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引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.13.028 |
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姜黄Curcuma longa L. 是姜科植物，其根茎可入药，气香特异，味苦、辛，性温，归脾、肝经；具有破血行气、通经止痛功能，用于胸胁刺痛、胸痹心痛、痛经经闭、癥瘕、风湿肩臂疼痛、跌扑肿痛[1]。姜黄素 [curcumin，1,7-二-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮] 是姜黄根茎中提取的多酚类化合物，是姜黄的主要活性成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等多种药理作用[2-3]。生物体新陈代谢过程中产生具有高度氧化活性基团的自由基，如超氧阴离子自由基（
姜黄素的抗氧化作用与其分子结构有关，分子中的活性基团在抗氧化过程中提供质子，发挥抗氧化作用。姜黄素由2个酚羟基、2个不饱和酮双键、1个β-二酮和1个亚甲基组成的对称分子结构[8]。姜黄素的2个苯环上各有1个酚羟基和1个甲氧基，丙烯基与1个β-双酮/烯醇式结构连接，具有酚羟基和β-二酮2个活性部位，均可以提供质子，阻断自由基反应。Jovanovic等[9]采用激光闪光光解和脉冲辐射技术研究姜黄素的抗氧化机制，提出β-二酮单元在抗氧化过程中提供质子，是姜黄素的主要活性部位。而Barclay等[10]通过比较姜黄素及其衍生物二甲氧基姜黄素的抗氧化活性实验，认为抗氧化过程中氢原子主要来自酚羟基，认为酚羟基是抗氧化的活性中心部位，这一结论与Priyadarsini等[11]结果和DFT理论一致[12]。2007年，Miriyala等[13]研究表明，姜黄素的抗氧化是由于甲氧基和酚羟基基团与1,3-二酮结合的双烯连接，以及基团的相互作用的结果。Chen等[14]采用电化学方法和电子自旋共振技术，进一步证明在pH 6.8的环境下，姜黄素抗氧化活性是由酚羟基决定，而在pH 8.0的环境下，则由酚羟基和甲氧基与1,3-二酮结合形成的双烯系统共同决定。
1 基于Nrf2-ARE通路的姜黄素抗氧化机制Nrf2-ARE信号通路是机体抗氧化应激的主要承担者，核因子E2相关因子2（nuclear factor-E2- related factor 2，Nrf2）是对抗氧化应激最重要的细胞防御机制。在正常生理状态下，细胞质中Nrf2的表达量维持在较低水平，在活性氧（reactive oxygen species，ROS）或亲电性化合物等氧化应激源的作用下，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）解偶联，转移入核，与抗氧化反应元件（anti-oxidant response element，ARE）基因结合，启动受ARE调控的基因转录[15-16]，诱导机体产生谷胱甘肽硫转移酶（glutathione S transferase，GST）、醌氧化还原酶（quinone oxidoreductase 1，NQO1）、血红素加氧酶（heine oxygenase-l，HO-1）等抗氧化酶和γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteines synthetase，γ-GCS）等II相药物代谢酶，增强细胞清除ROS的能力，维持细胞内氧化还原状态的平衡和降低氧化损伤[17-18]，保护机体免受氧化应激导致的各种病变[19-20]。
人类疾病细胞和动物模型研究表明，姜黄素通过控调Nrf2-ARE信号通路，Nrf2-Keap1发生解偶联[21]，促进Nrf2核转移，上调HO-1表达，从而降低细胞氧化应激损伤，起到预防和治疗疾病的作用[22-24]。Farombi等[25]认为姜黄素促进Nrf2核转移存在2种机制：（1）姜黄素中不饱和羰基能够和Keap1半胱氨酸巯基发生加成反应，Nrf2-Keap1易于发生解偶联，促进Nrf2核易位；（2）姜黄素使Nrf2上苏氨酸和丝氨酸残基发生磷酸化，促进Nrf2核易位。
