吴虓飞, 高晓新, 高阳, 胡宇驰, 曹春然. 活络效灵丹颗粒对大鼠的长期毒性试验研究[J]. 药物评价与研究, 2016, 39(6): 973-982.
WU Xiao-fei, GAO Xiao-xin, GAO yang, HU Yu-chi, CAO Chun-ran. Long-term toxicity of Huoluo Xiaoling Dan Granule in rats[J]. Drug Evaluation Research, 2016, 39(6): 973-982.
活络效灵丹颗粒对大鼠的长期毒性试验研究
北京市药品检验所 药物安全评价中心, 北京 100035
摘要:
目的
研究连续ig给予活络效灵丹颗粒对SD大鼠产生的毒性反应。
方法
活络效灵丹颗粒高、中、低剂量（以生药计22.75、16.25、9.75 g/kg）连续ig给药26周，整个实验期间观察大鼠的一般状态，测定体质量和摄食量，分别于给药13、26周及停药恢复4周取部分大鼠进行血液学指标、血清生化学指标、脏器系数和组织病理学检查。
结果
临床症状观察未见因给药引起的全身毒性反应，但高、中剂量组大鼠在给药中后期体质量增长缓慢，高剂量组大鼠在给药初期摄食量下降；血液学检查中，活络效灵丹颗粒可使血小板（PLT）水平、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）增高，红细胞分布宽度（RDW）降低，原因与该药活血化瘀作用有关；血清生化学检查中，活络效灵丹颗粒可降低天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，增加血糖（GLU）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆固醇（CHO）水平；活络效灵丹颗粒可使肝脏、肾脏和肾上腺系数增高；停药后上述指标均可恢复至正常范围；组织病理学检查未见明显病变。
结论
活络效灵丹颗粒（9.75~22.75 g生药/kg）对大鼠长期给药，未见明显毒性反应。
关键词:
活络效灵丹颗粒
长期毒性
大鼠
体质量
摄食量
血液学
血清生化
脏器系数
组织病理
Long-term toxicity of Huoluo Xiaoling Dan Granule in rats
WU Xiao-fei
,
GAO Xiao-xin,
GAO yang,
HU Yu-chi
,
CAO Chun-ran
Drug Safety Evaluation Center, Beijing Institute for Drug Control, Beijing 100035, China
Abstract:
Objective
To investigate the long-term toxicity reaction of Huoluo Xiaoling Dan Granule (HLXLD) in SD rats.
Methods
Rats were randomly divided into four groups:control group; HLXLD low, medium, and high dose (dry herbs:22.75, 16.25, and 9.75 g/kg) groups, and HLXLD was orally given for 26 weeks. Clinical observation and examination of body weight and food intake were performed during whole experimental stage. The hematology, blood-biochemics, organ coefficient, and pathohistology were also examined at 13 weeks and 26 weeks during the administration, and at 4 weeks after the withdrawal, respectively.
Results
No abnormity was found in all rats in clinical observation, but body weight growth of HLXLD medium and high dose groups was retarded during the mid-and late-stage of administration and the amount of food intake of high dose group decreased at the beginning of the administration. In hematology analysis, HLXLD significantly increased platelet (PLT), prothrombin time (PT), and activated partial thromboplastin time (APTT) and significantly decreased red cell distribution width (RDW), which should be associated with the promoting blood circulation and removing blood stasis effect of HLXLD. In biochemistry analysis, HLXLD significantly decreased aspartate aminotransferase (AST), increased blood glucose (GLU), total bilirubin (TBIL), alkaline phosphatase (ALP), and total cholesterol (CHO) contents. In addition, HLXLD elevated the coefficient of liver, kidney, and adrenal gland. In histopathological observation, HLXLD showed no apparent influence in organs of rats. No delayed toxicity reaction was showed at four weeks after the administration.
Conclusion
HLXLD (9.75 to 22.75 g/kg) shows no obvious toxicity in rats for long-term administration.
Key words:
Huoluo Xiaoling Dan Granule
long-term toxicity
rat
body weight
food intake
hematology
serum biochemical
organ coefficient
histopathology
1 材料
1.1 药品与主要试剂 活络效灵丹颗粒，批号121028，由中国中医科学院中医基础理论研究所提供，1 g药粉相当于2.97 g生药，成人日服用量相当于口服13.2 g药粉。方中主要药材组成为赤芍、丹参、羌活、川芎、桂枝、甘草等。
血清生化相关试剂，中生北控生物科技股份有限公司；血液分析相关试剂，日本光电工业株式会社授权上海东湖仪器试剂科技有限责任公司；凝血因子分析相关试剂，美国Instrumentation Laboratory公司；电解质分析相关试剂，英国朗道公司；水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司。
1.2 主要仪器 OLYMPUS AU400全自动生化仪，日本奥林巴斯公司；Celltae MEK-6318K血细胞分析仪，日本光电工业株式会社；EasyLYte PLUS Na/K/Cl ANALYZER电解质分析仪，美国MEDICA Corporation；ACL ELITE PRO全自动血凝分析仪，美国Instrumentation Laboratory Corporation；Nikon显微镜，日本尼康公司；Leica ASP-200组织脱水机、Leica EG 1150H组织包埋机、Leica RM 2245半自动切片机、Leica H I 1210摊片机、Leica H I 1220烤片机、Leica Auto Stainer XL染色机、Leica DM 3000光学显微镜，均购自德国莱卡公司。
