药物评价研究  2016, Vol. 39 Issue (6): 1061-1065
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引用本文doi: 10.7501/j.issn.1674-6376.2016.06.031
武红莉, 王刚, 闫充岱, 陈明, 迟路湘, 唐学文, 龙明智, 顾宁, 戈一芬, 荆志伟, 张晓旭, 苏国海, 王忠. 养心氏片上市后多中心安全性评价[J]. 药物评价与研究, 2016, 39(6): 1061-1065.
WU Hong-li, WANG Gang, YAN Chong-dai, CHEN Ming, CHI Lu-xiang, TANG Xue-wen, LONG Ming-zhi, GU Ning, GE Yi-fen, JING Zhi-wei, ZHANG Xiao-xu, SU Guo-hai, WANG Zhong. A multi-center clinical trial:Post-marketing drug evaluation on Yangxinshi Tablets[J]. Drug Evaluation Research, 2016, 39(6): 1061-1065.
养心氏片上市后多中心安全性评价
武红莉1, 王刚2, 闫充岱3, 陈明4, 迟路湘5, 唐学文6, 龙明智7, 顾宁8, 戈一芬9, 荆志伟10, 张晓旭1, 苏国海11, 王忠11     
1. 中国中医科学院 中医临床基础医学研究所, 北京 100700;
2. 济南市历城区中医院, 山东 济南 250100;
3. 平阴县中医院, 山东 济南 250400;
4. 重庆医科大学附属第一医院, 重庆 400016;
5. 第三军医大学西南医院, 重庆 400038;
6. 重庆市巴南区人民医院, 重庆 401320;
7. 南京医科大学第二附属医院, 江苏 南京 210011;
8. 南京市中医院, 江苏 南京 210001;
9. 南京市级机关医院, 江苏 南京 210018;
10. 中国中医科学院, 北京 100700;
11. 山东大学附属济南市中心医院, 山东 济南 250013
收稿日期: 2015-07-15
基金项目: 国家自然科学基金（81001596、81473514）；中国中医科学院自主选题项目（Z0254）
作者简介: 武红莉, 助理研究员, 研究方向为中药临床试验数据分析。Email:holiwu@yeah.net
通信作者: 苏国海, 主任医师, 研究方向为冠心病和心律失常的诊治。E-mail:guohaisu@medmail.com.cn
王忠, 研究员, 研究方向为中药上市后再评价。E-mail:zhonw@vip.sina.com
摘要: 目的 明确养心氏片上市后大规模人群使用的安全性，识别其不良反应（ADR）的性质、特点、发生率和潜在的风险因素。 方法 采用药物源性、多中心、回顾性、非对照临床试验，监测2012年9月1日-2013年8月31日9家临床研究中心所有使用养心氏片、且符合伦理学要求的患者，记录并分析所有ADR，以及ADR处理情况，统计Naranjo评分。 结果 本次安全性评价共纳入3 002例患者，其中5人发生不良事件（ADE），主要为胃肠道、心血管和神经系统反应（包括口干、胃部烧灼、阵发性头痛和心悸），ADE发生率为0.17%。根据Naranjo评分运算法则，发现的ADR包括2例口干、1例心悸、ADR发生率为0.1%。 结论 养心氏片的ADR为偶见，临床应用安全性较高。由于ADR的例数较少（3例），年龄、病程、西医诊断等因素对ADR发生率的影响有待进一步研究。
关键词: 养心氏片     药物不良反应     医院集中监测     安全性评价    
A multi-center clinical trial:Post-marketing drug evaluation on Yangxinshi Tablets
WU Hong-li1, WANG Gang2, YAN Chong-dai3, CHEN Ming4, CHI Lu-xiang5, TANG Xue-wen6, LONG Ming-zhi7, GU Ning8, GE Yi-fen9, JING Zhi-wei10, ZHANG Xiao-xu1, SU Guo-hai11, WANG Zhong11     
1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China ;
2. Jinan LiChengQu TCM Hospital, Jinan 250100, China ;
3. Pingyin County Hospital of traditional Chinese Medicine, Jinan 250400, China ;
4. The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China ;
5. Southwest Hospital, Chongqing 400038, China ;
6. Banan People's Hospital of Chongqing, Chongqing 401320, China ;
7. The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China ;
8. Nanjing Hospital of TCM, Nanjing 210001, China ;
9. Nanjing Municiple Government Hospital, Nanjing 210018, China ;
10. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China ;
11. Jinan Central Hospital, Jinan 250013, China
Abstract: Objective To determine the safety of post-marketing drug Yangxinshi Tablets in a large population, and identify the nature, character, incidence, and potential risk factors of the adverse drug reaction (ADR). Methods The study was conducted from September 1st 2012 to August 31th 2013, using a design of drug-oriented, multicentre, retrospective, and non-controlled hospital clinical trials, and the patients treated with Yangxinshi Tablets and accorded with the ethics were monitored in nine hospitals. The adverse reactions and treatment of adverse reactions of all patients were recorded and analyzed, and Naranjo score was counted. Results There were 3 002 patients enrolled, with five cases of adverse events (ADE), mainly for gastrointestinal, cardiovascular, and nervous system response including dry mouth, stomach burning, paroxysmal headache, and palpitation, the incidence of ADE was 0.17%, and three cases had ADR related to the drug, two cases showed dry mouth and 1 case showed palpitation, the incidence of ADR was 0.1%. Conclusion The ADR of Yangxinshi Tablets is occasional, and the application of Yangxinshi Tablets in clinical therapy was safe. Because cases of ADRs were less (three cases), the influence of age, course of disease and Western medicine diagnostic criteria for the incidence of ADR remained unproved.
Key words: Yangxinshi Tablets     adverse drug reactions     intensive hospital monitoring     safety evaluation    

