2017, Vol. 40
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-6376.2017.02.025 |
轮状病毒肠炎（rotavirus enteritis，RVE）是小儿腹泻的重要病因，5岁以下的婴幼儿患该病的几率较高，占婴幼儿腹泻的30%~50%，主要病损在肠道，临床表现为腹泻[1]。由于婴幼儿的肠黏膜屏障功能和免疫功能不成熟，轮状病毒在侵犯肠道的同时可以进入血液循环而侵犯肠外的肾脏等器官，其中以心肌损害较为多见[2]。临床观察发现约70%的RVE患儿可发现心肌酶谱的改变，不同程度的心肌损害严重影响了患儿的临床预后[3]，RVE对心肌的损害正逐渐引起儿科工作者的关注[4]。
消旋卡多曲（Racecadotril）是一个脑啡肽酶抑制剂，可使肠腔内分泌的水和电解质减少，且不影响胃肠道的正常蠕动及肠道基础分泌，临床上已用于小儿腹泻的治疗[5]。近年来的研究观察到消旋卡多曲可以减少炎症因子的释放，调节患者的免疫反应[6]。炎琥宁注射液是用穿心莲提取物制备的中药制剂，广泛应用于病毒性疾病的治疗，张振龙[7]观察到炎琥宁注射液在小儿RVE患者的治疗中可以发挥抗病毒和抑制血清细胞因子炎性因子的作用。因此，本研究观察了消旋卡多曲颗粒联合炎琥宁注射液对RVE患儿心肌的保护作用，探讨其可能的作用机制和临床疗效。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取鄂东医疗集团黄石市中医医院儿科2013年12月-2016年6月住院治疗的RVE患儿116例，RVE诊断参照《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》[8]。其中男62例、女54例，年龄1~5岁，平均（3.28±0.58）岁，病程4~27 h，平均（19.59±4.37）h，脱水程度：轻度35例、中度55例，重度26例。
排除标准：严重的心、肝、肾、肺、脑等重要脏器严重功能障碍者，伴发病毒性心肌炎或者非病毒性肠炎者，证实为细菌性肠炎、痢疾、霍乱以及全身性疾病、中毒、寄生虫感染、恶性肿瘤等引起的腹泻，治疗前4周使用过免疫调节剂及糖皮质激素等药物者。
116例RVE患儿使用随机数字法分为消旋卡多曲颗粒治疗对照组和消旋卡多曲颗粒联合炎琥宁注射液治疗观察组，每组58例。两组RVE患儿在性别、年龄、病程、腹泻次数、脱水程度一般临床资料方面具有可比性，差异无统计学意义，见表 1。所有患儿家属均知晓本实验，并签署知情同意书，本研究所有治疗均符合本院伦理委员会的规定，并获得批准。
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表 1 两组临床资料比较 Table 1 Comparison on clinical data between two groups |
1.2 治疗方法
对照组患儿口服消旋卡多曲颗粒（四川百利药业有限责任公司产品，生产批号20130922，规格10 mg/袋），≤1岁、10 mg/次、2次/d，＞1岁、20 mg/次、3次/d。观察组患儿在对照组基础上加用炎琥宁注射液（海南灵康制药有限公司产品，生产批号20131016，规格5 mL:80 mg），10 mg/kg，5%生理盐水100 mL稀释后静脉缓慢滴注，1次/d。两组均7 d为1疗程。
1.3 心肌酶的检测患儿治疗前和疗程结束治疗后，采取静脉血2 mL，1 500 ×g离心10 min，分离上层血清，-70 ℃冻存。肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脱氢酶（LDH）使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试剂盒购自上海盈公生物技术有限公司（批号lot20131102）。由本院检验科按照试剂盒说明书使用日本东芝7150型自动生化分析仪。
1.4 炎性因子的检测患儿治疗前和疗程结束治疗后，采取静脉血2 mL，1 500 ×g离心10 min，分离上层血清，-70℃冻存。白介素-17（IL-17）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）使用ELISA法测定，检测试剂盒购自上海盈公生物技术有限公司（批号lot20131027）。由本院检验科按照试剂盒说明书使用日本东芝7150型自动生化分析仪。