1.3 动物 SPF级SD大鼠176只，雌雄各半，体质量110~160 g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号SCXK（京）2012-0003。
2 方法
2.1 长期毒性试验方法 SD大鼠检疫1周后，按体质量随机分为对照组（给予等体积去离子水），活络效灵丹颗粒高、中、低剂量（生药剂量22.75、16.25、9.75 g/kg，相当于拟定临床人用剂量的35、25、15倍）组，每组44只。给药体积为10 mL/kg，每天给药1次，连续给药26周，停药恢复4周。在整个实验期间观察大鼠临床症状、摄食和体质量增长等。分别在给药13周（每组12只）、给药26周（每组20只）和停药4周（每组12只）检测大鼠血液学（血细胞分析和凝血时间测定）、血清生化学和血清电解质、脏器系数指标，并进行脏器组织病理学检查。
2.2 检测指标 取血于血细胞分析仪上测定血液学指标：白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白浓度（HGB）、网织红细胞计数（Ret）、红细胞压积（HCT）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白水平（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、血小板（PLT）、淋巴细胞水平（LY）、单核细胞水平（MO）、中性粒细胞水平（GR）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板压积（PCT）、血小板分布宽度（PDW）、平均血小板体积（MPV）。
于血凝分析仪上测定凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。
取血分离血清（在2~8 ℃冰箱内放置1~2 h，2 500 r/min离心15 min分离血清），于全自动生化分析仪上测定血清生化学指标：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素（Urea）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、三酰甘油（TG）、总胆红素（TBIL）、肌苷（CR）、总胆固醇（CHO）、r-谷氨酰氨基转移酶（GGT）、肌酸激酶（CK）。
于电解质分析仪上测定血清电解质指标：钾离子浓度（K+）、钠离子浓度（Na+）、氯离子浓度（Cl-）。
大鼠ip 4%水合氯醛（10 mL/kg）麻醉，放血处死后，主要脏器进行全面尸检，肉眼观察各脏器有无病变异常情况（脏器大小、形态、色泽、质感的变化，并注意有无器官充血，水肿黏连和包块）；取脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脊髓（颈、胸、腰段）、垂体、食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、睾丸、附睾、前列腺、精囊腺、子宫、卵巢、膀胱、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、唾液腺（颌下腺）、胰腺、气管、主动脉、淋巴结、坐骨神经、胸骨及病变组织进行病理组织学检查，并称主要脏器的质量，计算脏器系数。
2.3 统计学分析 使用SPSS 11.5软件对数据进行统计分析，所有数据以x±s表示，进行单因素方差分析，然后根据方差分析结果，进行Dunnett-t检验，比较各给药组与对照组数据均数的差异显著性。
3 结果
3.1 对一般症状的影响 给药期间和恢复期，各组大鼠未见因给予活络效灵丹颗粒引起的毒性反应，大鼠全部存活，外观体征、毛发、行为活动、腺体分泌、呼吸、排泄等未见明显异常。
3.2 对体质量和摄食量的影响 给药期间各组大鼠体质量均增长，但随着给药时间的延长，体质量增长减缓。雄性大鼠高剂量组在给药6个月，雌性大鼠高、中剂量组在给药4~6个月，体质量增长速度缓慢，与对照组比较，差异显著（P＜0.05），结果见表 1和2。在给药1个月内高剂量组大鼠摄食量明显低于对照组，差异显著（P＜0.05），结果见表 3和4。停药恢复4周，各剂量组大鼠体质量和摄食量与对照组比较，差异不显著。
表 1(Table 1)
表 1 活络效灵丹颗粒对雄性大鼠体质量的影响
Table 1 Effect of HLXLD on body weight of male rats
| (x±s) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
体质量/g |
| 给药0个月 |
给药1个月 |
给药2个月 |
给药3个月 |
给药4个月 |
给药5个月 |
给药6个月 |
恢复1个月 |
| 对照 |
- |
215.7±9.1 |
386.0±33.4 |
455.2±47.0 |
501.6±61.7 |
536.5±73.5 |
566.5±77.9 |
615.1±84.5 |
636.5±94.9 |
| 活络效灵 |
9.75 |
219.0±8.5 |
407.4±33.6 |
466.4±43.2 |
534.6±58.4 |
572.8±66.6 |
602.3±69.6 |
624.0±73.4 |
655.9±82.7 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
215.3±15.2 |
384.9±30.3 |
444.4±44.0 |
479.9±64.1 |
518.4±64.8 |
541.9±71.3 |
563.3±75.2 |
622.7±73.1 |
|
22.75 |
219.0±9.2 |
381.1±31.8 |
434.7±41.4 |
473.0±40.5 |
515.2±44.8 |
530.2±52.6 |
545.8±58.7* |
637.0±47.3 |
与对照组比较：*P＜0.05，下同
*P < 0.05 vs control group, same as below |
|
表 1 活络效灵丹颗粒对雄性大鼠体质量的影响
Table 1 Effect of HLXLD on body weight of male rats
|
表 2(Table 2)
表 2 活络效灵丹颗粒对雌性大鼠体质量的影响
Table 2 Effect of HLXLD on body weight of female rats
| (x±s) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
体质量/g |
| 给药0个月 |
给药1个月 |
给药2个月 |
给药3个月 |
给药4个月 |
给药5个月 |
给药6个月 |
恢复1个月 |
| 对照 |
- |
178.9±10.2 |
263.2±16.5 |
294.8±21.1 |
309.7±27.1 |
339.7±30.9 |
347.9±33.2 |
361.9±40.7 |
370.0±37.0 |
| 活络效灵 |
9.75 |
179.5±11.2 |
265.4±23.6 |
291.3±27.0 |
306.2±27.2 |
318.2±28.8 |
323.9±27.8 |
330.8±29.8 |
358.0±34.8 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
181.2±9.90 |
268.9±22.5 |
288.3±23.9 |
300.4±29.8 |
306.4±29.1* |
311.0±29.4* |
314.4±29.3* |
340.6±15.6 |
|
22.75 |
181.0±10.6 |
260.3±22.2 |
280.3±28.0 |
294.5±30.4 |
306.5±36.9* |
309.6±38.8* |
318.7±43.9* |
337.4±51.0 |
|
表 2 活络效灵丹颗粒对雌性大鼠体质量的影响
Table 2 Effect of HLXLD on body weight of female rats
|
表 3(Table 3)
表 3 活络效灵丹颗粒对雄性大鼠摄食量的影响
Table 3 Effect of HLXLD on food intake of rats
| (x±s) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
摄食量/(g·100 g-1) |
| 给药1个月 |
给药2个月 |
给药3个月 |
给药4个月 |
给药5个月 |
给药6个月 |
恢复1个月 |
|
| 对照 |
- |
