肺癌是当今世界各国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高居所有恶性肿瘤首位^[1]，其中75%～80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）^[2]。近年来，以吉非替尼（gefitinib，iressa）和厄洛替尼（erlotinib，tarceva）为代表的小分子表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）正广泛应用于临床，一线使用EGFR-TKIs的患者总生存期延长2倍以上，超过了2年^[3]，但临床上所有EGFR-TKIs治疗有效的非小细胞肺癌患者，都会在6～12个月后出现获得性耐药^[4]，使得该类药物在临床应用中受到了较大限制。PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路，通过影响下游多种效应分子的活化状态，对NSCLC的发生发展有重要的影响。中医药治疗肿瘤历史久远，具有毒性小、安全有效、多靶点等优势，随着EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的普及，寻找抑制EGFR-TKIs药物获得性耐药的中药制剂，受到越来越多的关注。

EGFR是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族的一员，由胞外功能区、穿膜区和胞内区组成。EGFR与配体特异性结合后发生构象改变形成同源或异源二聚体，从而使TKI区激活及受体自动磷酸化，继而激活下游一系列信号转导通路。细胞的生长、增殖、分化和血管生成与EGFR信号转导通路有着密切的关联^[5]。EGFR-TKIs通过与ATP或底物竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断EGFR分子内TKI的活化及酪氨酸的自身磷酸化，抑制EGFR同源或异源二聚体的形成，从而抑制EGFR激活，阻止下游信号转导，抑制细胞增殖分化、加速细胞凋亡、抑制血管生成和肿瘤细胞转移。

EGFR-TKIs获得性耐药的具体机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下途径有关：（1）EGFR基因第20外显子发生突变，TKI活化域的第790位密码子苏氨酸残基被蛋氨酸取代，即T790M突变，进而引起EGFR空间构象发生改变，使ATP与EGFR的结合力显著增强了至少10倍^[6]，而TKI与EGFR的结合力显著减弱。该通路约占NSCLC患者EGFR-TKIs获得性耐药的50%^[7]。（2）肝细胞生长因子受体（c-mesenchymal-epithelia transition factor，c-MET）基因的过度表达，在EGFR被阻断的情况下，通过ErbB3/P I3K/Akt信号通路向细胞内传递生存信号，从而绕开EGFR信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡，从而降低对EGFR-TKIs治疗的敏感性。该通路约占NSCLC患者EGFR- TKIs获得性耐药的20%^[8]。（3）其他机制，如Her2基因扩增^[9]、BRAF基因突变^[10]、ATP结合盒式转运蛋白G2蛋白突变^[11]等机制，均可导致EGFR- TKIs获得性耐药。

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是一种可催化磷脂酰肌醇D3位磷酸化的脂类激酶，其上游分子是EGFR、c-MET、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor，IGFR）等RTK家族成员。随着各种生长因子作用于膜受体并使之活化，PI3K信号通路也因此而激活。

Akt基因是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的作用靶点。PIP3与Akt的N端含有PH结构域结合，Akt从细胞质转移到细胞膜上，活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制下游的靶蛋白从而调节细胞的生物学特性^[12]。Akt基因控制细胞内mRNA的翻译，参与膜蛋白转运、蛋白质降解、蛋白激酶C信号转导和核糖体合成等一系列病理生理过程^[13]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of repamycin，mTOR）是一种与PI3K/Akt通路相关的蛋白激酶，mTOR作为Akt的一个底物而被激活。mTOR是控制蛋白翻译和细胞周期进展的重要调控因子，处于生长调节的中心环节。当受到生长因子和营养因素刺激时，mTOR通路活化进而激活下游靶蛋白，对细胞生长和代谢进行调控。

第10染色体丢失的磷酸酶基因（phosphatase and tensinhomologue deleted on chromosome 10，PTEN）是同时具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双特异性磷酸酶活性的抑癌基因，在细胞的生长发育、凋亡、迁移、信号转导等方面起着重要的调控作用。PTEN功能丢失可激活mTOR信号传导通路，参与肿瘤的发生^[14]。

中药是祖国传统文化的瑰宝，在抗肿瘤方面有着独特的疗效。中药单味药及复方中的多种活性成分通过多途径、多靶点、多方式在肿瘤治疗中发挥着重要作用。多项研究显示中药可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的某个靶点来抑制该通路的活化，从而推迟EGFR-TKIs耐药事件出现的时间或者抑制耐药。

姜黄素是从姜黄Curcuma longa L.、莪术Curcuma zedoaria (Christm.) Rosc. 和郁金Curcuma aromtica Salisb. 等姜黄属植物中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物，具有调血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用^[15]。盛琦等^[16]研究了姜黄素对吉非替尼耐药NSCLC细胞株PC9/G2耐药性的影响及作用机制，发现姜黄素对吉非替尼耐药细胞株PC9/G2具有耐药逆转作用，其逆转作用机制可能是通过下调EGFR下游信号通路中PI3K的表达水平，从而诱导更多的凋亡蛋白caspase-3的活性实现的。另外，还有一些研究^{[17, 18, 19, 20]}表明，姜黄素对EGFR相关信号通路上多个靶基因具有调控作用，显示出姜黄素对EGFR-TKIs耐药逆转的极大潜力。

