糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由于胰岛素分泌不足和/或作用缺陷所引起的，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，随着2型糖尿病临床研究和分子生物学炎症机制研究的不断深入，其“热毒”病机与清热解毒治法在临床中的应用得到重视，本文将对清热解毒方药降糖作用及机制进行探讨。

1 热毒与糖尿病

糖尿病属于中医的“消渴”范畴。历代医家指出“热毒”是消渴证的基本病因病机，消渴多因热火内盛，怫郁结滞，耗伤阴津，导致津液亏损所致。《灵枢•五变篇》早已提出消渴病的热毒证候：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而与热，热则消肌肤，故为消瘅。”《素问•奇病论》云：“此指本病肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”指出消渴发病的主要机制是胃肠热结、毒邪内盛、耗伤津液。金元时期，张子和、刘河间等在“三消”理论的基础上，提倡“三消燥热学说”，主“泻心火阳热之实，除肠胃燥热之甚”。叶天士在《临证指南医案》指出消渴病病机为阴亏阳亢、津涸、热淫。

宋福印^[1]认为“病由毒生，变由毒起”，即“毒”是糖尿病发生发展的关键因素。陆付耳等^[2]认为糖尿病发病的核心机制是“热毒”消灼，上灼肺津，中劫胃液，下耗肾水。且“毒源”有三：“过食肥甘致胃肠积热为毒；七情不畅，气滞血癖转为热毒；外感六淫入里化为热毒。”

2005年美国糖尿病会议上，糖尿病的“炎症学说”得到国内外学者的广泛认可，该学说认为糖尿病是由细胞因子介导的慢性炎症反应^[3]。炎症因子属于中医“内生之毒”范畴^[4]。炎症因子一方面可以引起胰岛素抵抗并降低糖耐量，导致体内热毒堆积，进一步加重炎症反应；另一方面可以直接或间接引起胰岛β细胞结构和功能障碍，加速糖尿病及其并发症的发生^[5]，这与中医的“毒”相似。中医学中的“毒”主要指病因及继发的病理产物等^[6]。热毒进一步损伤体内正气，导致变证丛生^[7]。炎症学说和热毒学说不谋而合。炎症因子乃“内生之毒”，毒邪日久化热，耗液伤津，引发消渴或变生他证，故立清热解毒法治之。

2 清热解毒中药的降糖机制

现代医学认为^[8]，胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是糖尿病的主要病因，还涉及糖毒性、脂毒性、药物、炎症及免疫因素等。在2型糖尿病中糖脂代谢紊乱所形成的高血糖、血脂异常以及各种表达增加的炎症因子可以归于中医广义的“热”和“毒”范畴，因此清热解毒法在中医临床中作为重要的治法之一，用于2型糖尿病的治疗。清热解毒药的降糖机制主要包括^[7]：①改善胰岛β细胞功能和促进胰岛素分泌；②增加胰岛素的敏感性或改善胰岛素抵抗；③调节糖代谢；④调节胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide 1，GLP-1），调节脂代谢等。

2.1 改善胰岛β细胞功能和促进胰岛素分泌

2.1.1 修复受损的胰岛β细胞，促进胰岛β细胞再生

胰岛β细胞损伤会导致胰岛功能下降，一定量的胰岛β细胞对于维持正常的胰岛素和血糖水平十分重要。研究发现，黄连素能刺激单磷酸腺苷，激活蛋白激酶活性^[9]，还能通过抗氧化作用减轻自由基对胰岛β细胞的损害^[10]，修复糖尿病大鼠受损的胰腺组织、胰岛β细胞。黄连素还能提高胰岛细胞的肝细胞核因子（HNF）-4α mRNA和蛋白表达水平，促进胰岛素基因转录活化，维持胰岛细胞正常功能，并调节糖代谢^[11]。研究发现，桑叶多糖^[12]、桑叶黄酮^[13]和翻白草总黄酮^[14]能通过抗氧化机制清除自由基，保护胰岛β细胞结构、功能完整性，从而降低血糖，减少并发症。地锦草水提液能减轻β细胞损伤、促进胰岛β细胞修复并增加胰岛素分泌^[15]。