养心氏片是由13味中药（黄芪、党参、丹参、葛根、淫羊藿、山楂、地黄、当归、黄连、醋延胡索、灵芝、人参、炙甘草等）组成的中成药，具有益气活血、化瘀止痛的功效[1]。临床上用于气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸气短、胸闷、心前区刺痛，冠心病心绞痛见于上述证候者[2-4]。其方剂来源于“益气活血”理论，应用于冠心病的临床治疗中，完全符合气虚血瘀贯穿全程的基本病理机制[5]。养心氏片上市以来因为良好的疗效，已经作为独家品种被列入《国家医保目录》乙类产品以及收录于2015年版《中国药典》[6]。

近年来，养心氏片在冠心病的临床治疗上取得了明显的效果，且无明显的不良反应（ADR）[7]。由于中成药上市前有关临床研究的局限，缺乏大规模人群使用该药后的安全数据，本研究旨在通过回顾9家临床研究中心进行的ADR监测研究以及患者出院后的随访情况，明确该药上市后大规模人群长期（3~4年）使用的安全性，识别不良事件（ADE）的性质、特点、发生频率和潜在的风险因素，为评价养心氏片安全性和临床合理使用该药提供参考。

1 资料与方法 1.1 研究设计

本项目采用药物源性、多中心、回顾性、非对照的医院临床试验。参考药物流行病学病例观察研究的样本量计算方法“三例原则”，拟收集3 002例。

1.2 资料来源

选择3省9家医疗机构（济南市中心医院、济南市历城区中医院、平阴县中医院、重庆医科大学附属第一医院、第三军医大学西南医院、重庆市巴南区人民医院、南京医科大学第二附属医院、南京市中医院、南京市级机关医院）纳入安全性评价站点，在2012年9月1日-2013年8月31日1年内所有使用养心氏片且符合伦理学要求[8]的住院或门诊患者。

1.3 病例纳入标准

根据医院药剂管理登记系统或者门诊就诊现场记录，无挑选地纳入使用本制剂的患者。在整个用药期间，由经过统一培训的、指定的填表员根据患者病历、实际观察、现场访谈、电话随访等获取方案要求的信息，填写完成根据不同适应症设计的集中监测观察表。如果患者在用药期间发生了ADE，则在24 h内填写ADE观察表（参考我国现行ADE的6级评价标准[9]），并及时随访和电话追踪患者ADE的转归情况及采取的措施，并上报由药学、临床专家组成的ADR评价小组进行因果关系判定。同时要求2个月内完成在线数据的上传。