7.5±0.2 |
5.6±0.2 |
5.2±0.1 |
4.7±0.4 |
4.5±0.4 |
4.6±0.4 |
4.2±0.2 |
|
| 活络效灵 |
9.75 |
7.3±0.2 |
5.4±0.1 |
5.1±0.1 |
4.4±0.1 |
4.3±0.1 |
4.7±0.2 |
4.5±0.1 |
|
| 丹颗粒 |
16.25 |
7.1±0.3 |
5.5±0.1 |
5.2±0.2 |
4.8±0.2 |
4.5±0.1 |
4.7±0.3 |
4.7±0.3 |
|
|
22.75 |
6.8±0.4* |
5.5±0.2 |
5.0±0.3 |
4.6±0.1 |
4.3±0.2 |
4.6±0.3 |
4.3±0.1 |
|
|
表 3 活络效灵丹颗粒对雄性大鼠摄食量的影响
Table 3 Effect of HLXLD on food intake of rats
|
表 4(Table 4)
表 4 活络效灵丹颗粒对雌性大鼠摄食量的影响
Table 4 Effect of HLXLD on food intake of femal rats
| (x±s) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
摄食量/(g·100 g-1) |
| 给药1个月 |
给药2个月 |
给药3个月 |
给药4个月 |
给药5个月 |
给药6个月 |
恢复1个月 |
| 对照 |
- |
8.1±0.3 |
6.5±0.3 |
6.5±0.4 |
6.0±0.1 |
5.4±0.2 |
5.9±0.3 |
5.3±0.5 |
| 活络效灵 |
9.75 |
7.7±0.2 |
6.1±0.3 |
6.1±0.3 |
5.8±0.8 |
5.1±0.2 |
5.7±0.2 |
5.4±0.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
7.8±0.4 |
6.1±0.2 |
6.2±0.5 |
5.8±0.6 |
5.3±0.4 |
5.8±0.6 |
5.6±0.2 |
|
22.75 |
7.2±0.2* |
6.2±0.4 |
6.3±0.3 |
5.5±0.4 |
5.3±0.4 |
5.7±0.6 |
5.2±0.3 |
|
表 4 活络效灵丹颗粒对雌性大鼠摄食量的影响
Table 4 Effect of HLXLD on food intake of femal rats
|
3.3 对血液学指标的影响 给药13周，雄性大鼠中剂量组PT显著高于对照组，差异显著（P＜0.05），其它各项血液学指标与对照组比较，差异不显著。雄性大鼠高、低剂量组以及雌性大鼠各剂量组血液学指标与对照组比较，差异不显著，结果见表 5和6。给药26周，雌性大鼠中剂量组PLT和高剂量组APTT显著高于对照组，高、中剂量组RDW显著低于对照组，差异显著（P＜0.05），其它各项血液学指标与对照组比较，差异不显著。雌性大鼠低剂量组以及雄性大鼠各剂量组血液学指标与对照组比较，差异不显著，结果见表 7和8。停药恢复4周后，各剂量组血液学指标，与对照组比较，差异不显著，结果见表 9和10。
表 5(Table 5)
表 5 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠血液学指标的影响
Table 5 Effect of HLXLD on hematology of male rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
11.9±2.2 |
8.1±0.4 |
152±7 |
44.5±2.2 |
55.1±2.5 |
18.8±0.9 |
342±8 |
417±53 |
12.8±0.5 |
0.26±0.04 |
6.4±0.2 |
11.9±0.6 |
12.4±2.1 |
9.3±0.9 |
16±1 |
78.4±5.2 |
10.5±1.5 |
11.1±1.9 |
| 活络效灵 |
9.75 |
11.3±3.6 |
8.0±0.4 |
151±4 |
43.8±1.6 |
54.5±1.6 |
18.8±0.7 |
346±5 |
380±36 |
12.9±0.3 |
0.24±0.03 |
6.3±0.3 |
12.0±0.5 |
12.9±0.6 |
10.3±0.7 |
16±2 |
77.9±3.8 |
11.5±1.4 |
10.6±1.6 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
13.1±1.6 |
7.9±0.5 |
153±8 |
44.1±3.2 |
56.1±3.2 |
19.5±1.2 |
347±10 |
361±54 |
12.8±0.5 |
0.22±0.04 |
6.4±0.2 |
12.1±0.3 |
12.6±1.5 |
10.7±1.2 |
12±0 |
78.4±7.0 |
10.3±0.8 |
11.3±0.9 |
|
13.7±3.2 |
7.6±0.4 |
148±3 |
42.8±1.1 |
56.5±1.9 |
19.5±0.6 |
345±4 |
428±59 |
12.9±0.3 |
22.75 |
0.27±0.04 |
6.3±0.2 |
12.0±0.3 |
12.2±1.3 |
9.6±0.9 |
18±1 |
75.8±9.4 |
10.4±1.5 |
13.8±2.3 |
|
表 5 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠血液学指标的影响
Table 5 Effect of HLXLD on hematology of male rats after 13 week administration
|
表 6(Table 6)
表 6 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠血液学指标的影响
Table 6 Effect of HLXLD on hematology of female rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
7.8±2.4 |
7.0±0.4 |
140±6 |
40.2±1.6 |
57.3±1.3 |
21.0±0.5 |
366±4 |
360±34 |
12.1±0.3 |
0.23±0.02 |
6.5±0.2 |
12.4±0.6 |
8.1±0.4 |
7.8±0.6 |
14±2 |
79.7±8.5 |
9.0±1.4 |
11.3±0.6 |
| 活络效灵 |
9.75 |
7.4±1.9 |
6.6±0.7 |
137±8 |
38.4±2.9 |
58.7±2.6 |
21.0±1.1 |
361±8 |
352±61 |
12.2±0.5 |
0.22±0.04 |
6.4±0.1 |
12.1±0.4 |
8.2±0.3 |
7.7±0.6 |
15±1 |
85.7±7.6 |
8.6±0.9 |
5.7±0.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
7.0±2.2 |
6.5±0.4 |
135±8 |
37.8±2.3 |
58.2±1.9 |
20.9±0.6 |
359±6 |
346±24 |
12.1±0.5 |
0.22±0.02 |
6.4±0.2 |
12.2±0.3 |
8.4±0.5 |
8.4±1.3 |
20±2 |
80.3±6.6 |
8.1±1.8 |
11.6±1.1 |
|
22.75 |
8.0±2.6 |
6.7±0.1 |
133±5 |
37.0±1.3 |
56.9±1.6 |
20.4±0.7 |
358±3 |
366±45 |
12.1±0.3 |
0.23±0.04 |
6.4±0.3 |
12.0±0.4 |
8.2±0.6 |
8.3±0.8 |
14±1 |
80.7±5.5 |
8.5±1.5 |
10.6±0.4 |
|
表 6 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠血液学指标的影响
Table 6 Effect of HLXLD on hematology of female rats after 13 week administration
|
表 7(Table 7)
表 7 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠血液学指标的影响