2.1.2 胰岛素样作用或直接促进胰岛素分泌

糖尿病发病的一个重要机制是胰岛素的生成或分泌异常。有些中药具有胰岛素样作用，或直接促进胰岛素分泌而产生降糖作用。翻白草总黄酮能抑制胰岛素降解酶基因（insulin-degrading enzyme，IDE）表达，避免胰岛素过快降解^[16]。研究还发现，黄连素能通过促进胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的级联反应，增强胰岛素分泌和游离脂肪酸诱导的胰岛素分泌。

2.2 增强胰岛素的敏感性或改善胰岛素抵抗 2.2.1 增加胰岛素受体数目及与胰岛素的结合力

胰岛素受体的酪氨酸激酶在胰岛素与受体结合后被激活，并使受体磷酸化，调节细胞内酶系统的活性来调控物质代谢。而胰岛素受体底物是胰岛素受体酪氨酸激酶的底物，通过与一些下游蛋白质结合并激活，促进糖的代谢。研究发现，芹菜素能提高胰岛素抵抗HepG2细胞腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化水平，改善胰岛素抵抗，提高细胞对葡萄糖的利用^[17]。黄连素能增加胰岛细胞的AMPK活性，通过cAMP信号通路调节胰岛素分泌^[18]。翻白草总黄酮能够提高小鼠血清中的一氧化氮合酶（NOS）活力以增加体内NO量，改善胰岛素抵抗^[19]。

2.2.2 增加葡萄糖转运体（GLUT4）的量

GLUT4在没有胰岛素刺激时主要储存在囊泡内，当胰岛素和受体结合后，GLUT4转位，将葡萄糖转运至细胞内。当胰岛素水平降低时，GLUT4从细胞外膜清除并回到储存囊泡中。研究发现2型糖尿病患者脂肪细胞GLUT4 mRNA水平明显降低，提示GULT4活性降低参与了糖尿病的发病机制^[7]。桑叶多糖可上调糖尿病大鼠GLUT4 mRNA表达，下调Resistin mRNA和蛋白的表达，从而降低血糖^{[20, 21]}；桑叶生物碱脱氧野尻霉素（DNJ）可能通过激活AMPK及其下游酶AS160的磷酸化，促进GLUT4转位，促进骨骼肌组织对葡萄糖的吸收，稳定体内血糖水平^{[22, 23]}。

2.3 调节糖代谢 2.3.1 α-葡萄糖苷酶抑制作用及延缓肠道对糖脂的吸收

食物中的碳水化合物在葡萄糖苷酶的作用下释放葡萄糖，经小肠吸收进入血液，升高餐后血糖。α-葡萄糖苷酶是小肠内水解麦芽糖和蔗糖等寡糖的酶，能催化α-1,4-糖苷键的水解，抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶的活性，抑制碳水化合物分解成单糖，减少肠道内壁细胞对葡萄糖的吸收，从而抑制餐后高血糖并降低空腹血糖。研究发现木犀草素^[24]、1-DNJ^[22]、茶多糖^[22]、桑叶多糖^[25]、黄芩苷元^[26]、山柰酚^[19]、异槲皮苷^[27]、绿原酸^[27]和芦丁^[27]都是α-葡萄糖苷酶抑制剂。柚皮素能抑制肠内葡萄糖摄取以及肾脏葡萄糖的重吸收^[28]。槲皮素可通过抑制非酶糖化及蛋白糖化，抑制醛糖还原酶活性发挥降糖作用^[19]。芒果苷和新芒果苷通过抑制α-葡萄糖苷酶和醛糖酶活性^[29]、提高细胞抗氧化能力^[30]，从而发挥降血糖作用。

