基于医院信息系统（HIS），以“热毒宁注射液”为检索词，检索南京医科大学附属南京儿童医院上报的儿科门急诊及住院患者使用热毒宁注射液的ADR报告。检索时间为2012年1月至2015年12月。纳入标准：需详细记载如患者性别、年龄、原患疾病、给药剂量及途径、ADR发生时间及临床表现、处理转归等信息的报告。排除标准：未能详细记载热毒宁注射液ADR的相关要素；2项（含以上）信息记载不详的报告。最终纳入ADR报告共计104例，其中门急诊72例，住院32例。

依照国家ADR监测中心报表格式，应用Excel表格从ADR报告中提取有效数据，包括：患者性别、年龄、过敏史、原患疾病等患者信息类字段，溶媒、给药剂量、联合用药等临床应用类字段，ADR发生时间、累及器官/系统及临床表现、ADR处理转归等不良反应类字段。采用TDA软件对提取字段进行数据拆分和清洗，并进行频次统计。

104例ADR病例中，男性58例（占55.77%），女性46例（占44.23%）。年龄最大者13岁，最小者1个月，发生ADR最多的年龄范围是4岁以下，共76例（占73.08%）。患者性别和年龄分布见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 患者年龄和性别分布 Table 1 Distribution of patients' age and gender 年龄/岁 n/例 性别/例 构成比/% 男 女 0~1 32 18 14 30.77 1~4 44 25 19 42.31 5~8 18 11 7 17.31 9~12 7 3 4 6.73 ≥13 3 1 2 2.88 合计 104 58 46 100.00

表 1 患者年龄和性别分布 Table 1 Distribution of patients' age and gender

纳入患儿的原患疾病主要表现为上呼吸道感染、肺炎、发热待查、支气管炎、扁桃体炎等，只有9例注明了过敏史，其中4例有青霉素过敏史。58例无食物及药物过敏史，16例无药物过敏史，其余记录不详。患者原患疾病分布情况见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 患者原发疾病分布 Table 2 Distribution of primary disease of patients 原发疾病 n/例 构成比/% 上呼吸道感染 42 40.38 肺炎 14 13.46 发热待查 13 12.50 支气管炎 12 11.54 扁桃体炎 7 6.73 手足口病 6 5.77 疱疹性咽峡炎 6 5.77 川崎病 4 3.85 合计 104 100.00

表 2 患者原发疾病分布 Table 2 Distribution of primary disease of patients

给药途径均为静脉滴注，其中79例以5%葡萄糖注射液为溶媒，25例以0.9%氯化钠注射液为溶媒。给药剂量均在药品说明书规定范围内，未发现超剂量用药，以单次给药剂量10 mL患者的ADR发生率最高，占35.24%。

热毒宁注射液所致ADR集中发生在用药后30 min内，占66.34%。ADR最快于静脉滴注5 min即发生，最迟于连续静脉滴注至3 d后才发生。ADR发生时间见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 ADR发生时间 Table 3 Occurrence time of ADR 用药后时间 n/例 构成比/% 0~10 min 35 33.65 11~30 min 34 32.69 31 min~1 h 19 18.27 1~5 h 7 6.73 5 h~1 d 6 5.77 1 d以上 3 2.88

表 3 ADR发生时间 Table 3 Occurrence time of ADR

在所调查病例中，ADR涉及皮肤及其附件、消化、呼吸、神经等多器官/系统损害，共126例次；其中以皮肤及其附件损害、全身性损害为主，占69.04%。ADR累及器官/系统及临床表现见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 ADR累及器官/系统及临床表现 Table 4 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations 累及器官/系统 临床表现 例次 构成比/% 全身性损害 过敏性休克、发热、肢端冷、寒战、烦躁、血压骤降、意识模糊 38 30.15 皮肤及其附件 局部或全身出现风团样皮疹、面颊潮红、红色斑丘疹、瘙痒 49 38.89 消化系统 恶心、腹痛、呕吐、腹泻 10 7.94 呼吸系统 剧烈咳嗽、喉部不适、呼吸困难、气促、烦躁 18 14.29 心血管系统 紫绀 5 3.97 神经系统 头晕 2 1.59 其他 面部、眼睑浮肿 4 3.17 合计 126 100.00

表 4 ADR累及器官/系统及临床表现 Table 4 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

在热毒宁注射液的联合用药品种中，发生ADR排名前10的药品见表 5。其中，以头孢类抗菌药联用为多，主要涉及头孢唑肟、美洛西林舒巴坦钠、头孢唑林、头孢美唑等。单一用药44例（42.31%），合并用药60例（57.69%）。除1例用药剂量不详外，其余的联合用药剂量均符合药品说明书推荐的用法用量，未发现超剂量使用。

表 5(Table 5)

表 5 联合用药及ADR排名前10的药品 Table 5 Co-medication and drug ADR in top 10 药品联用情况 ADR例数 构成比/% 未联用其他药品 44 42.31 联用1种药品 39 37.50 联用2种药品 18 17.30 联用3种及以上药品 3 2.88 ADR排名前10的药品   头孢唑肟 15 14.42   美洛西林舒巴坦钠 13 12.50   头孢唑林 10 9.62   头孢美唑 9 8.65   乳糖酸红霉素 6 5.77   拉氧头孢 5 4.80   盐酸溴己新注射液 5 4.80   注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 4 3.85   头孢地嗪 4 3.85   头孢甲肟 4 3.85

