病毒性心肌炎是小儿时期的常见病。我国九省市小儿心肌炎协作组曾对部分地区小儿病毒性心肌炎的发病情况做过调查，报道其发病率为1.827/万，患病率为2.183/万^[1]。目前，病毒性心肌炎已经成为严重影响人类尤其是青少年健康的临床常见病，防治该病应引起广泛的重视。病毒性心肌炎至今尚无特效治疗方法^[2]，一般嘱咐患者充分休息、防治感染，并采用营养心肌等对症支持治疗。维生素C、辅酶Q10、1,6-二磷酸果糖等可改善心肌细胞代谢、减轻心肌细胞钙负荷及清除自由基，常作为基础治疗用药^[3]，中医药在国内仍是目前最常采用的针对该病的较好疗法。

荣心丸为国家二级中药保护品种，由玉竹、炙甘草、五味子、丹参、降香、山楂、大青叶、苦参8味中药组成，功效为益气养阴、活血解毒，治疗气阴两虚或气阴两虚兼心脉瘀阻所致的胸闷、心悸、气短、乏力、头晕、多汗、心前区不适或疼痛；轻、中型病毒性心肌炎见上述证候者。根据国家有关规定和申办者要求，对其进行上市后多中心临床研究。结果显示，荣心丸治疗成人病毒性心肌炎疗效可靠，且未提示更高临床应用风险^[4]。为进一步评价荣心丸治疗儿童病毒性心肌炎（气阴两虚或兼心脉瘀阻证）的有效性以及临床应用的安全性，进行了多中心临床研究。

本项试验采用平行组设计、分层区组随机、阳性药对照、双盲双模拟、多中心临床研究的方法。所选病证为病毒性心肌炎气阴两虚或兼心脉瘀阻证。用SAS软件生成随机数字表，按3:1比例分为试验组和对照组，分别应用荣心丸和辅酶Q10胶囊，疗程为28 d。计划入组280例，其中试验组210例、对照组70例，分别由河南省漯河市中心医院、河南省南阳市中医院、河南省南阳市中心医院、天津中医药大学第一附属医院、河南省新乡市中心医院、上海市儿童医院6家临床评价中心共同承担完成。

西医诊断标准参照1999年全国小儿心肌炎、心肌病学术会议制定的《病毒性心肌炎诊断标准（修订草案）》制定^[5]。

属于气阴两虚或兼心脉瘀阻证^[6]。①症状：心悸，气短，乏力，头晕，多汗，胸闷憋气或长出气、心前区不适或疼痛；②舌脉：舌质淡，尖红，或发暗；苔少或剥脱；脉细数、无力或结代。

①符合儿童病毒性心肌炎（急性期轻型、中型，迁延期）西医诊断标准；②符合中医气阴两虚或兼心脉瘀阻证辨证标准；③就诊时至少具备下列1项具有诊断意义的心电图[包括24 h动态心电图（Holter）]、超声心动图或肌酸磷酸激酶同功酶（CK-MB）异常；④年龄在3～18岁的患者；⑤与患者或（和）法定代理人签署知情同意书。

①病毒性心肌炎的急性期重型或慢性期患者；②明确诊断为β-受体功能亢进、甲状腺功能亢进、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞、心脏自主神经功能异常、风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先天性心脏病、原发性心肌病、结缔组织病以及代谢性疾病等影响心肌疾病的患者；③合并脑、肺、肝、肾及造血等系统严重原发性疾病；④对已知试验用药品过敏者；⑤根据医生判断，容易造成失访者。

①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；②试验过程中，患者继发感染，或发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者；③受试者依从性差（试验用药依从性＜80%），自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；④各种原因的中途破盲病例；⑤无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；⑥受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