蟾毒灵是从蟾酥中提取的蟾毒内酯类物质，具有较强的抗肿瘤及强心、麻醉等作用。蟾毒灵可通过线粒体或死亡受体介导的途径诱导肿瘤细胞凋亡，也可以通过抑制EGFR活化从而阻断PI3K/Akt信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖^{[21, 22]}。康小红等^[23]研究蟾毒灵与吉非替尼联合用药对肺腺癌H1975细胞吉非替尼耐药的逆转作用，发现蟾毒灵可使耐药的H1975细胞对吉非替尼再次敏感，结合蛋白质印迹法检测，发现蟾毒灵通过下调p-EGFR、p-PI3K和p-Akt蛋白的表达来抑制EGFR-PI3K/Akt信号通路的活化，从而逆转吉非替尼耐药。

β-榄香烯是从莪术中提取的抗癌药物，其抗癌作用疗效确切，不良反应少，且具有拮抗耐药的作用，已广泛应用与临床。郜飞宇等^[24]通过β-榄香烯对肺腺癌PC9/ZD细胞株吉非替尼耐药的逆转研究发现，β-榄香烯联合吉非替尼能够明显抑制耐药细胞的增殖，促进耐药细胞的凋亡，而且能够增强耐药细胞对吉非替尼的敏感性，调节磷酸化Erk及Akt等信号通路，抑制Erk蛋白磷酸化使其失活从而逆转EGFR-TKIs的耐药。

乌骨藤为番荔枝科攀援灌木植物白叶瓜馥木Fissistigma glaucescens (Hance) Merr. 的根，味辛、涩，性温，归肝经，具有祛风湿、通经活血、止血之功效。研究显示乌骨藤具有广谱抗肿瘤作用，对胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌等恶性肿瘤有较好的疗效。消癌平为乌骨藤有效成分提取物的商品名。顾晓燕等^[25]采用厄洛替尼NSCLC耐药细胞株PC9/G2为靶细胞进行逆转研究，发现消癌平联合厄洛替尼对PC9/G2细胞具有明显的杀伤作用，细胞存活率比单用厄洛替尼组降低15%～23%，说明消癌平对耐药细胞株PC9/G2有较好的逆转耐药作用。其机制可能是通过下调EGFR下游通路PI3K的表达，进而提高caspase-3活性实现的。

南方红豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd. var. mairei (Lemee et Lévl) Cheng et L. K. Fu属浅根植物，是濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物。其性味苦、平，有小毒，归心经；功效消肿散结，主治肿瘤、肾病、风湿等。舒琦瑾等^{[26, 27]}通过研究南方红豆杉水提物诱导人肺癌A549细胞凋亡的机制，发现南方红豆杉水提物能明显降低A549细胞EFGR磷酸化残基pEGFR（Y1068）的表达水平，调控下游信号的传导，并通过调节survivin蛋白的表达来发挥诱导凋亡的作用，同时发现南方红豆杉水提物可能通过下调EGFR/MAPK信号通路来实现抑制A549移植瘤的生长^[28]。通过这些先期研究，发现南方红豆杉也可能通过阻断EGFR/PI3K/Akt信号通路来克服吉非替尼耐药，目前该结论尚有待进一步证实。

与传统的化疗相比，EFGR-TKIs靶向治疗具有更大的优势，然而获得性耐药阻碍了靶向药物的应用。大量基础和临床研究已经表明EFGR-TKIs耐药涉及多种机制，对其具体机制的研究便成为解决这一问题的关键。PI3K/Akt/mTOR信号通路的失调对肺癌的形成和发展具有重要的作用，活化的PI3K/Akt/mTOR通路可以激活下游多条信号的转导，促进NSCLC的进展。中药治疗肿瘤通过多靶点、多层次、综合调节作用，来推迟耐药事件出现的时间或者逆转耐，对于治疗EFGR-TKIs耐药有着非常好的前景。随着肺癌靶向治疗获得性耐药机制研究的不断加深，越来越多的研究者对中药克服EGFR- TKIs耐药进行了较为深入的研究，但目前仍然还有一些问题亟待解决：①已经证明了对PI3K/Akt/mTOR通路有抑制作用的中药是否也影响其他通路来克服EGFR-TKIs的耐药？②是否有其他的信号通路与PI3K/Akt/mTOR通路存在协同或抑制作用？③对于克服EGFR-TKIs耐药，在临床中如何将这些相关中药与中医的辨证论治相结合？④上述研究均仅局限于中药单体水提物或有效成分，是否有中药复方也可以通过该通路克服EGFR-TKIs耐药？

随着对EGFR-TKIs耐药机制研究的深入，中药通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路克服EGFR- TKIs获得性耐药的机制有了一些了解，不仅能为肺癌的个体化诊疗提供新的思路及更广阔的前景，更能为新时代中医的发展和中医药的现代化提供新的方向。