表 5 联合用药及ADR排名前10的药品 Table 5 Co-medication and drug ADR in top 10

104例ADR的治疗和预后良好，均对原患疾病稍有影响，但不明显，无致病情加重或后遗症的报告。轻微ADR给予地塞米松、异丙嗪等药品后即可自愈，必要时进行对症治疗。

热毒宁注射液中金银花所含的绿原酸是一种半抗原，为常见的致敏物质，与血浆蛋白的氨基缔合成免疫原性复合物而引起过敏反应^[3]，严重时可致过敏性休克，甚至死亡^[4]。且药用辅料聚山梨酯-80也具有显著的致敏作用。

文献提示ADR年龄分布主要集中于14岁以下儿童及青少年，可能与儿童易感染呼吸道疾病及临床较多使用热毒宁注射液有关^[5]。临床上遇到的小儿病症多表现为阳热实证，因此选用热毒宁等辛凉性味的清热解毒类药物治疗频率较高。加之儿童处于特殊生理时期，系统器官尚未发育成熟，对药物的消除慢、耐受性差，易产生蓄积而引发ADR。同时，低年龄段患者的皮肤比高年龄段患者的薄，皮肤细嫩，更易受损伤。

本研究提示约66.34%的ADR出现在用药初期，多为30 min以内，可见ADR多为速发型。此外ADR也呈现出迟发的特性，有一定潜伏期，推测热毒宁注射液不良反应的发生与用药时间存在一定关联，需警惕迟发型过敏反应，动态监测患者状况。

目前热毒宁注射液临床应用无精确剂量，仍为粗放模式。药品说明书中仅标注“3~5岁最高剂量不超过10 mL，1日1次”，尚未注明3岁以下儿童的用法用量。有研究发现，年龄越大、日均剂量越小，其发生ADR的风险越低^[5]。因此，建议控制药品的日均剂量，以儿童不超过10 mL为宜。同时生产厂家应细化热毒宁注射液在各年龄段的剂量、疗程，及时修订和补充药品说明书，指导临床合理用药。

相关实验报告显示热毒宁注射液在pH值较低的葡萄糖注射液中析出不溶性微粒增多，粒径较大^[6]。但ADR的发生是否与溶媒选择有关，还有待进一步研究。因此应严格按药品说明书规定用药，选择合适的溶媒及其剂量，即用即配。

中药注射剂与其他药品不适当的联合用药是导致其ADR发生增加的原因之一^[7]。热毒宁注射液联用氨溴索^[8]或清开灵^[9]均可引起严重的过敏性休克，联用2种或2种以上其他药品时的ADR发生率均超过10%^[5]。故临床上应尽量避免其联用抗菌药和其他中药注射剂；若确需病情需要联用，应冲洗输液管或更换输液器，并保持一定时间间隔。

邵艳^[5]对杭州市萧山区中医院65例热毒宁致ADR报告分析显示，患者多为儿童，以男性为主，ADR多发生于用药1 h内，以皮肤及其附件、呼吸系统损害为主。本文研究结果与其他医院的报道基本相符，热毒宁的ADR特征呈现一定共性，若从以下因素着手加以规避，可有助于减少ADR发生。

热毒宁注射液有抗病毒作用^[10]，主治外感风热，药性寒凉，风寒患者不建议用。抗菌药物按照中医理论分类也属于寒凉药物范畴^[11]，两类药物联用可能损伤患者的脾胃功能，导致胃肠系统ADR的发生，引起腹痛、腹泻或呕吐等。提示临床医生应正确掌握热毒宁注射液的适应证，遵循辨证论治的诊疗规律，务必做到“药”“证”相符，必要时可请临床药师参与会诊。

提高产品质量分为两个方面：一方面应关注中药材的来源，对药材的种植加工全过程加强监管。另一方面，生产企业应探讨研究复杂的未知成分，对产品工艺进行优化，并严格按照GMP规范执行；还应及时收集ADR信息，参与中药注射剂安全性评价工作。

热毒宁注射液暂不需经皮肤过敏试验，且有某些医院滥用该药，致使ADR呈增长趋势。目前研究多认为10岁以下患儿易发ADR，尤其是用药30 min内^[12]。故应重视患者个体生理、病理方面存在的差异，用药前仔细询问患者药物过敏史和用药史，及时排除潜在的用药风险；加强儿童用药过程监护，警惕迟发型不良反应。一旦出现异常，应立即停药并使用抗过敏、抗炎等药物积极对症处置，减少ADR损伤。

基于HIS的ADR回顾性分析是中药注射剂上市后安全性评价的重要部分，可为后期的临床评价提供参考。本次结果显示，儿童群体是热毒宁注射液ADR的高发群体，不良反应的发生除与药品成分因素外，还受到其他临床因素的影响，如滴速过快、超说明书用药等。目前得出的分析结果可能存在一定偏倚，因此进一步扩大观察样本，在更大范围的人群中开展ADR监测，将能更加全面评价热毒宁注射液上市后更加真实的临床安全性^[13-16]。