中草药  2016, Vol. 47 Issue (13): 2381-2389
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远志的研究进展
张陶珍, 荣巍巍, 李清, 毕开顺     
沈阳药科大学, 辽宁 沈阳 110016
摘要: 远志作为传统中药药用历史悠久,其化学成分主要为三萜皂苷类、 酮类、寡糖酯类等化合物。研究表明,远志在镇静催眠、抗惊厥、抗衰老、抗痴呆、脑保护、镇痰祛咳、抗抑郁、抗菌、抗癌等方面具有良好的活性。通过对远志的国内外研究文献进行查阅整理,对其化学成分、药理作用以及构效关系进行了总结,以期对远志的深入研究、开发利用提供参考。
关键词: 远志     三萜皂苷          寡糖酯     镇静催眠     抗衰老     构效关系    
Research progress on Polygalae Radix
ZHANG Tao-zhen, RONG Wei-wei, LI Qing, BI Kai-shun     
Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
Abstract: Polygalae Radix used as Chinese materia medica has a long history. The main chemical constituents include triterpenoid saponins, xanthones, oligosaccharide esters, and so on. The study shows that Polygalae Radix has a wide range of pharmacological activities, such as sedative hypnotic, anticonvulsant, antiaging, antidementia, brain protection, cough expectorant, antidepressant, antibacterial, and anticancer. In this paper, through referring to the domestic and foreign relevant literatures on Polygalae Radix systematically, we summarize the chemical composition, pharmacological activity, and structure activity relationship of Polygalae Radix, which could provide the reference for the further investigation and development of this plant.
Key words: Polygalae Radix     triterpenoid saponins     xanthones     oligosaccharide esters     sedative and hypnotic effect     anti-aging activity     structure-activity relationship    

《中国药典》2015年版一部收载远志Polygalae Radix为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd. 或卵叶远志Polygala sibirica L. 的干燥根[1]。远志性辛、温,味苦,归心、肾、脾经,始载于《神农本草经》,列为上品,视为养命要药,具有祛痰、消肿、安神益智的功效,用于治疗心肾不交而引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚、咳痰不爽、疮疡肿毒、乳房肿痛等症。药理实验和临床研究表明,远志有多种生物活性,具有较高的研究价值和十分广阔的开发应用前景。对远志的化学成分和药理作用报道比较多,但对其构效关系的相关报道比较少,本文就远志的化学成分、药理作用和构效关系进行综述,为远志的研究与应用提供参考。

1 化学成分

到目前为止,从远志中分离得到的化学成分主要有三萜皂苷类、𠮿酮类、寡糖酯类、生物碱类、苯丙素类、内酯类,其中三萜皂苷类、𠮿酮类和寡糖酯类化合物是该植物的主要活性成分。

1.1 三萜皂苷类化合物

远志皂苷是远志的主要成分之一,远志皂苷均为五环三萜类皂苷,基本母核为齐墩果酸型。三萜皂苷在远志中的量丰富,远志茎叶部分总皂苷量为2.46%,根为3.29%;卵叶远志茎叶部分总皂苷量为1.50%,根为1.61%[2]。近年来,从远志中分离得到的三萜皂苷类化学成分见图 1表 1

图 1 远志中皂苷类化合物的主要类型的结构母核 Fig.1 Structural skeletons of polygalasaponins from PolygalaeRadix

表 1 远志中皂苷类化合物 Table 1 Polygalasaponins from PolygalaeRadix

1.2 𠮿酮类化合物

𠮿酮又称苯骈色原酮,是一类黄色或类白色的酚性化合物,与黄酮类化合物有相似的颜色反应和谱学特征,𠮿酮母核有8个可被取代的位置。简单𠮿酮化合物指小基团取代的单分子𠮿酮,取代基多为羟基、甲氧基、亚甲二氧基3种,𠮿酮母核的8个位置均可被取代,但被取代的几率不同,杨学东等[11]总结了远志𠮿酮母核各位置被取代的几率(在某位置出现含氧取代基的化合物数目/远志属中𠮿酮化合物总数),见图 2。近年来,从远志中分离得到的𠮿酮类化学成分见图 3表 2