1.1 对脑损伤的保护作用据报道，脑损伤后，神经元细胞继发性损伤的机制错综复杂，包括兴奋性氨基酸的毒性、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等[26-27]。在新生大鼠星形胶质细胞氧化应激损伤模型中，姜黄素调控Nrf2-ARE信号通路，增强Nrf2 mRNA和蛋白质表达，促进Nrf2核转位，激活下游抗氧化酶基因HO-1和II相代谢酶基因，上调HO-1和γ-GCS mRNA和蛋白表达水平，对星形胶质细胞起到保护作用[28]。杨连琦[29]和陈盼虎[30]分别建立大鼠液压冲击脑损伤模型，探讨姜黄素对继发性脑损伤的作用，研究表明姜黄素可上调脑组织中Nrf2蛋白表达，下调caspase-3和caspase-12蛋白表达，下调炎性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，抑制神经细胞凋亡，保护脑神经细胞，减轻继发性脑损伤。对大脑中动脉闭塞大鼠的实验结果表明，姜黄素上调了Nrf2及HO-1的表达水平，降低缺血性脑组织脑含水量，减小梗死体积，对脑组织有保护作用[31]。
1.2 对高脂血症的作用高脂血症是导致动脉粥样硬化性疾病的最主要风险因素，研究表明，高脂血症大鼠受到氧化应激损伤，抗氧化能力减弱，血管功能受损[32]。刘娇[33]制备急性高脂血症大鼠模型，探讨姜黄素保护内皮、调节氧化应激状态的作用和机制，研究表明姜黄素能上调动物模型的腹主动脉Nrf2表达，增强动脉抗氧化应激能力，减轻腹主动脉病理损伤，可降低急性高脂血症模型大鼠血脂水平。
1.3 对肝和肾损伤的保护作用Shen等[34]建立二甲基亚硝胺（dimethyl- nitrosamine）诱导的大鼠肝损模型，姜黄素解偶联Nrf2与Keap1，促进Nrf2的核转位，与ARE基因结合，启动受ARE调控的基因的转录，诱导机体产生HO-1，对肝组织具有保护作用。研究表明，姜黄素调控Nrf2-ARE信号通路，能上调小鼠的肝脏、小肠和肾脏中的GST、NQO1和HO-1的表达。在脓毒症急性肝损伤大鼠肝组织[35]和慢性饮水砷暴露小鼠肝脏组织中[36]，姜黄素能增加Nrf2蛋白量，促进小鼠肝脏Nrf2的核转位，诱导肝脏中Nrf2蛋白及其调控的下游基因GST、NQO1和HO-1蛋白显著表达，降低肝细胞氧化应激损伤，保护肝组织。在氧化损伤的大鼠肾组织中[37]，姜黄素增加大鼠肾脏Nrf2蛋白表达水平，促进Nrf2核转位，上调HO-1、γ-GCS和谷胱甘肽过氧化物酶1（Gpx-1）的表达，减轻氧化应激对机体的损害作用。体外研究表明，姜黄素能激活人肝细胞HepG2、L02和肾上皮细胞中Nrf2，启动受ARE调控的基因转录，诱导GST P1表达[38]和HO-1表达[39]，缓解肝细胞胰岛素抵抗[40]，降低细胞内ROS水平，减轻细胞氧化应激损伤。
综上所见，Nrf2-ARE信号通路中，姜黄素能上调Nrf2表达，诱导Nrf2核转位，增加细胞核中Nrf2水平，促进Nrf2与Keap1解偶联，上调HO-1的表达，诱导多种抗氧化酶和II相解毒酶基因转录和表达，抑制炎症细胞因子，降低细胞氧化应激损伤。
2 基于NF-κB通路的姜黄素抗氧化机制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是Rel转换因子家族成员，由多肽P50和P65亚基形成同源及异源二聚体。在外界刺激剂的作用下，NF-κB的抑制性蛋白（IκB）被IκB激酶（IκB kinase，IKK）磷酸化后再被蛋白酶降解，NF-κB被释放，移位入核，与靶基因上启动子区κB位点结合，从而启动和调控相应基因（细胞因子、趋化因子、转录因子、生长因子以及氧化应激相关的酶等）的转录和表达[41]，参与了炎症和免疫反应、细胞周期调控以及细胞增殖、分化和凋亡等[42]。
姜黄素在NF-κB信号转导通路中的抗氧化作用与Nrf2-ARE信号转导通路有关。现已报道，在多种动物模型中发现姜黄素通过调控Nrf2-ARE信号转导通路，上调Nrf2表达，促进Nrf2核转位，增加HO-1的表达水平，抑制NF-κB的活化，降低下游炎性因子的分泌[43-45]，调节氧化应激状态，减轻氧化应激损伤作用。
2.1 心肌细胞保护作用抑制氧化应激引发的心肌细胞损伤能有效减轻心肌缺血再灌注损伤[46]。石瑶等[47]探讨姜黄素对H9c2心肌细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制，研究表明姜黄素通过上调HO-1活性，抑制NF-κB激活，维持细胞氧化还原平衡状态，减轻心肌细胞氧化应激损伤。