①严重违反纳入病例标准或排除病例标准者；②随机化后未曾用药者；③其他原因。

试验组每次口服给予荣心丸（由上海玉丹药业有限公司生产，规格1.5 g/丸，产品批号130101）＋辅酶Q10胶囊模拟剂（由上海玉丹药业药业有限公司提供）；对照组每次口服给予荣心丸模拟剂（由上海玉丹药业药业有限公司生产）＋辅酶Q10胶囊（由海南中化联合制药工业股份有限公司生产，规格10 mg/粒，产品批号20130801）。荣心丸及其模拟药的剂量：3～6岁，每次3丸；7～12岁，4丸/次；13～18岁，5丸/次；18岁以上，6丸/次；均3次/d。辅酶Q10胶囊及其模拟药剂量：3～6岁，1粒/次；7～12岁，1粒/次；13～18岁，2粒/次；均3次/d。两组疗程均28 d。

①心肌炎症状（乏力、心悸、短气、汗出、头晕、面色少华、心痛、心前区不适、胸闷憋气）积分和（基线、治疗14、28 d记录）；②心电图复常率（基线、治疗28 d检查）；③Holter早搏次数及其有效率（基线、治疗28 d检查）；④超声心动图的腔室扩大率、左心室射血分数（EF%）（基线、治疗28 d）；⑤心肌酶CK-MB复常率（基线、治疗28 d检查）；⑥中医证候疗效（治疗28 d评价）；⑦心肌炎疾病疗效（治疗28 d评价）；⑧心脏体征（心音低钝，心律不齐，心动过速、过缓，心脏杂音）单项计分（基线、治疗14、28 d记录）。以心肌炎症状积分和作为主要有效性评价指标。

①可能出现的不良反应症状体征、疾病/综合征；②一般体检项目，如体温、脉搏、呼吸、血压等；③血常规、尿常规和肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和肾功能血肌苷（Cr）（基线、治疗28 d检查）。疗前正常、疗后异常者，应定期复查至随访终点。以不良反应发生率作为主要安全性评价指标。

开始用药后，于满2周（第15±2天）复诊1次，全面复查症状体征，进行体格检查（心脏听诊），并记录在案，观察、记录不良事件发生情况，询问试验用药品的应用情况、分发下一阶段用药并记录。用药满4周（第29±4天）后，除观察、记录上述指标外，复查实验室检查指标，作临床疗效评价及安全性评估。

研究者制定的中医证候、体征分级量化标准，见表 1。用症状积分和和舌脉的积分和评价证候疗效，用症状与体征的积分和评价疾病疗效。

①临床痊愈：证候积分和减少≥90%。②显效：证候积分和减少≥60%～90%。③有效：证候积分和减少≥30%～60%。④无效：证候积分和减少＜30%。

减少率＝（疗前总积分和－疗后总积分和）/疗前总积分和

研究者制定疗效评定标准。①临床痊愈：临床症状、体征消失，症状积分和减少≥90%，心脏电生理指标、超声心动图心脏腔室扩大指标及CK-MB指标均恢复正常范围。②显效：临床症状、体征大部分消失，症状积分和减少≥60%～90%，心脏电生理指标、超声心动图心脏腔室扩大指标及CK-MB指标2项或以上恢复正常或有明显改善。③有效：临床症状、体征部分消失或有改善，症状积分和减少≥30%～60%，心脏电生理指标、形态学指标及CK-MB指标至少1项恢复正常或有明显改善。④无效：不符合以上标准者。（注：明显改善是指心电图ST-T改变明显好转或涉及导联数减少；24 h动态心电图所示早搏数减少50%以上；房室传导阻滞Ⅱ度转Ⅰ度，或PR间期明显缩短；其他的心电图异常改变明显好转；超声心动图所示扩大的心脏腔室内径减小或扩大的腔室数减少；CK-MB升高值下降50%以上。）

表 1(Table 1)

表 1 中医证候、体征分级量化标准 Table 1 Quantitative criteria for TCM syndromes and signs 表现 积分 0分 1分 2分 3分 症状 乏力 无 活动后稍觉乏力 活动后明显乏力 乏力倦怠，不愿活动 心悸 无 偶觉心悸 经常心悸 频繁心悸 短气 无 活动后稍觉短气 活动后明显短气 活动后气喘 汗出 无 活动量稍大时汗出 活动后汗出 稍动即汗出 头晕 无 头晕 头晕目眩 晕厥 面色少华 无 面色少华 心痛 无 偶有 经常心痛 频繁心痛 心前区不适 无 偶有 经常不适 频繁不适 胸闷憋气 无 偶有 经常胸闷憋气 频繁胸闷憋气 舌象 舌质 淡红 舌质淡，或舌质红 舌苔 薄白 苔稍黄，少苔或剥脱苔 脉象 平脉 脉细数、无力或结代 体征 心音低钝 无 第一心音低钝 心音低 心律不齐 无 不齐 早搏 心动过速过缓 无 有 心脏杂音 无 有