2.3.2 提高耐糖能力，增加肝糖原量，抑制糖原的分解

葡萄糖利用障碍和糖异生增加也是导致高血糖的因素之一。研究发现早期干预糖耐量减退（IGT），可减少糖尿病的发生。桑叶多糖通过提高肝中己糖激酶和丙酮酸激酶活性，促进肝糖原合成，加速葡萄糖氧化分解，从而调节糖代谢^[31]；黄连素能降低交感神经的活性，抑制肾上腺皮质功能形成，减少糖异生，增加肝糖原量，减慢胰岛素代谢，从而提高周围组织对胰岛素的敏感性^[32]。

2.4 其他作用机制 2.4.1 调节脂代谢

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）在葡萄糖代谢和脂肪细胞分化中具有重要作用，其功能的变化可直接导致2型糖尿病的发生。中药有效成分可作为PPARγ的配体并与其结合而改变其活性，从而增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。Lee等^[33]证实黄连素可以通过改善脂毒性，改善胰岛素抵抗。黄连素改善糖脂代谢不依赖于胰岛素作用，其下调空腹血糖和肝脏脂肪变性的机制可能与线粒体抑制和AMPK的激活有关。另有研究发现，黄连素能抑制核转录因子-κB（NF-κB）p65^[34]，提高3T3-L1脂肪细胞和L6肌小管中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活性，增强IRS-1酪氨酸磷酸化以及PI3K/Akt通路中丝氨酸磷酸化，增加肌小管中GLUT4的活性，减少脂肪细胞的积累，改善胰岛素敏感性，提示黄连素通过激活IRS-1-PI3K-Akt-GLUT-4通路，增加对葡萄糖的摄取^[35]。最新研究发现，黄连素的降糖调脂作用可能与调控PPARs/P-TEFb信号转导通路^[36]及SREBPs转录调控系统^[37]有关。DNJ可上调AMPK和血清脂联素（ADPN）水平，刺激β-氧化酶的激活，抑制脂质在肝脏中的积累，从而改善糖尿病大鼠的胰岛素抵抗^[22]，提示DNJ能调控糖尿病血脂水平，从而更有利于血糖的控制。

2.4.2 调节GLP-1

GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肠促胰岛素，属于肠肽类激素，受进食及神经-内分泌多种因素调节^[38]。研究发现，GLP-1在胰岛素分泌和血糖调节方面有重要作用，能够呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素合成和分泌，减少胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞增生，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃壁细胞分泌胃酸，延长胃排空，调节脂肪代谢，降低肝葡萄糖输出，进而减轻体质量，改善胰岛素抵抗^[39]。

GLP-1缺乏可能是2型糖尿病患者胰岛β细胞分泌不足及胰高血糖素分泌过多的重要原因^[40]。研究发现，黄连素可能通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路或上调合成GLP-1的上游基因（胰高血糖素原）表达，经胰高血糖素原转化后，从而增加GLP-1，发挥降糖作用^[41]。大黄素可能通过激活PPAR亚型，促进GLP-1分泌^[42]。从栀子中发现的京尼平苷通过激活GLP-1受体，促进胰岛素分泌^[43]。

二肽基肽酶-4（DPP-4）是一种广泛分布于人类多种组织和脏器中的跨膜丝氨酸蛋白酶^[44]，GLP-1是DPP-4发挥降糖效应的重要因子之一。研究发现，异槲皮苷能拮抗外源葡萄糖引起的血糖升高、抑制血清中DPP-4活性、增加GLP-1分泌量、改善胰岛细胞形态，从而起到降低血糖作用^[45]。推测GLP-1和DPP-4分泌水平的紊乱可能是糖尿病的发病机制之一。