1.5 临床疗效判定参照《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》[8]。显效：治疗3 d内患儿体温、大便性状及次数恢复正常；有效：治疗3 d内患儿临床症状和体征明显好转；无效：治疗3 d内患儿临床症状和体征无明显改善甚至恶化。
总有效率=（显效+有效）/总例数
1.6 统计分析应用SPSS 16.0软件处理数据，计数资料使用率表示，采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 CK、CK-MB和LDH心肌酶谱的变化两组治疗前CK、CK-MB和LDH心肌酶谱差异无统计学意义，治疗后两组上述指标均显著减低（P＜0.05、0.01），但观察组对CK、CK-MB和LDH的降低作用显著高于对照组（P＜0.05）。见表 2。
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表 2 两组治疗前、后CK、CK-MB和LDH表达的比较（x±s，n=58） Table 2 Comparison on CK, CK-MB, and LDH before and after therapy (x±s, n=58) |
2.2 IL-17、IL-6和TNF-α炎性因子表达的比较
两组治疗前炎性因子IL-17、IL-6和TNF-α表达无显著性差异。治疗后两组上述炎性因子表达均显著降低（P＜0.05、0.01），但观察组对IL-17、IL-6和TNF-α因子的降低作用显著高于对照组（P＜0.05）。见表 3。
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表 3 两组治疗前、后IL17、IL-6和TNF-α炎性因子表达的比较（x±s，n=58） Table 3 Comparison on IL17, IL-6, and TNF-α before and after therapy (x±s, n=58) |
2.3 临床疗效比较
观察组显效32例，有效23例，临床治疗有效率为94.8%（55/58）；对照组显效23例，有效24例，临床治疗有效率为81.0%（47/58）。两组比较，观察组临床疗效显著高于对照组（P＜0.05）。
2.4 不良反应发生率的比较观察组患儿中有腹痛1例、呕吐3例、皮疹1例，不良反应发生率为8.6%（5/58），对照组患儿中有呕吐2例、嗜睡1例、便秘1例，不良反应发生率为6.9%（4/58），两组临床不良反应发生率比较无显著差异。
3 讨论消旋卡多曲颗粒通过其水解产物tiorphan抑制脑啡肽酶，延长脑啡肽的利用，激活胃肠道黏膜细胞上的阿片受体，减少肠腔内分泌的水和电解质，达到快速止泻的目的[9]，且对胃肠道蠕动和肠道基础分泌无明显影响，故而不会引起便秘等相关副反应。炎琥宁注射液具有强效抗病毒和快速退热的作用，本研究联合两药，发现RVE患儿临床疗效得到显著的提升，说明炎琥宁注射液加强了消旋卡多曲颗粒的临床治疗作用。
LDH、CK和CK-MB心肌酶谱是判断心肌损害的重要实验室指标，临床上检测上述指标可直接反映心肌损害的程度。本研究观察到治疗后观察组患儿LDH、CK和CK-MB显著低于对照组，说明加用炎琥宁注射液后更加有利于RVE患儿受损伤心肌的修复。轮状病毒造成心肌损伤的机制有：病毒入血直接损伤心肌，腹泻引起的水电解质酸碱平衡紊乱损伤心肌，病毒毒素激发的全身炎症反应损伤心肌[10]。IL-6和TNF-α是经典的炎性因子，IL-17因子调控经典炎症因子IL-6和TNF-α的表达，促进炎症级联反应的发生[10]。唐伟国等[11]发现消旋卡多曲颗粒可降低RVE患儿体内的IL-6和TNF-α表达水平。本研究观察到治疗后观察组IL-17、IL-6和TNF-α表达显著低于对照组，提示联合治疗可抑制RVE患儿体内的炎症反应，炎琥宁注射液加强了消旋卡多曲颗粒对炎症介质的抑制作用可能是联合用药心肌保护作用的主要机制。
本研究在治疗过程中未出现严重的不良反应或毒副作用，临床不良反应发生率与对照组比较无显著差异。治疗过程中的呕吐、腹痛、便秘、皮疹、嗜睡等副反应不影响患儿的治疗，均于停药后恢复，说明联合用药在RVE治疗方面有安全保障。
综上所述，本研究显示消旋卡多曲颗粒联合炎琥宁注射液治疗小儿轮状病毒肠炎可以抑制炎症反应，保护患儿心肌损伤，临床疗效显著，临床使用安全。但由于受到实验条件的影响，IL-6和TNF-α表达水平的降低是否是因为IL-17下调来实现的，以及IL-17下调的机制还有待进一步深入研究。
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