表 1 中医证候、体征分级量化标准 Table 1 Quantitative criteria for TCM syndromes and signs

总有效率=（临床痊愈＋显效＋有效）/总例数

全分析数据集（FAS）：包括随机入组、至少用药1次、并至少有1次访视记录的全部受试者，用FAS进行意向性分析（ITT）。对主要疗效评价指标的缺失值，采用最近1次观测数据结转到试验最终结果的方法（LOCF法）。

符合方案数据集（PPS）：包括遵守试验方案、基线变量没有缺失、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试者。

安全数据集（SS）：至少接受1次治疗，且有安全性指标记录的实际数据，退出病例不作数据结转。

以FAS、PPS进行疗效评价，以SS评价安全性。

使用SAS v 9.3软件进行统计分析，采用χ²检验、Fisher’s精确概率检验、协方差分析、Wilcoxon秩和检验和t检验。考虑中心效应，主要疗效指标的比较采用CMH χ²检验。假设检验均采用双侧检验。各组间整体比较检验水准。

6家参试单位共入选受试者280例，其中试验组210例、对照组70例。268例受试者进入PPS分析总体，271例受试者进入FAS分析总体，280例受试者进入SS分析总体。共12例受试者未纳入PPS，其中试验组8例、对照组4例。

全部进入FAS、PPS分析总体的患者，其人口学资料（性别、民族、年龄、身高、体质量）差异无显著性意义，具有可比性，见表 2。疾病情况（既往疾病史）的组间比较，差异无显著性意义，具有可比性，Fisher分析显示FAS（P=0.422 5）、PPS（P=0.404 5）分析结论一致，见表 3。基线的疗效相关性指标，如心电图、Holter、超声心动图、心肌炎症状计分和、中医证候积分和、心肌炎疾病积分和、单项症状评分（乏力、心悸、气短、汗出、头晕、面色少华、心痛、心前区不适、胸闷憋气）及舌脉、心脏体征（心音低顿、心律不齐、心动过速或过缓、心脏有杂音）单项评分，除Holter早搏次数、舌苔外，组间比较差异均无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

疗后14 d心肌炎症状计分和的均值，对照组高于试验组，差异无统计学意义；疗后28 d的均值，对照组高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.5）。FAS、PPS分析结论一致。见表 4。

各组基线与疗后14 d下降值的均值，试验组高于对照组，差异无统计学意义；基线与疗后28 d下降值的均值，试验组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。FAS、PPS分析结论一致，见表 5。

各组基线与疗后各访视点心肌炎症状积分和的自身前后对比，差异均有统计学意义（P=0.001），且FAS、PPS分析结论一致，见表 6。

疗后28 d中医证候疗效总有效率的FAS（PPS）分析结果显示，试验组总有效率为91.62%（90.59%）、对照组的为70.59%（71.21%），试验组高于对照组。中医证候疗效等级、总有效率的组间比较，差异均有统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

疗后28 d心肌炎疾病总有效率的FAS（PPS）分析结果显示，试验组为90.14%（92.08%）、对照组为72.06%（72.73%），试验组高于对照组。心肌炎疾病疗效等级、总有效率的组间比较，差异均有统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

表 2(Table 2)

表 2 两组基线人口学特征的组间比较 Table 2 Group comparison of baseline demographic characteristics between two groups 组别 类别 民族 性别 年龄/岁 身高/cm 体质量/kg 汉族 非汉族 男 女 均数 标准差 均数 标准差 均数 标准差 对照 FAS 66 1 38 30 7.39 3.564 122.752 19.893 25.984 10.291 PPS 64 1 36 30 7.447 3.593 122.945 20.138 26.180 10.374 试验 FAS 202 1 123 80 7.259 3.317 123.515 20.357 26.605 12.220 PPS 201 1 123 79 7.241 3.314 123.324 20.226 26.514 12.182 统计方法 Fisher Fisher Chi-sq 成组t 成组t P值 ＜0.5 ＜0.5 ＜0.5 ＞0.5 ＞0.5