2.2 抗肿瘤作用研究表明，NF-κB与多种肿瘤发生密切相关，在肿瘤细胞中NF-κB持续高表达[48, 49]，适度抑制NF-κB活化可能成为肿瘤靶向治疗的新技术和辅助措施。在体外氧化损伤肺癌细胞（A549）模型中，姜黄素能增加抗氧化酶活性，下调NF-κB表达，拮抗AP-1和NF-κB的活化表达，提高细胞的超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NOS）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力，而使MDA量减少，增强细胞抗氧化损伤能力，达到抑制肿瘤作用[50]。Das等[45]建立淋巴瘤小鼠模型，研究姜黄素对抗氧化系统和NF-κB信号通路的影响，证明姜黄素能增加抗氧化物酶活性，降低氧化应激指标，通过下调NF-κB信号通路，抑制NF-κB活性，减轻氧化应激损伤，抑制淋巴瘤增殖。
2.3 对肺损伤的保护作用在脓毒症急性肺损伤大鼠中，姜黄素通过抑制下游NF-κB活化，NF-κB DNA结合活性下降，肺组织细胞核内NF-κB p65蛋白和肺组织p-IKKser180/βser181蛋白表达下调，血清TNF-α、细胞间黏附分子（ICAM-1）及巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）水平和肺组织TNF-α、ICAM-1及MIP-2 mRNA的表达水平降低，SOD的活性上升，髓过氧化酶（MPO）活性及MDA量减少，抑制肺部炎症反应、减少肺组织的氧化应激损伤[51]。与姜黄素对脓毒症急性肺损伤研究结果一致，姜黄素对大鼠缺血再灌注肺损伤干预的研究表明，姜黄素抑制NF-κB介导的炎性细胞因子（TNF-α和IL-6）的表达，改善氧化应激，减轻急性肺损伤[52]。王文俊[53]探讨姜黄素在防治肺纤维化方面可能的作用机制，结果表明，姜黄素抑制NF-κB激活，TNF-α、ROS、MDA水平以及核内蛋白NF-κB表达均明显降低，SOD水平明显上升，姜黄素能够维持细胞氧化还原平衡状态，降低细胞氧化应激水平。
2.4 对神经系统的保护作用帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，目前认为，PD发病原因有遗传因素、环境因素、兴奋性毒素、氧化应激、自身免疫因素以及细胞凋亡等多种因素参与[54]。NF-κB能够促进氧化应激所造成的多巴胺能神经元的退行性病变[55]。杜希恂[56]在PD大鼠和细胞模型中研究姜黄素对6羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的多巴胺能神经元损伤的保护作用，结果发现姜黄素阻断6-OHDA对线粒体的损伤作用，抑制了NF-κB向核内的易位，提高Cu/Zn-SOD蛋白表达水平，抑制过量ROS的生成，抑制氧化应激反应，达到保护神经细胞作用。赵新灿[57]利用H2O2诱导氧化损伤的小鼠脑神经瘤细胞Neuro-2A模型，探讨姜黄素的神经保护作用及其机制，研究表明姜黄素阻止NF-κB信号通路的 激活，抑制细胞凋亡，增强细胞抗氧化能力，抑制ROS产生，提高抗凋亡蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和Bcl-2的表达量，降低炎症因子环氧合酶-2（COX-2）表达量，抑制H2O2引起的IκBα降解，能有效预防和治疗神经退行性疾病。
2.5 对肾损伤的保护作用王春战[58]制备大鼠体外循环术（CPB）模型，研究姜黄素预处理对大鼠体外循环术后肾损伤的干预作用，结果表明姜黄素抑制NF-κB表达，MDA量降低，SOD和还原型谷胱甘肽（GSH）活性增加，血清肌酐、胱抑素C、TNF-α及组织中TNF-α、COX-2和NF-κB的量均明显降低，抑制炎症反应和氧化应激反应，减轻CPB肾脏氧化应激和炎症损伤。此外，在酒精性肝损伤大鼠模型中，姜黄素治疗组血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）及碱性磷酸酶（ALP）水平明显降低，抑制酒精中毒大鼠脂质过氧化和NF-κB的表达，增加肝组织中SOD活性，降低MDA和NO量，减轻或防治酒精诱导的肝损伤[59]。
2.6 对肠黏膜的保护作用肠黏膜具有屏障保护功能，防止致病性病原体及毒素的侵入，是较为完善的功能隔离带。在大鼠肠黏膜中，姜黄素通过增强丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）的磷酸化作用，抑制了NF-κB和p38活性以及核转运，进而抑制致炎细胞因子TNF-α、IL-1β mRNA和ICAM-1表达，增强抑炎因子IL-10的表达，可明显增强大鼠肠黏膜组织SOD表达，降低肠黏膜组织MPO活性，对大鼠小肠炎肠黏膜的通透性有保护作用[60]。