Table 7 Effect of HLXLD on hematology of male rats after 26 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
8.4±3.2 |
8.8±0.5 |
151±7 |
46.1±2.7 |
52.6±1.6 |
17.3±0.6 |
328±8 |
441±38 |
13.6±0.4 |
0.27±0.03 |
6.3±0.2 |
11.7±0.4 |
13.2±2.0 |
9.9±0.7 |
7±1 |
73.3±10.3 |
9.4±1.7 |
17.3±1.2 |
| 活络效灵 |
9.75 |
10.4±1.3 |
8.4±0.6 |
145±5 |
43.9±1.8 |
52.1±2.2 |
17.2±0.8 |
330±5 |
485±68 |
13.6±0.4 |
0.30±0.05 |
6.2±0.2 |
11.7±0.4 |
12.5±2.3 |
9.9±0.5 |
7±0 |
67.4±10.3 |
9.6±1.4 |
23.1±2.1 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
9.6±2.2 |
8.2±0.4 |
144±7 |
43.8±2.3 |
53.6±1.2 |
17.6±0.6 |
329±8 |
509±84 |
13.7±0.4 |
0.32±0.06 |
6.3±0.1 |
11.7±0.4 |
12.3±1.9 |
9.4±0.4 |
6±0 |
71.7±7.4 |
8.9±1.1 |
19.4±1.4 |
|
22.75 |
8.0±3.4 |
7.9±1.6 |
140±27 |
43.1±8.6 |
54.8±2.1 |
17.8±0.6 |
325±7 |
479±91 |
13.9±0.4 |
0.29±0.06 |
6.1±0.2 |
11.7±0.4 |
12.8±2.2 |
9.6±0.5 |
7±0 |
74.8±7.6 |
8.2±1.0 |
17.0±1.7 |
|
表 7 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠血液学指标的影响
Table 7 Effect of HLXLD on hematology of male rats after 26 week administration
|
表 8(Table 8)
表 8 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠血液学指标的影响
Table 8 Effect of HLXLD on hematology of female rats after 26 week administration
| (x±s, n=10) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
4.8±1.5 |
7.2±0.4 |
128±11 |
40.9±2.7 |
56.7±1.8 |
17.7±1.1 |
313±15 |
374±55 |
12.7±0.2 |
0.23±0.04 |
6.3±0.2 |
12.5±0.6 |
11.8±1.4 |
7.6±0.5 |
5±0 |
74.4±7.5 |
9.9±1.5 |
15.7±1.0 |
| 活络效灵 |
9.75 |
5.7±2.3 |
7.2±0.4 |
126±10 |
40.7±1.8 |
56.3±1.6 |
17.5±1.1 |
310±21 |
378±54 |
12.5±0.3 |
0.23±0.03 |
6.2±0.1 |
12.0±0.5 |
12.5±1.1 |
7.3±0.2 |
6±1 |
74.7±9.3 |
10.0±2.1 |
15.4±1.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
4.9±1.2 |
7.2±0.5 |
127±9 |
40.6±2.4 |
56.7±1.8 |
17.8±1.3 |
314±17 |
446±68* |
12.4±0.3* |
0.26±0.05 |
6.3±0.2 |
12.1±0.4 |
13.3±1.9 |
7.8±0.5 |
7±1 |
70.5±12.5 |
9.5±1.8 |
20.1±2.7 |
|
22.75 |
5.9±1.7 |
7.0±0.4 |
125±9 |
39.5±2.6 |
56.1±0.9 |
17.8±1.0 |
316±18 |
397±74 |
12.4±0.3* |
0.24±0.05 |
6.2±0.1 |
11.9±0.4 |
13.9±1.4* |
8.0±0.5 |
6±0 |
74.8±11.5 |
8.8±1.7 |
16.4±1.1 |
|
表 8 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠血液学指标的影响
Table 8 Effect of HLXLD on hematology of female rats after 26 week administration
|
表 9(Table 9)
表 9 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠血液学指标的影响
Table 9 Effect of HLXLD on hematology of male rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
9.9±2.3 |
8.1±0.3 |
141±9 |
41.6±2.1 |
51.4±0.9 |
17.4±0.9 |
339±19 |
700±166 |
13.2±0.7 |
0.16±0.07 |
2.2±0.5 |
15.2±0.6 |
13.7±1.0 |
8.8±0.1 |
6±2 |
55.7±6.2 |
16.7±5.2 |
27.6±4.8 |
| 活络效灵 |
9.75 |
9.3±1.6 |
8.6±0.2 |
150±5 |
44.1±2.0 |
51.4±3.2 |
17.5±0.7 |
340±8 |
823±115 |
13.5±0.6 |
0.18±0.02 |
2.2±0.2 |
15.1±0.8 |
14.3±1.3 |
8.4±0.3 |
6±2 |
60.1±9.9 |
13.3±2.9 |
26.7±7.2 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
7.6±1.8 |
8.3±0.5 |
150±11 |
43.9±4.0 |
53.0±2.0 |
18.1±0.4 |
342±15 |
794±63 |
12.6±0.4 |
0.17±0.03 |
2.1±0.3 |
15.0±0.4 |
12.9±2.5 |
8.2±0.5 |
7±2 |
58.9±10.8 |
13.2±2.8 |
27.9±3.5 |
|
22.75 |
10.3±2.8 |
8.3±0.7 |
149±9 |
43.5±2.8 |
52.5±1.2 |
18.0±0.8 |
344±10 |
826±82 |
12.9±0.7 |
0.17±0.02 |
2.2±0.3 |
14.8±0.4 |
14.8±1.7 |
8.5±0.3 |
7±2 |
58.1±8.5 |
15.8±4.3 |
26.2±6.4 |
|
表 9 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠血液学指标的影响
Table 9 Effect of HLXLD on hematology of male rats in convalescent period
|
表 10(Table 10)
表 10 活络效灵丹颗粒对恢复期大鼠血液学指标的影响
Table 10 Effect of HLXLD on hematology of female rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
WBC/(109·L-1) |
RBC/(1012·L-1) |
HGB/(g·L-1) |
HCT/% |
MCV/fL |
MCH/pg |
MCHC/(g·L-1) |
PLT/(109·L-1) |
RDW/% |
PCT/% |
MPV/fL |
PDW/% |
APTT/s |
PT/s |
Ret/‰ |
白细胞分类 |
| LY/% |
MO/% |
GR/% |
| 对照 |
- |
7.2±2.7 |
7.4±0.5 |
142±6 |
