2016, Vol. 39
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-6376.2016.05.040 |
2. 天津生物化学制药有限公司销售部, 天津 300308;
3. 天津信诺制药有限公司, 天津 300400
2. Marketing Department, Tianjin Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd., Tianjin 300308, China ;
3. Tianjin Kinovata Pharmceutical Co., Ltd., 300400, China
糖尿病主要分为缺乏胰岛素分泌能力的1型糖尿病（T1DM）和由于人体无法有效利用胰岛素造成的2型糖尿病（T2DM）[1]。糖尿病是一种全球性疾病，特别是T2DM呈全球性爆发。2013年全球糖尿病患者有3.82亿，预计到2035年发病人数将上升到5.92亿[2]。2015年国际糖尿病联盟公布的第7版《IDF糖尿病地图》中，两组数字均有显著上升。2015年全球糖尿病患者有4.15亿，预计到2040年发病人数将上升到6.42亿。换言之，2015年全球每11人中就有1人患有糖尿病。到2040年，将上升至全球每10人中就有1人是糖尿病患者。糖尿病导致全球500万人死亡和6 730～11 970亿美金的医疗支出[3]。联合国秘书长潘基文先生在2015年11月14日世界糖尿病日致辞称，世界上有近3.5亿人患有糖尿病，患病率正在迅速上升，中低收入国家糖尿病发病率增长更快[4]。世界卫生组织（WHO）发布的《2014年全球非传染性疾病现状报告》指出，2014年全球18岁及以上的成人糖尿病患病率为9.7%[5]。2012年，糖尿病直接造成全球150万例死亡，80%以上的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家[5]。WHO还预测，2030年糖尿病将成为第七位主要死亡原因[6]。
在中国，卫计委2015年6月30日发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》指出，2012年全国18岁及以上成人糖尿病患病率为9.7%，与2002年相比，患病率呈上升趋势[7]。2010年国内完成的一项大型流行病学调查显示，18岁以上成人糖尿病发病率11.6%，约1.139亿人；其中男性6 050万人，女性5 340万人。糖尿病前期的发生率高达50.1%[8]。另一项调查显示中国T2DM患病率从1979年的0.8%激增到2012年的8%[9]。
自从胰岛素90多年前上市以来，已有多种治疗T2DM的口服降糖药开发并上市，包括胰岛素促泌剂（磺脲类）、减少肝糖输出量药物（双胍类）、碳水化合物消化和吸收抑制剂（α-葡糖苷酶抑制剂）、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）、胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽-4抑制剂等。这些药品虽然作用机制不同，但均能有效降糖[10-12]。其中，二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮是全球使用最广泛的降糖药，在T2DM初始治疗中发挥重要作用，并为美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）大力推荐[13]。但是，生活方式的改变以及口服降糖药通常不能达到最优降糖效果。而且，不同口服降糖药组合还可能无法降低糖化血红蛋白（HbA1C）达到＜7%的目标。因此，治疗性胰岛素依然是管理降糖目标的关键选项[14]。实际上，胰岛素依然是治疗T1DM患者的主要疗法，许多T2DM患者随着疾病的发展最终也需要胰岛素治疗。值得注意的是，目前的速效胰岛素皮下给药方法不具有模拟非糖尿病患者餐时胰岛素生理反应的最佳药效学和药动学特性[15]。虽然存在低血糖和体质量增加等不良反应，但是胰岛素仍被视为最有效的降糖药。此外，多数T2DM患者对胰岛素注射针头有恐惧心理、担心注射胰岛素部位疼痛等成为严重的心理负担，影响生活质量，甚至诱发焦虑[16-20]。