图 2 𠮿酮类化合物分子中每个可被取代位置出现含氧取代基的几率 Fig.2 Probability of oxygenated groups at each position of xanthone compounds

图 3 远志中𠮿酮类化合物主要类型的结构母核 Fig.3 Structural skeletons of xanthones from PolygalaeRadix

表 2 远志中𠮿酮类化合物 Table 2 Xanthones from Polygalae Radix

1.3 寡糖酯类化合物

随着远志化学成分和药理作用的深入研究,寡聚糖类化合物成为不容忽视的重要组成部分,这类成分主要是以蔗糖为共同母核,在此基础上,以不同形式的糖苷键连接葡萄糖(仅少数为鼠李糖),成为寡糖后与有机酸类成分形成酯。近年来,从远志中分离得到的糖酯类化学成分结构见图 4表 3

图 4 远志中寡糖酯类化合物主要类型的结构母核 Fig.4 Structural skeletons of oligosaccharide esters from Polygalae Radix

1.4 生物碱类

从远志根中分离得到了N9-甲酰基哈尔满(N9- formyl harman)、1-丁氧羰基-β-咔啉(1-carbobytoxy- β-carboline)、1-乙氧羰基-β-咔啉、1-甲氧羰基-β-咔啉、perlolyrine、降哈尔满(nonharman)和哈尔满(harman)[35, 36]以及一种多巴胺受体的配基——四氢非洲防己胺[37]

表 3 远志中寡糖酯类化合物 Table 3 Oligosaccharide esters from Polygalae Radix

1.5 其他

此外,从远志根中还分离得到了3,4-二甲氧基肉桂酸、远志醇、远志酸[6, 19, 38]。从卵叶远志地上部分分得熊果酸、2α,3β,19α-三羟基乌索-12-烯-23,28-二羧酸、3β,19α-二羟基乌索-12-烯-23,28-二羧酸、3β,19α-二羟基齐墩果-12-烯-23,38-二羧酸等化合物[39]

2 药理作用 2.1 镇静催眠和抗惊厥作用

远志活性成分3,4,5-三甲氧基肉桂酸(TMCA)可通过显著抑制蓝斑核神经元合成和分泌去甲肾上腺素(NE),进而对脑内注射促肾上腺皮质激素(CRH)引起的应激大鼠模型具有镇静作用[40]。远志醋酸乙酯提取物可通过与戊巴比妥钠的协同作用,发挥对小鼠中枢神经的镇静催眠和抗焦虑作用[41]

2.2 抗氧化与抗衰老作用

远志水提物可以显著提高D-半乳糖致衰老小鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)、肝细胞中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活力,降低丙二醛(MDA)水平,清除机体过多自由基,改善机体的抗氧化能力,发挥延缓衰老的作用[42, 43]。远志皂苷也可通过提高SOD活性,降低MDA量的作用机制阻止H2O2介导的氧化损伤,降低脂质、蛋白质及DNA的损伤,进而对H2O2诱导的PC12细胞损伤表现出显著保护作用,发挥抗氧化作用[44]

2.3 抗痴呆、脑保护、益智作用

研究表明远志提取物BT-11、polygalasaponin XXXII、远志酸、远志皂苷元等均具有脑保护作用,但其作用机制不同。远志提取物BT-11通过增加小鼠脑内葡萄糖的利用以及神经细胞黏附因子的水平,修复压力诱导的记忆缺陷[45],BT-11不仅能够提高老年人的认知能力[46],还能提高成年人的记忆力[47]。Polygalasaponin XXXII可通过改善突触传递、激活促分裂素原活化蛋白(MAP)激酶串联和提高脑源性神经营养因子(BDNF)水平,进而提高海马区的学习和记忆能力[48]。远志酸通过调节细胞外信号激酶的磷酸化作用,促进人体神经祖细胞的增殖[49]。远志皂苷元通过清除细胞内的活性氧,调节Bcl-2及细胞凋亡相关蛋白酶的活性,进而表现出抗海马区神经细胞凋亡及抗氧化活性[50]