40.7±2.3 |
54.8±1.9 |
19.2±0.9 |
350±9 |
440±44 |
12.4±0.2 |
0.28±0.03 |
6.5±0.2 |
12.5±0.5 |
12.7±1.9 |
8.2±0.4 |
5±2 |
71.6±13.4 |
11.2±2.7 |
17.2±2.2 |
| 活络效灵 |
9.75 |
5.6±1.2 |
7.6±0.7 |
145±10 |
42.0±3.5 |
55.6±1.4 |
19.2±0.7 |
346±8 |
434±84 |
12.3±0.5 |
0.27±0.06 |
6.4±0.4 |
12.5±0.2 |
13.8±1.2 |
8.2±0.4 |
6±2 |
67.4±13.4 |
10.7±2.0 |
21.9±2.8 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
6.2±1.7 |
7.5±0.7 |
144±11 |
41.3±3.5 |
54.9±1.4 |
24.2±2.1 |
349±8 |
422±67 |
12.5±0.3 |
0.27±0.05 |
6.4±0.3 |
12.3±0.5 |
13.0±0.9 |
8.1±0.5 |
7±2 |
67.3±13.9 |
11.0±1.6 |
21.7±2.7 |
|
22.75 |
5.3±2.5 |
6.8±1.3 |
130±23 |
37.6±7.1 |
55.1±1.3 |
19.0±0.7 |
345±11 |
389±39 |
12.2±0.2 |
0.24±0.09 |
6.6±0.7 |
12.5±0.6 |
12.4±0.9 |
8.3±0.9 |
6±2 |
67.8±15.6 |
10.8±1.2 |
21.5±3.1 |
|
表 10 活络效灵丹颗粒对恢复期大鼠血液学指标的影响
Table 10 Effect of HLXLD on hematology of female rats in convalescent period
|
3.4 对血清生化学指标的影响 给药13周，雄性大鼠中、高剂量组AST水平显著降低；高剂量组ALP水平显著增高，与对照组比较，差异显著（P＜0.05），其它各项血清生化学指标与对照组比较，差异不显著。雄性大鼠低剂量组以及雌性大鼠各剂量组血清生化学指标与对照组比较，差异不显著，见表 11和12。给药26周，雄性大鼠高、中、低剂量组AST水平显著降低；高剂量组TBIL和ALP水平以及中剂量组CHO水平显著增高，与对照组比较，差异显著（P＜0.05），其它各项血清生化学指标与对照组比较，差异不显著，见表 13。雌性大鼠中剂量组GLU水平显著增高，与对照组比较，差异显著（P＜0.05)，其它各项血清生化学指标及高、低剂量组血清生化学指标与对照组比较，差异不显著，见表 14。停药恢复4周后，各剂量组血清生化学指标，与对照组比较，差异不显著，见表 15和16。
表 11(Table 11)
表 11 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 11 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
42±28 |
104±13 |
59.2±3.2 |
34.7±1.2 |
1.1±0.2 |
5.51±0.69 |
75.6±4.1 |
9.85±1.05 |
609±189 |
107.7±9.9 |
2.05±0.32 |
0.82±0.20 |
144.8±3.5 |
4.93±0.14 |
102.2±0.7 |
| 活络效灵 |
9.75 |
35±9 |
80±9 |
61.4±2.9 |
33.5±2.3 |
1.0±0.4 |
6.03±1.06 |
75.4±4.1 |
9.02±2.67 |
584±149 |
95.1±33.3 |
1.77±0.40 |
0.60±0.18 |
143.5±3.8 |
4.92±0.20 |
101.6±1.8 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
36±5 |
77±15* |
61.8±2.8 |
35.2±1.8 |
1.0±0.4 |
5.81±0.67 |
77.7±2.3 |
9.01±0.86 |
743±176 |
118.3±24.5 |
1.89±0.45 |
0.65±0.10 |
143.8±4.0 |
5.15±0.31 |
100.3±1.0 |
|
22.75 |
31±5 |
74±12* |
62.1±3.0 |
36.6±1.6 |
1.3±0.4 |
6.43±1.76 |
79.7±7.1 |
8.83±1.78 |
597±160 |
145.6±46.9* |
2.33±0.57 |
0.67±0.15 |
145.1±4.5 |
5.18±0.36 |
100.2±1.2 |
|
表 11 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 11 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats after 13 week administration
|
表 12(Table 12)
表 12 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 12 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
33±12 |
88±13 |
59.4±3.2 |
34.7±1.2 |
0.8±0.2 |
5.66±0.69 |
80.6±4.1 |
10.23±1.05 |
563±102 |
52.3±17.2 |
2.21±0.35 |
0.70±0.16 |
144.0±1.4 |
4.33±0.14 |
101.8±0.9 |
| 活络效灵 |
9.75 |
36±2 |
69±9 |
63.4±2.9 |
35.5±2.3 |
0.9±0.4 |
6.18±1.06 |
79.4±4.1 |
9.52±2.67 |
436±119 |
49.7±5.7 |
2.44±0.41 |
0.79±0.20 |
144.0±1.7 |
4.87±1.12 |
100.7±1.2 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
28±5 |
76±15 |
62.8±2.8 |
37.2±1.8 |
0.8±0.4 |
5.85±0.67 |
78.7±2.3 |
9.21±0.86 |
778±139 |
63.2±7.6 |
2.62±0.41 |
0.71±0.10 |
146.0±0.7 |
4.67±0.40 |
101.9±2.6 |
|
22.75 |
29±3 |
69±12 |
63.1±3.0 |
36.6±1.6 |
0.9±0.4 |
6.32±1.76 |
81.7±7.1 |
9.93±1.78 |
413±135 |
62.6±10.3 |
2.31±0.46 |
0.85±0.09 |
143.9±1.1 |
4.51±0.38 |
101.6±1.3 |
|
表 12 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 12 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats after 13 week administration
|
表 13(Table 13)
表 13 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 13 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats after 26 week administration
| (x±s, n=10) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
51±25 |
122±35 |
60.4±3.8 |
34.0±1.9 |
2.2±0.2 |
5.79±0.93 |
75.4±7.4 |
10.05±2.10 |
693±89 |
78.8±20.3 |
1.51±0.34 |
0.50±0.07 |
137.2±3.8 |
5.76±1.57 |
100.5±1.3 |
| 活络效灵 |
9.75 |
39±10 |
91±34* |
61.1±4.4 |
