正大天晴制药有限公司）10 mg/d及硫酸氢氯吡格雷（每粒25 mg，深圳信立泰药业股份有限公司）75 mg/d，口服；治疗组在对照组基础上给予银丹心脑通软胶囊（每粒含生药0.4 mg，贵州百灵企业集团制药股份有限公司），每次3粒，每日3次。两组均给予调控血压、血糖和血脂治疗；如无禁忌均给予抗血小板聚集药物、营养神经等药物以及预防和治疗并发症等治疗。治疗12个月后比较两组血脂水平、CAS斑块数量及斑块性质的变化情况及进行神经功能评分；每3个月化验糖化血红蛋白水平、肝功能及肌酶水平，同时观察治疗期间2组患者有无不良反应及终点事件发生情况。

住院期间进行患者宣教，嘱低盐低脂饮食及正常的生活方式。出院后进行门诊或者电话随访，及时记录死亡或者新发卒中等重点事件。

两组患者禁食12 h后抽取静脉血，分别于治疗前及治疗12个月后测定血清TC、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及LDL-C水平。

行颈动脉彩色多普勒超声检查，探头频率7.5～10 MHz。患者取仰卧位，双肩垫枕暴露颈部，常规检查颈部血管（双侧颈总动脉、颈动脉分叉处及颈内动脉）结构。二维图像观察颈动脉内膜-中层厚度（IMT）、血管壁结构、测量血管内径及评估狭窄程度、确定有无斑块及判定斑块性质。IMT的测量方法：测量部位为距离颈总动脉分叉处近段10 mm处；左右各测量3次；取测量6次的平均值为最终IMT值。颈动脉斑块超声诊断标准：① 血管内膜增厚：颈动脉内膜-中层厚度≥1 mm；② 斑块形成：厚度＞1.2 mm的局部隆起、增厚及向腔内突起；③ 硬斑块：斑块回声为均匀强回声，同时后方伴有声影；④ 软斑块：斑块回声与内中膜相似，后方不伴声影；⑤ 混合性斑块：同时伴有硬斑块及软斑块回声。⑥ 稳定性斑块：硬斑块确定为稳定性斑块。⑦不稳定性斑块：软斑块和混合性斑块确定为不稳定性斑块。

治疗前后行NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表评分）神经功能评分，评估患者入院第1天及治疗12个月后的神经功能情况。根据第四次全国脑血管病会议制定的脑卒中疗效判定标准《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准（1995年）》分级：（1）基本痊愈，NHISS评分下降91%～100%；（2）明显进步，NHISS评分下降46%～90%；（3）进步，NHISS评分下降18%～45%；（4）未变化，NHISS评分下降17%；（5）恶化，NHISS评分增加18%以上；（6）死亡。基本痊愈、明显进步和进步的患者例数之和与总例数的比值为总有效率。

应SPSS 16.0软件进行数据分析。计量资料用x±s表示，组间、组内比较分别行t检验和方差分析。

治疗前，治疗组和对照组患者的血脂水平差异不显著（P＞0.05）。治疗后两组患者的血脂水平，与治疗前相比差异显著（P＜0.05）。治疗后治疗组TC、TG和LDL-C水平均低于对照组（P＜0.05）；而HDL-C水平明显高于对照组（P＜0.05）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者治疗前后血脂水平比较 (x±s) Table 2 Comparison on blood lipid of patients between two groups beforeand after treatment (x±s) 组别 例数 TC/(mmol·L−1) TG/(mmol·L−1) LDL-C/(mmol·L−1) HDL-C/(mmol·L−1) 对照 治疗前 72 6.85±1.11 3.31±0.83 4.61±0.87 0.77±0.16 治疗后 72 4.32±0.79 1.25±0.29 2.44±0.49 1.85±0.39 治疗 治疗前 73 6.93±1.02 3.25±0.77 4.69±0.95 0.73±0.12 治疗后 73 5.11±0.89*# 1.57±0.37*# 3.12±0.57*# 1.39±0.31*# 与本组治疗前比较：P＜0.05；与对照组治疗后比较：#P＜0.05 ##P＜0.01，下同 P < 0.05 vs pretreatment of same group; #P < 0.05 ##P < 0.01 vs control group after treatment,same as below

表 2 两组患者治疗前后血脂水平比较 (x±s) Table 2 Comparison on blood lipid of patients between two groups beforeand after treatment (x±s)