3 基于NADPH氧化酶/ROS信号通路的姜黄素抗氧化机制NADPH氧化酶是一种多亚基复合体，是细胞内一种可诱导的电子传递系统，广泛分布多种类型细胞中，其活性中心是一个膜结合的细胞色素b，含催化亚基Nox和p22，已经鉴定的Nox有7种亚型，分别是Nox1、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Nuox1和Nuox2[61]，均有催化产生ROS的能力。NADPH一方面通过脂筏组装成功能性复合物，从而产生ROS区域化[62]，另一方面NADPH通过其不同亚细胞定位的亚基与各种靶蛋白之间的相互作用，产生ROS特异性[63]。
3.1 抗肝纤维化作用肝纤维化是指各种致病因子所致肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积的肝损伤过程，是肝硬化的主要致病因素，其中NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）是组织中ROS的一个主要来源[64]。NOX4在大鼠肝星状细胞（HSCs）表达并通过特定的细胞内信号使HSCs活化，促进肝纤维化[65]。王雅蕊等[66]研究姜黄素对大鼠HSCs中转化生长因子β（TGF-β）调节的NOX4的激活及Smads信号通路的影响，研究表明，姜黄素下调NOX4的表达，调控ROS信号，抑制Smads 2、3的磷酸化，TGF-β/Smads信号转导受到抑制，揭示了姜黄素预防和治疗肝纤维化的机制。林易正等[67]利用四氯化碳诱导大鼠肝纤维化模型，探讨姜黄素与肝脏中NOX4的表达关系，研究表明，姜黄素能抑制肝纤维化大鼠肝脏NOX4的表达，从而减少ROS生成，具有抗肝纤维化作用。
3.2 对慢性炎症的作用动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，翟海杰等[68]观察姜黄素是否能够抑制内毒素诱导的血管平滑肌细胞（VSMCs）炎症反应，研究表明姜黄素通过Toll样受体（TLR）介导的NADPH氧化酶/ ROS信号通路，抑制p22Phox mRNA和蛋白表达水平，降低ROS水平，有效拮抗脂多糖（LPS）刺激VSMCs细胞所致的TNF-α和IL-1的分泌，抑制LPS诱导的TLR4的过表达及其下游NADPH氧化酶/活性氧信号通路的表达。
3.3 对神经系统的保护作用PD是一种低病死率、高病残率的中枢神经变性疾病，以中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征[69]。崔群力[70]建立PD细胞模型（大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞），研究证实姜黄素通过抑制小胶质细胞NADPH氧化酶的激活，减少了小胶质细胞源性ROS的生成，保护多巴胺能细胞。
3.4 对角膜新生血管的保护作用李妍等[71]研究姜黄素对大鼠角膜碱烧伤新生血管的抑制作用和对角膜NOX4表达的影响，研究表明，姜黄素治疗后下调了NADPH的表达，从而抑制ROS的产生，为姜黄素在角膜碱烧伤的临床应用提供了依据。
已有研究表明，姜黄素在NADPH氧化酶/ROS信号通路中，下调NOX4的表达，抑制ROS的产生，减少氧化应激损伤，在肝纤维化、慢性炎症、神经系统疾病和角膜新生血管中具有保护作用。
4 基于Notch信号通路的姜黄素抗氧化机制Notch信号通路是一种生物进化过程中高度保守的信号通路。Notch信号由2个邻近细胞Notch受体与配体相互作用激活，导致受体构象改变，在γ分泌酶介导下发生蛋白水解作用，释放Notch的胞内段（Notch intracellular domain，NICD），NICD转移至细胞核内，与转录抑制因子RBP-Jκ结合，RBP-Jκ与NICD结合并招募共活化物（MAML、组蛋白乙酰基转移酶p300/CBP等）后，形成转录活化因子，活化hes（hairy enhancer of split）等分化拮抗基因的转录，表达产物与相应的分化效应基因的启动子特异性结合，并募集Groucho/TLE等转录共抑制因子，阻碍细胞特异分化效应基因的表达，影响细胞增殖、迁移、生长、分化和死亡[72, 73]。
