摘要: 目的 探究生、熟大黄在脑中动脉栓塞再灌注(middle cerebral artery occlusion and reperfusion,MCAO/R)模型大鼠体内药物代谢的差异性。方法 线栓法构建MCAO/R大鼠模型,将造模成功的大鼠随机分为模型组、生大黄(2.5 g/kg)组和熟大黄(2.5 g/kg)组,每组6只,大鼠连续给药7 d。末次给药前禁食12 h,给药1 h后,采集血液及脑组织。采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱-线性离子阱质谱(ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole electrostatic field orbitrap linear ion trap mass spectrometry,UPLC-Orbitrap Fusion Lumos Tribrid-MS)表征生、熟大黄在MCAO/R大鼠体内(血浆、脑组织)中的原型及其代谢产物,通过多元统计分析筛选差异性成分,并结合解析电离喷雾电离-质谱成像技术(desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging,DESI-MSI)对脑组织中生、熟大黄差异成分的原位空间分布进行可视化分析。结果 在MCAO/R大鼠体内中共鉴定109个原型成分和代谢产物,根据变量权重值(variable important in projection,VIP)>1、P<0.05,从血浆中和脑组织中分别筛选出生、熟大黄有23、8个差异性成分,熟大黄组血浆中蒽醌苷类减少而脑组织中苷元及代谢物(如没食子酸、M31)增加,且主要分布在脑组织中的海马区、中脑及皮质区;共有差异成分没食子酸和代谢产物M31在熟大黄组显著上升,在纹状体呈现特异性富集。结论 对生、熟大黄在MCAO/R大鼠体内的药物代谢差异性成分进行表征及空间定位,发现熟大黄能够提高脑内活性苷元和代谢物暴露水平,增强其对脑组织的保护作用,为“生熟异治”的炮制理论提供科学依据。