2.4 祛痰镇咳作用

采用酚红法和氨水引咳法测定4种远志皂苷(分别简称为2D、3D、5D、3C)的祛痰和镇咳作用,结果发现多数都具有较明显的祛痰和镇咳作用,其中3D可能是远志祛痰作用的主要成分,2D和3C则为镇咳作用的主要成分,作用甚至强于等剂量的可待因和咳必清[51]。研究表明,远志及其炮制品均具有较强的止咳化痰作用,小鼠ig给予生远志及其炮制品均可使咳嗽次数明显减少;并且生远志高剂量,蜜远志低剂量,炙远志高剂量组还有明显的祛痰作用[52]

2.5 对平滑肌及心肌的作用

远志皂苷H对平滑肌具有兴奋作用,对心肌具有抑制作用,其中对子宫平滑肌的兴奋作用可能部分与前列腺素合成酶有关[53]

2.6 降压作用

远志不仅能够降低麻醉大鼠的左颈总动脉记录平均动脉压,而且还能降低清醒大鼠和肾性高血压大鼠(RVHR)的血压,并且至少维持2和3 h[54]

2.7 抗炎和抑菌作用

远志皂苷通过对γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)的调节作用,使结肠炎的症状明显减轻,进而防治结肠炎[55]。从远志中分离出4种皂苷(分别简称2D、3D、5D和3C),采用纸片法进行抑菌试验,结果表明2D、3D对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长有抑制作用,以3D的抑制作用最强,5D可抑制变型杆菌,3C仅抑制金黄色葡萄球菌[51]

2.8 对血糖和血脂的调节作用

远志甲醇提取物的正丁醇萃取部分(SN)不仅能够降低正常小鼠的三酰甘油的量,而且对高胆固醇小鼠血清中的总胆固醇也有降低作用;在胰岛素存在的情况下,SN具有降糖效果,在降糖时并不改变血中胰岛素水平[56]。远志水提取物可调节糖尿病周围神经病变的大鼠血糖,进而降低血糖[57]

2.9 对心血管系统的作用

远志皂苷能够提高缺血再灌注组织SOD的活性,明显抑制肌酸磷酸激酶(CPK)和NO的生成,减少氧自由基和NO自由基的形成,降低其生成量,从而表现出保护心肌,减轻缺血再灌注导致的心肌细胞损伤[58]。远志的乙醇提取物及提取物的正丁醇萃取部分均可以减轻缺血再灌注时对脑的损伤,防止脂质过氧化作用,维持能量代谢[59]。研究表明,远志提取物的抗心肌缺血效应与抑制细胞内的钙增加有关[60]

2.10 抗癌、抗诱变活性

在体外实验中,远志根中的多糖PTP可通过耗尽癌细胞的谷胱甘肽(GSH)和细胞内活性氧(ROS),致使细胞凋亡,进而抑制人卵巢癌SKOV3细胞的增殖;在体内实验中大鼠给药PTP 7周后,其对卵巢癌肿瘤具有显著的抑制效果[61]。远志多糖PTP不仅能够抑制卵巢癌而且还可用于预防肺癌的发生[62]

2.11 抗抑郁作用

远志的50%乙醇提取物能部分介导神经内分泌和神经保护系统,并通过刺激海马神经元的可塑性和神经形成进而表现出抗抑郁作用[63]。另外,远志中的3,6′-disinapoyl sucrose能通过增加大鼠4个神经可塑性基因的表达或者通过增加SOD活性,抑制老鼠血浆皮质醇水平的升高,从而表现出抗抑郁作用[34]

2.12 细胞保护作用

远志皂苷可提高由H2O2诱导的PC12细胞存活率,提高SOD活性,降低MDA量,减轻细胞膜的损伤,进而保护细胞[50]。远志皂苷可抑制由β-淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)诱导的PC12细胞凋亡,其作用机制可能与抑制Bax和细胞色素C(Cyt C)的表达,增加Bcl-2表达和Bcl-2/Bax值,从而阻断内源性细胞凋亡通路有关[64]