胰岛素需要注射给药，许多患者依从性低，甚至拖延了T2DM患者胰岛素起始治疗时间。辉瑞与赛诺菲安万特公司共同开发的经肺吸入给药的胰岛素粉雾剂于2006年1月27日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名Exubera，是自1920年胰岛素发明以来除注射途径外的第一个新的胰岛素给药方法。Exubera是重组人胰岛素的干粉吸入剂，使用专利技术的专用吸入器经口腔吸入给药，将雾化的胰岛素送达肺部发挥降糖疗效[21]。尽管Exubera是一种以吸入方式给药的全新的胰岛素剂型，定位为胰岛素注射液的一款患者友好的替代产品，但是未能在胰岛素市场争得一席之地。由于销售额未达到预计、吸入装置体积庞大、售价高、患者使用困难以及安全性担忧等原因，生产厂家不得不在上市22个月后主动撤市[22]。
FDA于2014年6月27日批准MannKind公司开发的吸入式人胰岛素产品Afrezza上市，因在私密性、易用性、给药剂量等方面比Exubera有较大改进、并通过大规模临床试验证实了有效性和安全性，该速效吸入粉雾剂于每餐餐前或用餐开始后的20 min内给药，可帮助T1DM和T2DM成人患者改善血糖控制[23]。这款口哨大小的新型吸入器对于那些有注射恐惧症等不愿意使用皮下注射胰岛素的患者提供了一种无创替代疗法，而且手持便携式吸入器使用也很方便[24]。虽然与Exubera相比，Afrezza体积非常小、易于患者操作、更贴近摄食后人体天然胰岛素分泌过程以及还方便糖尿病患者从口服降糖药转换成胰岛素等优势，但是，所有这些产品差异未能获得市场成功。究其原因，很大程度上是因为患者没有滴定到最佳剂量的经验。此外还有对增加肺癌患病率风险的担忧[25]。2016年1月5日MannKind公司宣布终止与赛诺菲（Sanofi）公司销售合同，收回Afrezza的销售权，并改由自营[26]。本文论述TI的制剂技术、药理作用、药动学、治疗T1DM和T2DM的临床疗效以及安全性等，为国内研发类似新药及其临床应用、上市推广以及上市后的安全性再评价提供依据。
1 Technosphere胰岛素制剂技术人胰岛素Afrezza是速效吸入型胰岛素即Technosphere胰岛素（Technosphere insulin，TI）和第二代吸入器（the Gen2 inhaler，也称“梦想船吸入器”）的组合产品[24, 27]。研发Afrezza的最初阶段，使用的吸入器是Med-Tone C型和Med-Tone D型。由于该装置存在拔插储药筒不方便以及吸嘴容易破裂等产品缺陷放弃。目前上市的第二代口吸入器体积小，仅有大拇指大小，使用非常方便。
Technosphere是一种新的药物传递系统，其主要辅料是一种新的无毒性富马酰基二酮哌嗪（fumaryl diketopiperazine，FDKP）专利化合物，在微酸的介质中通过氢键结合自组装成粒径2～5 μm的高内部孔隙率微球[28]。在溶液中用于形成微球的过程中引入肽类和蛋白质，于是后者在富马酰基二酮哌嗪内部微囊化[29]。之后，Technosphere颗粒经冷冻干燥制成吸入粉雾剂。常规人胰岛素（regular human insulin，RHI）与Technosphere结合制成TI。吸入后，TI在肺部生理环境中溶解进入肺泡的黏膜层，在黏膜层释放出的胰岛素被快速吸收进入全身循环发挥降糖作用[24, 30]。粒径2～3 μm（平均直径2.5 μm）的微粒是通过吸入方式传递到肺部的最佳粒径。FDKP静脉给药后95%以上以原型经肾脏排泄，可以说TI是一种以吸入方式给药的、安全的递送药物的载体[31]。FDKP也无口服生物利用度[31]。吸入时一个包装中的65%药物被释放，其中30%沉积在咽部，11%被吞入，其余59%传递到肺部[32]。无论胰岛素，还是FDKP在吸入12 h内全部从肺部清除[33]。
2 药理学人吸入胰岛素干粉的药理学特性就是通过抑制肝糖生成以及刺激肌肉和骨骼肌摄入外周血糖降低胰岛素水平。胰岛素还能抑制蛋白水解，提高蛋白质的合成并抑制脂肪细胞中的脂肪分解[24]。在研究了皮肤、口服和鼻腔等给药途径后发现，肺部给药依然是胰岛素无创给药的最佳途径[34-35]。肺部吸入给药方法不仅仅是利用药物发挥局部治疗作用，更重要的是通过（1）巨大的肺泡面积（有70～140 m2，相当于半个网球场）；（2）血液灌流快；（3）大分子渗透性高；（4）黏液纤毛清除功能降低；（5）起效迅速；（6）药物降解酶最少，可避免“首关效应”，提高药物的生物利用度；（7）相对于全身给药减少了药量，非常适合治疗呼吸系统疾病。肺部给药依然是胰岛素无创给药的最佳途径[36-41]。Technosphere这种新的药物传递系统，即FDKP与人胰岛素结合制成吸入粉雾剂，通过第二代吸入器吸入后，TI被雾化并传递到深肺部的pH值中性环境中溶解，释放出的胰岛素被快速吸收进入全身循环发挥降糖作用[24, 28]。