1.4 患者的一般资料

性别、年龄：共纳入9家临床研究中心3 002例患者，年龄分布广泛，2 991例年龄资料完整，最小者14岁，最大者96岁，平均年龄（65.037 1±13.168 2）岁，中位数（本文均用四分位数，下文同）为66（56，75）。其中男性1 417例，平均年龄（65.745 9±13.137 0）岁，中位数67（57，76）。女性1 574例，平均年龄（64.399 0±13.167 8），中位数65（56，74）。Wilcoxon检验结果显示男性年龄大于女性（P < 0.01）。男性与女性年龄构成情况无显著性差异（P > 0..05）

性别、体质量：研究病例中有2 912例体质量资料完整，平均体质量（63.472 8±10.187）kg，中位数63（56，70），其中男性1 364例，平均体质量（68.829±9.459 8）kg，中位数69.5（62，75），女性1 548例，平均体质量（58.753 2±8.297 4）kg，中位数59（53，64）。Wilcoxon检验结果显示男性体质量重于女性（P < 0.01），χ2检验结果显示男、女体质量分布差异显著（P < 0.01）。

既往史与ADR：3 002例中有既往病史者1 670例（55.63%），有用药史者2 130例（70.95%），有药物ADR史者52例（1.73%）。3 000例家族史资料记录完整者均无家族史。

中医病名诊断[10]：在1 403例有中医病名诊断记录的患者中，胸痹742例（52.89%）、心悸340例（24.23%）、消渴149例（10.62%）、眩晕123例（8.77%）、心痛38例（2.71%）、其他11例（0.78%）。

证候诊断[11]：在1 363例有证候诊断记录的患者中，气虚血瘀型429例（31.47%）、气滞血瘀型198例（14.52%）、气滞型168例（12.32%）、气阴两虚型131例（9.61%）、血瘀型98例（7.19%）、气虚型91例（6.67%）、肝阳上亢型85例（6.23%）、气血两虚型40例（2.93%）、寒凝心脉型21例（1.54%）、阳虚型16例（1.17%）、血虚型13例（0.95%）、阴虚型11例（0.8%）、肝郁脾虚型11例（0.8%）、心脾两虚型10例（0.73%）、其他41例（2.95%）。

西医诊断[12]：在3 001例有西医诊断记录的患者中，冠心病1 180例（39.31%）、高血压339例（11.29%）、高血压合并冠心病319例（10.63%）、心律失常（房颤）243例（8.09%）、缺血性心脏病129例（4.3%）、糖尿病109例（3.63%）、心绞痛82例（2.73%）、心肌病（扩张型心肌病）76例（2.53%）、高血压合并冠心病及糖尿病59例（1.97%）、高血压合并糖尿病44例（1.47%）、糖尿病合并冠心病43例（1.43%）、风心病32例（1.07%）、冠心病合并高血脂17例（0.57%）、心衰（心功能不全）16例（0.53%）、高血压合并脑卒中及冠心病14例（0.47%）、心梗12例（0.4%）、甲亢合并冠心病12例（0.4%）。

1.5 用药情况

研究病例共2 990例有疗程记录，疗程平均值（74.911 1±44.660 1）d，非正态分布（P < 0.01），中位数73（30，116）。

3 002例患者均有首次服用剂量记录，其中首次3片1 735例（57.79%），2片1 121例（37.24%），4片146例（4.86%）。3 002例患者均有平时服用剂量记录，3片/次、3次/d的1 415例（47.14%），2片/次、3次/d的1 119例（37.28%），3片/次、3次/d的317例（10.56%），4片/次、3次/d的120例（4%），其他31例（5.03%）。

3 002例患者均有特殊服用剂量记录，其中有特殊剂量者65例（2.17%）；均有间隔用药记录，其中有间隔用药者167例（5.56%）；均有停药原因记录，其中治愈621例（20.69%），无效换药52例（1.73%），其他不详2 329例（77.59%）。

1.6 ADR因果关系判定

记录并分析患者所发生的ADR，主要观察胃肠道、心血管和神经系统反应，包括口干、胃部烧灼、阵发性头痛和心悸，以及ADR的处理情况。统计Naranjo评分[13]。

国际上对药品ADR因果关系的判定尚无统一的计分标准，我国现行的6级评价标准[9]和国际上采用较多的Naranjo评分运算法[12]各有优缺点。为保证因果关系评价的合理性，本研究采用这两种评价方法。