34.6±2.2 |
2.2±0.2 |
5.54±1.10 |
80.9±6.3 |
10.20±1.87 |
866±97 |
95.3±19.2 |
1.90±0.30 |
0.48±0.02 |
139.8±5.6 |
5.43±1.08 |
99.8±1.9 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
46±12 |
77±13* |
62.9±5.0 |
35.8±2.5 |
2.4±0.5 |
5.34±0.75 |
80.3±6.2 |
10.66±1.63 |
556±53 |
108.0±28.7 |
2.10±0.45* |
0.46±0.05 |
137.2±2.5 |
6.11±2.29 |
99.9±2.5 |
|
22.75 |
62±19 |
76±12* |
65.8±7.4 |
36.7±2.5 |
3.2±0.5* |
5.47±0.84 |
79.0±7.7 |
9.61±0.35 |
454±66 |
136±18.2* |
1.92±0.38 |
0.36±0.13 |
137.8±2.6 |
8.11±1.31 |
99.2±2.7 |
|
表 13 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 13 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats after 26 week administration
|
表 14(Table 14)
表 14 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 14 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats after 26 week administration
| (x±s, n=10) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
40±9 |
109±28 |
64.4±3.7 |
37.2±1.9 |
2.3±0.4 |
5.30±0.70 |
81.2±5.0 |
8.52±1.05 |
631±117 |
41.0±13.7 |
2.13±0.33 |
0.43±0.15 |
137.4±6.6 |
4.38±0.43 |
102.8±1.6 |
| 活络效灵 |
9.75 |
36±14 |
79±22 |
64.1±3.3 |
38.0±2.6 |
2.3±0.4 |
4.98±1.27 |
82.7±5.6 |
9.08±1.21 |
445±122 |
54.3±17.7 |
2.16±0.50 |
0.53±0.27 |
144.7±9.5 |
4.51±0.44 |
101.1±1.3 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
68±11 |
102±30 |
70.5±6.4 |
40.3±2.8 |
2.4±0.3 |
5.24±0.83 |
83.0±5.2 |
11.90±1.90* |
411±145 |
48.2±19.0 |
2.46±0.67 |
0.47±0.15 |
141.0±10.2 |
4.81±0.12 |
100.8±2.2 |
|
22.75 |
48±4 |
88±10 |
66.2±4.2 |
38.6±2.0 |
2.1±0.4 |
5.10±1.12 |
78.4±6.1 |
9.11±1.45 |
498±90 |
52.0±18.7 |
2.64±0.46 |
0.48±0.23 |
139.8±7.3 |
4.49±0.63 |
101.3±1.2 |
|
表 14 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 14 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats after 26 week administration
|
表 15(Table 15)
表 15 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 15 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
36±3 |
98±24 |
58.6±12.8 |
33.2±4.0 |
3.3±0.5 |
6.0±0.7 |
78.4±5.6 |
10.27±2.31 |
262±57 |
77.4±12.3 |
1.89±0.46 |
0.79±0.50 |
140.8±6.2 |
4.78±0.26 |
103.0±1.7 |
| 活络效灵 |
9.75 |
30±3 |
90±11 |
65.5±5.4 |
35.2±1.3 |
3.1±0.3 |
5.5±0.7 |
77.6±4.1 |
10.55±1.37 |
263±48 |
86.2±21.3 |
1.86±0.26 |
0.96±0.66 |
140.1±4.8 |
5.02±0.47 |
101.4±1.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
33±5 |
86±21 |
59.2±12.4 |
33.6±4.0 |
3.1±0.3 |
5.7±0.9 |
75.6±5.4 |
10.48±0.94 |
248±71 |
82.9±9.1 |
1.75±0.34 |
0.81±0.31 |
135.1±3.3 |
5.21±0.27 |
101.8±1.4 |
|
22.75 |
32±9 |
92±23 |
63.6±6.5 |
34.2±2.6 |
3.1±0.4 |
5.8±0.5 |
81.1±4.1 |
10.26±2.17 |
355±38 |
93.7±21.8 |
1.85±0.26 |
0.41±0.16 |
138.7±2.9 |
5.06±0.35 |
102.2±1.1 |
|
表 15 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠血清生化学指标的影响
Table 15 Effect of HLXLD on blood-biochemics of male rats in convalescent period
|
表 16(Table 16)
表 16 活络效灵丹颗粒对恢复期雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 16 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
ALT/(U·L-1) |
AST/(U·L-1) |
TP/(g·L-1) |
ALB/(g·L-1) |
TBIL/(μmol·L-1) |
Urea/(mmol·L-1) |
Cre/(μmol·L-1) |
GLU/(mmol·L-1) |
CK/(U·L-1) |
ALP/(U·L-1) |
CHO/(mmol·L-1) |
TG/(mmol·L-1) |
Na+/(mmol·L-1) |
K+/(mmol·L-1) |
Cl-/(mmol·L-1) |
| 对照 |
- |
36±10 |
109±16 |
70.7±3.2 |
39.6±1.8 |
3.6±0.3 |
6.01±0.71 |
85.4±3.4 |
9.57±0.88 |
189±11 |
45.7±15.2 |
2.00±0.36 |
0.54±0.07 |
140.3±5.1 |
4.22±0.18 |
101.9±1.9 |
| 活络效灵 |
9.75 |
31±11 |
93±27 |
71.8±4.8 |
41.4±2.4 |
3.0±0.5 |
5.47±0.95 |
84.3±4.1 |
11.11±4.20 |
255±49 |
46.1±10.7 |
2.42±0.68 |
0.54±0.09 |
140.3±4.9 |
5.06±0.92 |
101.0±2.8 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
41±9 |
98±26 |
72.1±5.4 |
39.6±2.4 |
3.4±0.7 |
6.16±0.45 |
81.9±5.6 |
10.02±0.79 |
386±47 |
38.4±9.0 |
2.17±0.45 |
0.47±0.11 |
140.9±5.0 |
4.68±0.41 |
101.2±0.8 |