结果见表 3。两组患者颈部IMT较治疗前均明显降低，但治疗组斑块面积较对照组明显缩小（P＜0.01）。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者治疗前后颈动脉IMT、斑块面积及数量比较 (x±s) Table 3 Comparison on IMT,number,and area of CAS plaque of patients between two groups before and after treatment (x±s) 组别 例数 IMT/mm 斑块数量 斑块面积/cm2 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照 72 1.8±0.8 1.6±0.8* 1.8±0.8 1.7±0.6* 20.5±3.7 20.9±3.2 治疗 73 1.8±0.7 1.2±0.6* 1.8±0.7 1.5±0.6* 21.6±3.5 15.4±2.6##

表 3 两组患者治疗前后颈动脉IMT、斑块面积及数量比较 (x±s) Table 3 Comparison on IMT,number,and area of CAS plaque of patients between two groups before and after treatment (x±s)

结果见表 4。两组患者治疗前斑块性质比较差异不显著（P＞0.05）。两组患者治疗后不稳定斑块数量均较治疗前减少，稳定性斑块数量较治疗前增加（P＜0.05），其中治疗组稳定性斑块的数量多于对照组，差异显著（P＜0.05）。

表 4(Table 4)

表 4 两组患者治疗前后斑块性质比较 Table 4 Comparison on stability of CAS plaque in patients between two groups before and after treatment 组别 例数 稳定性斑块/个(占比/%) 不稳定性斑块/个(占比/%) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照 72 13 (18) 22 (31)* 59 (82) 50 (69) 治疗 73 15 (21) 32 (44)*# 58 (79) 41 (56)*#

表 4 两组患者治疗前后斑块性质比较 Table 4 Comparison on stability of CAS plaque in patients between two groups before and after treatment

治疗组和对照组的NIHSS评分呈正态分布，方差齐性检验差异无统计学意义。比较治疗前两组NIHSS评分差异不显著（P＞0.05），治疗组在治疗12个月后NIHSS评分低于对照组（P＜0.05）。见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组治疗前后NIHSS评分比较 Table 5 Comparison on NIHSS score in patients between two groups before and after treatment 组别 例数 NIHSS评分 治疗前 治疗后 对照 72 11.43±3.77 8.96±2.79 治疗 73 11.57±3.54 5.05±1.72*#

表 5 两组治疗前后NIHSS评分比较 Table 5 Comparison on NIHSS score in patients between two groups before and after treatment

治疗组疗效明显优于对照组，差异非常显著（P＜0.01），结果见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 两组疗效比较 Table 6 Comparison on therapeutic effect between two groups 组别 例数 基本痊愈 显著进步 进步 无变化 恶化 死亡 总有效率/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 对照 72 11 15.3 30 41.7 12 16.7 16 22.2 3 4.2 0 0 73.7 治疗 73 17 23.3 31 42.5 16 21.9 7 9.6 2 2.7 0 0 87.7##

表 6 两组疗效比较 Table 6 Comparison on therapeutic effect between two groups

观察两组不良反应情况：治疗组1例患者出现腹泻，不良反应发生率为1.3%；对照组1例发生肝酶升高，但未超过正常的3倍，1例恶心胀气、1例腹泻以及2例失眠症状，不良反应发生率为6%。所有患者均未出现严重的不良反应。随访期内，两组患者均未出现死亡事件及新发卒中事件。治疗组有2位患者及对照组3位患者糖化血红蛋白检测超过7%（发生率分别为2.78%、4%），其发生率无统计学差异（P＞0.05），但是列为脱落病例不予统计分析。

本研究旨在探讨银丹心脑通软胶囊联合瑞舒伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷治疗2型糖尿病急性脑梗死患者的疗效，观察药物对患者血脂、CAS斑块及神经功能恢复的影响。本研究结果表明，经过12个月的治疗，两组血清TC、LDL-C、TG均较治疗前降低，HDL-C均较治疗前升高，但治疗组LDL-C 降低较对照组明显（P＜0.05）；两组颈部IMT较治疗前明显降低，但治疗组斑块面积较对照组明显缩小（P＜0.01）；治疗组的神经功能评分较对照组明显减低。