1.7 ADR/ADE分类

参照《WHO药品不良反应术语集》[14]，将ADR/ADE按照累及的系统-器官进行分类。

1.8 伦理审查及临床注册

本项目通过了济南市中心医院医学伦理委员会审查[伦理批件号（2012）临审第（023）号]，并在中国临床试验注册中心网站https://www.chictr.org注册，注册号ChiCTR-ONC-12002633。

1.9 数据管理和质量要求

数据管理和质量控制采用在线数据管理系统，监测表同步、独立双人双录，并设有数据审核、逻辑检验功能。采用三级质控体系。

1.10 统计分析

统计分析采用SAS 9.2统计分析软件编程计算。均采用双侧检验，通过频数统计、正态性检验、Wilcoxon检验、χ2检验等方法，进行ADR/ADE发生率的分析；通过Fisher精确检验进行相关危险因素分析。

2 结果 2.1 ADR发生情况

本研究共纳入3 002例患者，研究结束时有5人发生ADE，ADE发生率为0.17%。均未发生严重的ADE。根据国家药品不良反应监测中心现行6级评价标准，无ADR发生；根据Naranjo评分运算法则，3例发生ADR，ADR发生率为0.1%。监测病例数及发现的ADR数见表 1。

表 1 ADR/ADE的分布及构成情况（%） Table 1 Distribution and composition of ADR/ADE (%)

2.2 ADE/ADR表现、转归及判定

ADE/ADR的表现、转归、治疗及ADR的判定情况见表 2。

表 2 ADE/ADR表现、转归及判定 Table 2 Symptom, outcome, and judgment of ADE/ADR

2.3 ADR累及系统

3例ADR（2例口干、1例心悸）均属于交感-副交感神经系统损害。

2.4 ADR影响因素分析 2.4.1 年龄

3例不良反应均为50~59岁，将患者按年龄分为两组：中青年组（<60岁）和老年组（≥60岁组），中青年组的不良反应发生率高于老年组（Fisher精确检验，P < 0.05）。

2.4.2 西医诊断

将300 1例有西医诊断数据的患者分为四组：冠心病组、高血压冠心病组、高血压糖尿病组及其他病组。3例不良反应中，冠心病组、高血压冠心病组、高血压糖尿病组各1例不良反应。四组中高血压糖尿病组与其他病组的不良反应发生率有显著性差异（Fisher精确检验，permutation法重抽样估计P < 0.01），其余各组间两两无显著性差异。

2.4.3 疗程

将3 002例有病程资料的患者分为7组：≤7 d、8~30 d、31~60 d、61~90 d、91~120 d、121~150 d和151~180 d组。其中，疗程≤7 d组、61~90 d组、91~120 d组各发生1例ADR。≤7 d组与8~30 d组、31~60 d组、121~150 d组的ADR发生率有显著性差异（Fisher精确检验，均P < 0.05），其余各组间两两比较无显著差异。

其他因素，如性别、体质量、既往史与ADR史、中医病名诊断、证候诊断、药物使用等对养心氏片的ADR发生率无显著性影响。

3 结论

药品说明书中记载养心氏片的ADR为“极个别患者出现胃部不适”。既往Ⅱ期临床试验中312例使用养心氏片患者中未发现ADR，Ⅲ期临床试验324例使用养心氏片患者中发现6例口干不适，属轻度ADR。文献检索结果显示，有文献报道30例服用养心氏片的患者中有2例有出现恶心[15]，但文献中有关患者的生物学特征、药物使用因素等不清清楚，不利于ADR的判定。本研究3 002例病例中，经Naranjo评分判定的ADR为口干、心悸，与既往研究略有不同，有待更多样本量的验证。

由于本研究ADE/ADR的例数较少（5例/3例），运用常规统计方法进行合并单元格处理后得出的结论仅具有参考意义，年龄、病程、西医诊断等因素对ADE/ADR发生率的影响有待进一步证实。

ADR发生率目前尚无统一的表示方法，本研究采用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐使用的归类法[16]，即：十分常见（≥10%），常见（1%~10%，含1%）、偶见（0.1%~1%，含0.1%）、罕见（0.01%~0.1%，含0.01%）、十分罕见（<0.01%）。本研究显示，养心氏片的ADR发生率为0.1%，属偶见不良反应，因此该药临床应用的安全性相对较高。

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