|
22.75 |
37±11 |
92±14 |
71.8±3.3 |
40.4±3.2 |
3.2±0.4 |
6.33±0.32 |
80.5±6.3 |
10.84±1.26 |
219±65 |
33.6±8.4 |
1.99±0.48 |
0.50±0.12 |
141.7±3.9 |
4.50±0.43 |
100.8±2.2 |
|
表 16 活络效灵丹颗粒对恢复期雌性大鼠血清生化学指标的影响
Table 16 Effect of HLXLD on blood-biochemics of female rats in convalescent period
|
3.5 脏器系数检查 给药13周，高剂量组肝脏和肾脏系数明显增高，与对照组比较，差异显著（P＜0.05），其它各项脏器系数以及中、低剂量组脏器系数指标与对照组比较，差异不显著，结果见表 17和18。给药26周，高、中剂量组肝脏和肾脏系数明显增高（P＜0.05），高剂量组肾上腺系数明显增高（P＜0.05），其它各项脏器系数以及低剂量组脏器系数指标与对照组比较，差异不显著，结果见表 19和20。停药恢复4周后，各剂量组脏器系数指标，与对照组比较，差异不显著，结果见表 21和22。
表 17(Table 17)
表 17 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠脏器系数的影响
Table 17 Effect of HLXLD on organ indexes of male rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
精囊腺/(g·kg-1) |
前列腺/(g·kg-1) |
睾丸/(g·kg-1) |
附睾/(g·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
3.0±0.3 |
26.7±1.2 |
1.5±0.4 |
3.0±0.3 |
4.3±0.6 |
0.5±0.2 |
3.7±0.8 |
3.3±0.5 |
3.4±0.4 |
1.3±0.2 |
3.0±0.2 |
69.1±8.1 |
| 活络效灵 |
9.75 |
3.3±0.2 |
29.0±2.1 |
1.4±0.5 |
3.1±0.1 |
4.7±0.3 |
0.5±0.1 |
3.4±0.7 |
3.6±0.3 |
3.7±0.3 |
1.4±0.1 |
3.5±0.5 |
72.3±7.7 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.3±0.4 |
29.1±1.5 |
1.4±0.2 |
3.0±0.2 |
4.5±0.5 |
0.7±0.1 |
3.8±0.5 |
3.2±0.2 |
3.6±0.3 |
1.5±0.2 |
3.4±0.2 |
66.4±9.0 |
|
22.75 |
3.3±0.4 |
33.0±1.6* |
1.4±0.4 |
3.2±0.3 |
4.7±0.4 |
0.6±0.2 |
3.8±0.6 |
3.7±0.7 |
3.7±0.4 |
1.4±0.1 |
3.8±0.4* |
73.2±10.0 |
|
表 17 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雄性大鼠脏器系数的影响
Table 17 Effect of HLXLD on organ indexes of male rats after 13 week administration
|
表 18(Table 18)
表 18 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠脏器系数的影响
Table 18 Effect of HLXLD on organ index of female rats after 13 week administration
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
子宫/(g·kg-1) |
卵巢/(mg·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
3.6±0.2 |
26.5±1.7 |
1.7±0.3 |
3.9±0.2 |
6.6±0.4 |
1.1±0.1 |
1.6±0.2 |
159.7±29.8 |
3.1±0.3 |
119.1±7.6 |
| 活络效灵 |
9.75 |
3.7±0.3 |
31.6±3.3 |
1.6±0.3 |
4.0±0.2 |
7.1±0.4 |
1.0±0.1 |
1.6±0.4 |
140.1±15.1 |
3.5±0.4 |
122.0±6.9 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.9±0.3 |
32.5±1.8 |
1.8±0.1 |
4.1±0.1 |
7.3±0.3 |
1.0±0.1 |
1.9±0.6 |
145.0±17.6 |
3.6±0.5 |
117.9±8.5 |
|
22.75 |
3.7±0.5 |
35.3±2.1* |
2.0±0.2 |
3.8±0.3 |
7.1±0.6 |
0.8±0.1 |
1.8±0.2 |
147.3±16.4 |
3.9±0.3* |
116.4±11.1 |
|
表 18 活络效灵丹颗粒给药13周结束对雌性大鼠脏器系数的影响
Table 18 Effect of HLXLD on organ index of female rats after 13 week administration
|
表 19(Table 19)
表 19 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠脏器系数的影响
Table 19 Effect of HLXLD on organ index of male rats after 13 week administration
| (x±s, n=10) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
精囊腺/(g·kg-1) |
前列腺/(g·kg-1) |
睾丸/(g·kg-1) |
附睾/(g·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
3.0±0.1 |
24.9±1.8 |
1.3±0.2 |
2.8±0.5 |
3.8±0.5 |
0.4±0.1 |
3.2±0.6 |
2.7±0.5 |
2.6±0.3 |
1.2±0.1 |
3.0±0.2 |
50.0±8.0 |
| 活络效灵 |
9.75 |
3.1±0.6 |
28.5±2.5 |
1.4±0.2 |
2.6±0.7 |
3.8±0.5 |
0.3±0.1 |
3.1±0.9 |
2.6±0.5 |
3.0±0.3 |
1.2±0.2 |
3.2±0.3 |
52.0±13.0 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.0±0.3 |
32.6±3.1* |
1.4±0.2 |
2.8±0.3 |
4.2±0.5 |
0.3±0.1 |
3.3±0.5 |
3.0±0.2 |
3.0±0.8 |
1.2±0.2 |
3.6±0.2* |
55.1±11.0 |
|
22.75 |
3.3±0.4 |
35.3±3.4* |
1.5±0.3 |
3.0±0.3 |
4.2±0.4 |
0.3±0.1 |
3.4±0.6 |
2.6±0.7 |
2.9±0.4 |
1.4±0.2 |
3.8±0.3* |
62.0±12.0* |
|
表 19 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雄性大鼠脏器系数的影响
Table 19 Effect of HLXLD on organ index of male rats after 13 week administration
|
表 20(Table 20)
表 20 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠脏器系数的影响
Table 20 Effect of HLXLD on organ index of female rats after 13 week administration
| (x±s, n=10) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