临床和流行病学研究显示缺血性卒中的独立危险因素之一为糖尿病。糖尿病增加脑梗死的发病率，并且其严重程度与脑梗死预后密切相关。缺血性卒中复发患者中10%～20%伴有糖尿病。糖尿病患者较非糖尿病患者更容易患脑血管病，而且糖尿病脑梗死患者较不伴糖尿病脑梗死患者临床症状往往更加严重且更容易造成后遗症状^[8-9]。分析其原因，可能与长期高血糖造成血管内皮结构受损，血管内皮功能障碍，导致纤维蛋白原水平增高、凝血酶活性增强、血小板功能亢进及糖尿病患者血脂和血液流变学异常相关。以上因素均可以导致颅内血栓形成，继而发生缺血性卒中事件。因此糖尿病可显著增加脑梗死的发生。

多项研究证实^[10-12]，我国约70%脑梗死患者合并有CAS斑块。CAS斑块已经成为脑梗死危险因素之一。低密度脂蛋白（LDL）水平与CAS斑块形成密切相关^[13]。2型糖尿病患者CAS斑块的发生率较非2型糖尿病患者明显升高。研究表明2型糖尿病患者颈内动脉内膜厚度增加0.1 mm，其脑卒中发生的可能性就增加1.8倍^[14]。Lee等^[15]通过对133例检查了大脑核磁共振和颈动脉超声的2型糖尿病患者进行横断面研究，评估了颈总动脉IMT和斑块积分与急性缺血性脑卒中事件的相关性，结果发现在性别、吸烟状况、高血压病史、HDL等方面病例组和对照组之间存在明显差异，IMT和斑块积分是2型糖尿病患者急性缺血性脑卒中的独立危险因素。

瑞舒伐他汀的化学结构是由一个包含苯氟的基团和一个甲基苯磺胺基团组成，作为新型调脂药物，瑞舒伐他汀具有独特的优点：竞争性抑制肝脏3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）的活性及更强大的调血脂作用、药物相互作用少、消除半衰期长，是目前降低LDL-C最强的调血脂药物^[16-17]。郑建新等^[18]研究发现，缺血性脑卒中患者使用瑞舒伐他汀强化调血脂治疗，能明显降低血脂水平，减少CAS斑块面积及颈动脉IMT，延缓CAS斑块进展，减少终点事件。

综上所述，由于2型糖尿病患者极易发生血脂异常及CAS斑块，更容易发生脑梗死，所以调血脂及稳定CAS斑块治疗就更为重要。虽然瑞舒伐他汀调血脂及稳定斑块的作用已经被大家所公认，在国内外已经成为一线调血脂药物，但由于其肾损害、肌肉毒性及其他毒副作用^[19]，在使用疗程方面始终存在争议。伴有2型糖尿病的脑梗死患者血脂异常及CAS斑块较不伴有糖尿病的脑梗死患者往往更难纠正。银丹心脑通软胶囊由多种中药组成，包括银杏叶、三七、丹参、绞股蓝、灯盏细辛、天然冰片及大蒜等。研究表明，绞股蓝、银杏叶、三七、大蒜素、山楂具有调血脂及保护血管内皮功能作用^[20]；灯盏细辛及丹参可以调血脂、改善脑微循环同时抑制血小板凝集。诸药合用，协同起效。相关药理研究证明，银丹心脑通软胶囊治疗心脑血管疾病效果显著^[21]。

本研究结果表明，联合银丹心脑通软胶囊及瑞舒伐他汀治疗高脂血症及CAS斑块较单独使用瑞舒伐他汀疗效更为显著。推测其原因可能为银丹心脑通的中药成分包含了目前治疗脑梗死的八大最有效的植物性中药成分，可以说是强强联合，相辅相成，是目前较为有效的方剂；另一原因为银丹心脑通软胶囊独特的剂型，即软胶囊剂型。此种软胶囊剂型是将油类、非水溶性的液体或者混悬液封闭于胶囊壳中制成的一种剂型。软胶囊是继片剂、针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比片剂、胶囊、颗粒剂起效快，增加了药物的稳定性，生物利用度高。

本研究结果显示，急性脑梗死患者使用瑞舒伐他汀与银丹心脑通联合治疗对调节血脂、稳定逆转颈动脉斑块及神经功能恢复均有较好的疗效，而且不良反应发生率低，希望成为临床治疗难治性高脂血症及CAS斑块的另一治疗方法。