表 2 两组基线人口学特征的组间比较 Table 2 Group comparison of baseline demographic characteristics between two groups

表 3(Table 3)

表 3 入组前1～3周各组基线既往病史的组间比较 Table 3 Before 1～3 weeks of baseline history of baseline between two groups 组别 无病史/例 流行感冒/例 麻疹/例 水痘/例 猩红热/例 流行性腮腺炎/例 其他/例 FAS PPS FAS PPS FAS PPS FAS PPS FAS PPS FAS PPS FAS PPS 对照 7   7 22   21 1   1 1   1 0   0 0   0 17   16 试验 21   21 71   71 0   0 1   1 0   0 0   0 52   51

表 3 入组前1～3周各组基线既往病史的组间比较 Table 3 Before 1～3 weeks of baseline history of baseline between two groups

表 4(Table 4)

表 4 各组各访视点心肌炎症状积分和的组间比较 Table 4 Symptom scores and comparison on myocarditis in each group of different visiting viewpoint 时间 类别 组别 n/例 均数 标准差 统计方法 P值 基线 FAS 对照 68 8.000 2.615 成组t 0.224 8 试验 203 8.414 2.362 PPS 对照 66 8.045 2.628 成组t 0.263 5 试验 202 8.431 2.356 14 d FAS 对照 68 4.765 2.247 成组t 0.485 6 试验 203 4.586 1.661 PPS 对照 66 4.773 2.265 成组t 0.479 7 试验 202 4.589 1.665 28 d FAS 对照 68 3.279 2.747 成组t 0.007 1 试验 203 2.438 2.005 PPS 对照 66 3.258 2.781 成组t 0.009 1 试验 202 2.431 2.007

表 4 各组各访视点心肌炎症状积分和的组间比较 Table 4 Symptom scores and comparison on myocarditis in each group of different visiting viewpoint

表 5(Table 5)

表 5 基线与疗后各访视点心肌炎症状计分和下降值的组间比较 Table 5 Comparison between baseline and post therapy group with different points of view on the symptoms of myocarditis 时间 类别 组别 n/例 均数 标准差 统计方法 P值 基线-14 d FAS 对照 68 3.235 2.938 成组t 0.0781 试验 203 3.828 2.179 PPS 对照 66 3.273 2.928 成组t 0.0931 试验 202 3.842 2.175 基线-28 d FAS 对照 68 4.721 3.424 成组t 0.0022 试验 203 5.975 2.704 PPS 对照 66 4.788 3.426 成组t 0.0033 试验 202 6.000 2.688

表 5 基线与疗后各访视点心肌炎症状计分和下降值的组间比较 Table 5 Comparison between baseline and post therapy group with different points of view on the symptoms of myocarditis

表 6(Table 6)

表 6 各组基线与疗后各访视点心肌炎症状计分和的自身前后对比 Table 6 Comparison between baseline and self front and back of symptom score of each group on different visiting viewpoint after treatment 时间 类别 组别 R P值 基线-14 d FAS 对照 908.5 0.001 试验 9939 0.001 PPS 对照 855.5 0.001 试验 9840 0.001 基线-28 d FAS 对照 1027 0.001 试验 10050 0.001 PPS 对照 995 0.001 试验 9950 0.001

表 6 各组基线与疗后各访视点心肌炎症状计分和的自身前后对比 Table 6 Comparison between baseline and self front and back of symptom score of each group on different visiting viewpoint after treatment

基线心电图异常者治疗28 d心电图复常率的FAS（PPS）分析结果显示，试验组为66.19%（66.19%）、对照组为57.14%（58.54%），试验组高于对照组，差异无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

以“Holter早搏次数下降≥50%”为有效标准，治疗28天Holter有效率的FAS（PPS）分析结果显示，试验组的17例受试者有效率为58.82%（58.82%）、对照组的5例受试者有效率为20.00%（20.00%），差异均无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