研究表明，抑制Notch1信号通路可对细胞氧化应激损伤有拮抗作用。王宁[74]建立人脐静脉内皮细胞（HUVECs）氧化应激损伤模型，研究Notch1通路介导姜黄素拮抗血管内皮细胞氧化应激损伤的机制，结果表明姜黄素通过Notch1信号通路，下调 Nothc1、Hes1、caspase-3和Bax的表达，上调Bac-2的表达，乳酸脱氢酶（LDH）释放量和ROS量显著降低，SOD、GSH-Px活性和MDA量显著升高，由此得出姜黄素通过抑制Notch1信号通路，实现拮抗氧化应激损伤的作用。
5 基于AMPK/eNOS信号通路的姜黄素抗氧化机制腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）属于高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在真核生物中广泛存在。AMPK是由α（6.3×104）、β（3.0×104）和γ（3.7×104～6.3×104）3个亚单位组成的异源性三聚体。AMPK位于内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的上游，它能激活eNOS的多个磷酸化位点（1 177和633 2个丝氨酸激活磷酸化位点）[75, 76]，AMPK依赖性eNOS磷酸化在血管形成过程中发挥着重要的作用[77]。姜黄素激活AMPK/eNOS通路，减轻血管内皮细胞的氧化应激水平。王沛坚等[78]用高糖DMEM培养基复制HUVECs的高糖损伤模型，探索姜黄素对高糖介导的血管氧化应激水平的升高和血管功能的保护作用及相关的机制，研究表明姜黄素可激活AMPK/ eNOS通路，增加P-AMPK的表达，促进血管内皮细胞eNOS的磷酸化，减少血管内皮细胞活性氧水平，改善小鼠胸主动脉的血管内皮依赖性舒张功能。
6 基于MAPK信号通路的姜黄素抗氧化机制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）/应激激活的蛋白激酶（SAPK）、P38MAPK以及ERK5/BMK1 4条途径，可以由不同的刺激因素激活，形成不同的转导通路，激活各不相同的转录因子，介导不同的生物学效应[79]。MAPK信号通路参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节，并与炎症、肿瘤等多种疾病发生密切相关。
研究表明，姜黄素通过MAPK信号通路，抑制ERK1/2的磷酸化，增加抗氧化酶活性，抑制ROS的产生，减少高糖引起的氧化应激损伤。张又之等[80]制备大鼠胰岛癌B细胞系INS-1氧化应激模型，观察姜黄素对INS-1细胞氧化应激水平及胰岛素分泌的影响及瓣状核酸内切酶（FEN1）和ERK1/2磷酸化的改变在其中的作用。研究表明，姜黄素提高INS-1细胞FEN1蛋白的表达和ERK1/2的磷酸化，降低ROS和MDA水平，提高GSH活性，改善氧化应激和胰岛素分泌功能。在大鼠糖尿病模型中，姜黄素通过MAPK信号通路，抑制P38、ERK1/2 MAPKs磷酸化，促进Bax转移至 线粒体，增加线粒体透化，抑制血清中LDH、ALT、ALP和AST活性，白蛋白量增加，血糖水平下降，SOD、过氧化氢酶（CAT）、GST、GR和GPx活性增加，MDA和NO水平降低，具有肝保护作用[81]。
7 结语姜黄素是由2个酚羟基、2个不饱和酮双键、1个β-二酮和1个亚甲基组成的对称分子结构，具有酚羟基和β-二酮2个活性部位，体外和体内研究表明，姜黄素影响多条信号传导通路，调控多种基因和蛋白的表达，作用机制复杂。姜黄素在抗氧化过程中能提供质子，发挥抗氧化作用，通过调控Nrf2-ARE、NF-κB、NADPH氧化酶/ROS、Notch、AMPK/eNOS和MAPK等多条信号传导通路，激活相应信号通路转导分子，调节功能基因的表达水平，增加或抑制多种蛋白的表达，改善氧化应激，发挥抗氧化作用，改善炎症、癌症、心血管及神经系统等多种疾病临床症状，具有广阔的应用价值及发展前景，同时以姜黄素为先导，研发其衍生物、类似物或全合成产物，也是研制新药的有效途径之一[82]。
随着姜黄素药理学、药动学以及作用机制研究的不断深入，姜黄素可能对其他信号通路也具有激活作用，调控不同的信号转导分子，调节基因表达水平，改善氧化应激，参与细胞和机体的生理调节，达到预防和治疗疾病的作用。
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