子宫/(g·kg-1) |
卵巢/(mg·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
3.2±0.2 |
25.3±1.3 |
1.6±0.2 |
3.6±0.6 |
6.1±0.7 |
0.5±0.1 |
2.0±0.6 |
122.1±38.6 |
3.1±0.3 |
113.3±11.5 |
| 活络效灵 |
9.75 |
3.5±0.5 |
30.9±3.3 |
1.6±0.2 |
3.8±0.5 |
6.4±0.5 |
0.8±0.2 |
1.8±0.4 |
136.1±20.9 |
3.5±0.2 |
111.7±12.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.7±0.3 |
34.3±3.2* |
1.8±0.3 |
3.8±0.4 |
6.8±0.6 |
0.5±0.1 |
2.0±0.4 |
115.8±23.6 |
3.7±0.4* |
125.0±13.1 |
|
22.75 |
3.6±0.3 |
38.8±6.6* |
1.8±0.2 |
3.6±0.3 |
6.7±0.5 |
0.5±0.1 |
2.2±0.7 |
128.6±29.1 |
3.6±0.4* |
130.1±11.4* |
|
表 20 活络效灵丹颗粒给药26周结束对雌性大鼠脏器系数的影响
Table 20 Effect of HLXLD on organ index of female rats after 13 week administration
|
表 21(Table 21)
表 21 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠脏器系数的影响
Table 21 Effect of HLXLD on organ index of male rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
精囊腺/(g·kg-1) |
前列腺/(g·kg-1) |
睾丸/(g·kg-1) |
附睾/(g·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
2.8±0.2 |
25.6±1.9 |
1.5±0.2 |
2.5±0.4 |
3.7±0.6 |
0.3±0.1 |
3.0±0.6 |
2.8±0.7 |
2.8±0.4 |
1.1±0.2 |
2.8±0.4 |
49.4±5.7 |
| 活络效灵 |
9.75 |
2.9±0.3 |
27.5±3.0 |
1.4±0.3 |
2.6±0.2 |
3.6±0.5 |
0.3±0.1 |
2.8±0.8 |
3.1±0.6 |
2.9±0.3 |
1.1±0.2 |
2.9±0.2 |
45.0±8.6 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.1±0.3 |
28.7±1.9 |
1.4±0.2 |
2.8±0.3 |
3.9±0.4 |
0.3±0.1 |
3.2±0.5 |
3.0±0.5 |
3.0±0.3 |
1.2±0.2 |
3.0±0.3 |
53.2±6.4 |
|
22.75 |
3.0±0.2 |
26.5±2.4 |
1.6±0.6 |
2.8±0.3 |
3.9±0.4 |
0.3±0.1 |
3.3±0.6 |
3.2±0.3 |
3.0±0.2 |
1.2±0.2 |
3.1±0.2 |
55.5±9.0 |
|
表 21 活络效灵丹颗粒对恢复期雄性大鼠脏器系数的影响
Table 21 Effect of HLXLD on organ index of male rats in convalescent period
|
表 22(Table 22)
表 22 活络效灵丹颗粒对恢复期雌性大鼠脏器系数的影响
Table 22 Effect of HLXLD on organ index of female male rats in convalescent period
| (x±s, n=6) |
| 组别 |
剂量/(g·kg-1) |
心/(g·kg-1) |
肝/(g·kg-1) |
脾/(g·kg-1) |
肺/(g·kg-1) |
脑/(g·kg-1) |
胸腺/(g·kg-1) |
子宫/(g·kg-1) |
卵巢/(mg·kg-1) |
肾/(g·kg-1) |
肾上腺/(mg·kg-1) |
| 对照 |
- |
3.1±0.3 |
24.7±1.7 |
1.6±0.2 |
3.9±0.6 |
6.0±0.8 |
0.4±0.1 |
1.8±0.4 |
142.4±31.5 |
3.0±0.2 |
108.4±8.9 |
| 活络效灵 |
9.75 |
3.5±0.3 |
28.9±4.1 |
1.7±0.3 |
3.8±0.6 |
6.0±0.4 |
0.4±0.1 |
2.1±0.7 |
146.4±23.1 |
3.4±0.4 |
121.4±9.4 |
| 丹颗粒 |
16.25 |
3.4±0.3 |
26.9±2.2 |
1.5±0.2 |
3.8±0.2 |
6.3±0.3 |
0.5±0.1 |
1.8±0.4 |
129.7±31.2 |
3.3±0.4 |
128.1±12.0 |
|
22.75 |
3.6±0.5 |
27.7±3.3 |
1.5±0.2 |
3.8±0.5 |
6.3±0.1 |
0.4±0.1 |
2.0±0.6 |
116.0±22.6 |
3.2±0.3 |
115.2±11.3 |
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表 22 活络效灵丹颗粒对恢复期雌性大鼠脏器系数的影响
Table 22 Effect of HLXLD on organ index of female male rats in convalescent period
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3.6 组织病理学检查 给药13、26周及恢复期剖检大鼠，各脏器的形态、大小、色泽均未发现肉眼可见的变化。高、中、低剂量组主要脏器组织未见与给药有关的病理性损伤；停药恢复4周，各剂量组主要脏器组织也未见迟发性病理性改变。
4 讨论 本实验通过大鼠ig给予活络效灵丹颗粒26周长期毒性试验研究，对这种治疗骨性关节炎跌打损伤的新药进行安全性评价，为临床试验剂量及观察指标提供参考。本品使用说明规定人每日口服生药量为39.2 g，则人日服用剂量为0.65 g生药/kg。为充分暴露本品毒性，给药高剂量组按最大药物浓度和最大给药体积来设置，给药中、低剂量组通过降低药物浓度来设置，则大鼠给药的高、中、低剂量分别为22.75、16.25、9.75 g生药/kg，此剂量相当于人用剂量的35、25、15倍。
临床症状观察未见因给予活络效灵丹颗粒引起的全身毒性反应，但高、中剂量组大鼠在给药中后期体质量增长缓慢，活络效灵丹颗粒可能具有减轻动物体质量的副作用，恢复期各组大鼠体质量未见延迟性变化。高剂量组大鼠在给药初期摄食量下降，可能是由于药物剂量过高，给药初期大鼠尚未适应，从而进食减少，随后摄食恢复正常。血液学检测中除PLT、PT、APTT和RDW外，活络效灵丹颗粒对其它指标并无明显影响，其中PLT、PT、APTT和RDW变化明显与活络效灵丹颗粒方中成分（丹参、赤芍）活血化瘀的药理作用有关[2-4]，并非药物毒性作用。血清生化学检测中除AST、GLU、TBIL、ALP和CHO外，活络效灵丹颗粒对其它指标无明显影响。上述指标虽有统计学意义，但无剂量依赖关系，且异常数值基本在正常范围内波动。此外，从停药4周的数据可见，这些指标的改变均可逆，故认为无毒理学意义。
本研究中活络效灵丹颗粒可使肝脏、肾脏和肾上腺系数增高，但组织病理学检查未见明显病变。其原因可能是体质量增长缓慢使上述脏器系数值相应增高，并非药物的毒性。樊蓥等研究表明[5]，与活络效灵丹颗粒相似的加减活络效灵丹，在2.30g/kg剂量下，连续42 d ig大鼠，也未见明显毒副作用。
长期毒性研究是新药临床前安评的重要内容之一，大剂量长时间重复给药，预测药物可能对人体产生的不良反应，判断药物毒性靶器官，推测长期用药的安全范围，对临床用药具有重要指导意义。在本试验条件下，连续ig给予活络效灵丹颗粒（9.75 g生药/kg~22.75 g生药/kg）26周后，未见明显毒性反应。
参考文献
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2016, Vol. 39