2.4.3 影响炎症因子

炎症因子能引起胰岛β细胞结构与功能障碍，还能引起胰岛素抵抗和糖耐量降低^[5]。研究发现，黄连素能抑制白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）激活导致的内皮细胞与多形核白细胞（PMN）的黏附和人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）表面细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）分子的高表达，还能减少TNF诱导的PMN CD18的表达^[46]。黄连素还能通过直接下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、全血超敏C-反应蛋白（CRP）、瘦素（LEP）、抵抗素等炎症因子水平，以及激活IKKβ/NF-κB通路发挥抗胰岛素抵抗作用^[47]。大黄醇提物能降低大鼠血中TNF-α水平，提高胰岛素敏感性^[48]；研究发现，地锦草能降低KK-Ay小鼠的空腹血糖，缓解高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗状况，改善胰腺病理形态，降低小鼠血清TNF-α、IL-6及LEP水平，升高血清ADPN水平，其降糖机制可能与影响炎症因子水平有关^[49]。

2.4.4 调节肠道菌群 正常饲养的小鼠比无菌小鼠更容易发生胰岛素抵抗，而长期的高脂饮食则会增加肠道中LPS（革兰阴性菌细胞壁主要成分）比例，进一步促进炎症因子的释放，导致胰岛素抵抗^[50]。研究发现，糖尿病患者存在肠道菌群失调^[51]，其引起的慢性代谢性内毒素血症能引起肥胖、肝胰岛素抵抗。调节肠道菌群能提高胰岛素敏感性，促进外周组织对糖的利用，还能提高肠黏膜屏障作用，降低炎症反应，其机制可能与肠道的GLP-2有关^[52]。

研究发现，黄芩苷可调节肠道菌群平衡并促使形成新的、更稳定的肠道菌落结构^[53]；黄连素能改变高脂饮食大鼠肠道菌群结构，抑制细菌生长，改善大鼠的肥胖和胰岛素抵抗^[54]，推测黄连素通过改变肠道菌群结构、抑制细菌的生长，从而发挥治疗肥胖、胰岛素抵抗和2糖尿病的作用^[55]。研究证实，基于我国人群的膳食特征，以肠道菌群为靶点的营养干预、药物干预对成人肥胖及代谢失调有显著的改善作用^[56]。

2.4.5 微量元素 研究证实，铬能增加胰岛素受体的数量和胰岛素受体激酶的活性，从而提高胰岛素敏感性，增强胰岛素作用^[57]。葛根中含有铬等多种微量元素，对胰岛素的合成、分泌起着重要作用^[57]。

3 结语与展望

近年来随着现代医学对糖尿病及其发病机制的研究，以及对中药有效成分降糖机制的探索，在辨证的基础上使用清热解毒法治疗糖尿病取得较大进展，但机制研究多集中于中药有效成分，中药复方研究的较少，清热解毒复方往往通过多环节、多靶点，对糖尿病显示显著的疗效。葛根芩连汤能通过抑制醛糖还原酶活性、调节血脂和抗氧化，改善胰岛、回肠形态，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛素分泌，提高回肠内GLP-1水平，减少GIP水平，改善胰岛素抵抗，降低正常及糖尿病动物血糖^[58]；黄连解毒汤能下调TNF-α和IL-1β水平，增强胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌、改善糖耐量，进而降低2型糖尿病大鼠的血脂和血糖^[59]；热毒清（金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草等）不仅能抑制脂多糖（LPS）引起的分泌型肿瘤坏死因子（sTNF-α）的分泌和TNF-α转换酶，还能抑制IL-6、IL-8的激活^[8]；三黄煎（黄连、黄芩、大黄）能改善胰岛素敏感性^[60]；复方黄连降糖片（黄连、大黄、肉桂）能改善胰岛素抵抗小鼠的糖脂代谢紊乱，增加小鼠骨骼肌GLUT-4 mRNA的表达^[61]；白虎加人参汤在降血糖、调血脂、提高免疫力方面也有一定作用^[62]。

由于中药的复杂性，清热解毒方药的降糖机制仍需进一步深入研究。应把中药降糖机制的研究与现代科学技术有机结合起来，立足于临床，探讨中药降糖机制，为开发新型降糖中药制剂奠定基础。