两组超声心动图腔室扩大情况的组间比较，差异均无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。两组心脏射血分数基线、治疗28 d及其差值的组间比较，差异均无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。两组基线与治疗28 d心脏射血分数的自身前后比较，差异无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

CK-MB基线异常者治疗28 d的复常率，试验组为70.47%（70.47%），对照组为74.51%（75.51%），对照组高于试验组，两组比较差异无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

用药14、28 d，各组心脏听诊单项体征（心音低钝，心律不齐，心动过速、过缓，心脏杂音）评分的组间比较，差异无统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。除对照组基线-14 d心脏杂音外，其余各单项症状治疗前后自身对比，差异均有统计学意义，且FAS、PPS分析结论一致。

本次试验中，研究者共报道临床不良事件3例，各组临床不良事件发生率的组间比较，差异无显著性意义。试验组发生上感2例、对照组发生上感1例，经研究者判断，与试验药物均不可能有关，均不属于药物不良反应。实验室各项指标包括血常规（WBC、N、RBC、HB、PLT）、肝肾功能（ALT、AST、TBIL、Cr）、尿常规各检查项目异转率的组间比较，差异均无统计学意义。除治疗28 d体温外，生命体征各项指标（体温、心率、呼吸、收缩压、舒张压）各访视点测定值的组间比较，差异均无统计学意义。生命体征各访视点与基线治疗前后的自身对比，除各组的血压外，差异均有统计学意义。

病毒性心肌炎是一种临床常见的心血管疾病，属于中医理论的“心悸”“胸痹”“怔忡”等范畴。本病的基本病因病机为外感邪毒，侵入心体，伤及心用，造成心之气血阴阳的偏盛偏衰，及其产生的瘀血、痰浊相互为用所致，属本虚标实之证。辨证一般分为邪热犯心、湿热扰心、痰热扰心、气阴两虚、气滞血瘀、心阳虚衰六证^[7]。《内经》记载：“邪之所凑，其气必虚”。《景岳全书》曰：“怔忡之类，惟阴虚劳损之人乃有之”。也有众多医家认为病毒性心肌炎多因素体虚弱，正气不足，风热邪毒，循经入里，内舍于心，风热邪毒，留恋不去，必耗气伤阴，以致心失所养，气阴两虚，心脉瘀阻而发病^[8]。因此，临床上以气阴两虚或兼心脉瘀阻证最为多见。荣心丸针对病毒性心肌炎气阴两虚病机而设，佐以清热、解毒、活血之品，全方由玉竹、五味子、丹参、降香、大青叶、苦参和甘草等组成，具有益气养阴、活血化瘀、清热解毒、强心复脉之效^[9]。组方中的玉竹甘平滋阴；丹参活血、凉血、化瘀；五味子酸温敛阴；降香理气散瘀；大青叶、苦参均苦寒入心，专司清热解毒；甘草甘平益气。

辅酶Q10是与维生素具有共同特征的脂溶性醌类化合物，主要存在心肌细胞的线粒体中，在细胞代谢信息传递过程中作为辅酶参与机体氧化还原反应^[10]。研究显示，与常规治疗对照组比较，辅酶Q10对病毒感染的心肌具有显著的改善心功能效应，即正性收缩作用^[11]，与试验药同类可比，所以选为阳性对照药。

本试验以病毒性心肌炎气阴两虚或兼心脉瘀阻证为目标适应证，以心肌炎症状积分和、心电图、超声心动图、心肌酶，以及中医证候疗效、疾病疗效等为评价指标，探索荣心丸治疗病毒性心肌炎的有效性和安全性。研究结果表明，本品疗效优于辅酶Q10，荣心丸可改善病毒性心肌炎患儿的心电图异常、心肌酶CK-MB异常，能提高射血分数、减少Holter早搏次数，提高心肌炎的疾病痊愈率。提示本药能较好地改善心肌炎症状及理化检查结果，且未提示更高的临床应用风险。

另外，由于病毒性心肌炎治疗周期较长，除进行常规的安全性评价外，还可对其安全性做更深入研究，进行更多的大样本安全性临床研究，以观察该药长期用药的安全性。这些都是后续实验应该考虑的。