3 构效关系 3.1 三萜皂苷类

孙红祥[10]从远志中分离得到6种具有溶血性和免疫活性的三萜皂苷,分别为远志皂苷B、远志皂苷A、polygalasaponin XXVIII、tenuifolisaponin A、tenuifolisaponin B、polygalasaponin XXXII,这6种化合物均具有相同的母核A(图 1)。研究证明此类皂苷C-28糖链酰化对溶血性和免疫佐剂活性有重要影响。其中苷元C-28糖链未酰基化的化合物(35)几乎没有溶血作用,免疫佐剂活性也很弱;化合物33、34的酰化程度较高,溶血作用低于酰化程度低的化合物1、2、36,但是免疫佐剂活性则相反;化合物1和36比化合物2的免疫佐剂活性强,他们的区别在于前者C-28位有5个糖基,后者只含4个糖基;化合物1和36的佐剂活性也有一定的差异,说明苷元C-28位糖链的糖基数目和种类对佐剂活性也有重要影响。

3.2 𠮿酮类

由于远志𠮿酮多个羟基的存在,从而表现出很强的抗真菌及抗氧化活性。远志的抗真菌活性与A环和C环上的羟基有关,如果羟基被烷基化则活性下降,并且烷基链越长,活性越强[10];当𠮿酮B环有邻二羟基存在时,对DPPH具有较强的清除能力,且6,7-邻二羟基活性大于5,6-邻二羟基,当邻二羟基中的1个羟基被取代后活性明显下降,但是无邻二羟基取代的化合物则对超氧自由基具有很强的清除能力[65]。Liu等[66]研究证明了𠮿酮结构中的羟基同样也是抑制葡萄糖苷酶活性的主要基团,且羟基数目和位置决定着该活性的强弱。羟基数目越多,化合物对葡萄糖苷酶的抑制作用越强;当羟基数目为3个或以上时,化合物会呈现显著的活性;羟基位于𠮿酮母核上的活性要强于羟基位于侧链,且活性强弱顺序为C-7>C-6>C-8。Lancerin具有很弱的抑制血小板活性,但其全乙酰化物却显示出较强的活性,𠮿酮苷元具有抑制血小板活性,苷化后作用减弱,而他们的全乙酰化物都显示出了很强的活性[64]

3.3 寡糖酯类

从远志中分离得到的部分寡糖酯类化合物对由皮质酮诱导损伤的SH-SY5Y细胞具有保护作用。tenifoliside A、sibiricose A4均具有相同的母核B(图 4),但是前者有此作用,后者没有。两者结构的区别是前者中葡萄糖6位为香豆酰基取代,后者葡萄糖4位为芥子酰基取代,推测二者共有的化合物母核结构对SH-SY5Y的保护作用可能无贡献。Tenuifoliose J、tenuifoliose A均具有相同的母核A(图 4),前者的葡萄糖4位为香豆酰基取代,后者的相同位置为阿魏酰基取代,但二者对SH-SY5Y均具有保护作用。乙酰基的存在也可以决定该药理作用的有无[67]。Ikeya等[68]研究了远志改善记忆力和脑保护活性成分,发现酰化寡糖酯tenuifoliside B对氰化钾(KCN)诱导的大鼠缺氧显示出脑保护作用,也能改善东莨菪碱诱发的大鼠被动性回避反应功能损伤,显著增强氧化震颤苏诱发的小鼠震颤。被动性回避试验及KCN低氧脑障碍研究,发现几种酰基糖具有缩短正向反应消失持续时间的作用,表明远志脑保护作用的部分原因与酰基糖有关[69]

3.4 其他类

从远志中分离得到的3,4,5-三甲氧基肉桂酸和3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯具有镇静催眠活性,且该化合物是源于远志中的前体物质,即远志皂苷、蔗糖衍生物和其他结构中含有3,4,5-三甲氧基肉桂酸结构的物质[69]

4 结语

远志具有悠久的民间药用历史,且具有广泛的临床应用价值,近年来对远志的化学成分和药理作用研究较多,但对其构效关系的研究较少,因此,建议对于远志的研究可以更加注重化学结构和药理作用相结合,阐明临床疗效的物质基础,为更合理、更有效地开发利用药用植物资源奠定基础。

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