3 药动学TI中的胰岛素是RHI，药动学特性属于速效胰岛素[24]。吸入后经肺吸收进入全身循环，其代谢和消除作用与RHI一致[24]。吸入8 U TI与皮下注射8 U赖脯胰岛素的12位T1DM患者参与的一项临床试验结果显示，TI的达峰时间（tmax）仅有12～15 min，TI血清胰岛素和赖脯胰岛素从峰值返回到基线的时间分别为约180 min和大于300 min[24, 27]。尽管TI吸收比皮下注射赖脯胰岛素快，但是两者起效时间相近[24]。TI吸入4、32 U后全身分布的半衰期（t1/2）为28～39 min，RHI皮下注射15 U的t1/2是145 min[24]。健康受试者使用二代吸入器吸入10～80 U的TI后血浆峰浓度（Cmax）与血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比[24]。
13位T2DM患者分为吸入TI和皮下注射人胰岛素两组参加了葡萄糖钳夹试验。吸入TI组最高血清胰岛素水平（858 pmol/L）高于皮下注射人胰岛素组（438 pmol/L，P=0.0001），达到最大胰岛素水平的时间更短（17、135 min，P=0.0001）[42]。
一项使用MedTone C型吸入器吸入TI和皮下注射人胰岛素的前瞻性、开放、随机、单中心、交叉试验结果显示，吸入TI 5 min内血清胰岛素水平快速升高，15 min达到峰值。而皮下注射人胰岛素后，血清胰岛素水平增长缓慢，120 min达到峰值后开始下降。但是，两组AUC0-240 min几乎相同，分别为（56.9±7.1）、（57.7±7.3）nmol/L（P=0.927）。两组Cmax分别为（691.0±77.6）（377.1±42.3）pmol/L，吸入TI组比皮下注射人胰岛素组Cmax高45%（P=0.001）。吸入TI组比皮下注射人胰岛素组更能显著控制餐后血糖水平，而两组餐后总血清胰岛素暴露量几乎一致。与皮下注射人胰岛素组相比，吸入TI组的胰岛素吸收更快，达峰浓度更高[43]。
一项开放、随机、交叉研究比较了非吸烟的健康受试者3种不同单次给药剂量（25、50、100 U）吸入TI与单次皮下注射RHI（10 IU）的药动学差异。吸入TI组3个剂量的平均达峰时间分别为（12±6）、（15±5）、（17±5）min，比皮下注射胰岛素组[（134±87 min）]快约2 h。而且，吸入TI组Cmax分别为（54.6±39）、（105.0±40）、（181.0±98）mcU/mL，高于皮下注射RHI组的（26.9±10）mcU/mL，AUC以及Cmax随着吸入TI剂量增加而提高。与皮下注射RHI相比，吸入25、50、100 U TI的相对生物利用度分别为25%、23%和21%。TI组达到最大生物效应的时间（42、50、58 min）比皮下注射RHI组（171 min）快约2 h。所以，与皮下注射RHI相比，TI是一种吸收快、起效快、作用时间短并且排泄快的胰岛素[44]。
一项开放、单剂量、平行对照试验使用高胰岛素-葡萄糖钳夹方法研究了18位患有轻度至中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的非糖尿病患者以及20位非吸烟健康受试者吸入TI的药动学参数。葡萄糖钳夹试验使用的单次吸入TI剂量为30 U。COPD和非COPD的Cmax分别为34.7、39.5 mcU/mL（P=0.29）。两组Tmax相似，分别为15min和12min（P=0.24）。给药后0至240 min胰岛素评价暴露量（AUC0-240）分别为2 037、2 279 mcU(/mL·min)（P=0.47）。该结果表明TI在COPD患者中的典型吸收方式没有显著变化[45-46]。
4 临床评价 4.1 Ⅱ期临床试验一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心、平行研究对比了口服降糖药后降糖效果不佳的初次使用胰岛素T2DM患者吸入TI和TI安慰剂的疗效、安全性和耐受性，126位患者入组为期12周的临床试验。TI治疗组葡萄糖AUC0-120从基线的（4 533±2 647）min/(U·mL)下降到（1 977±2 149）min/(U·mL)（P＜0.000 1），TI治疗组和TI安慰剂组的葡萄糖Cmax分别为34、60 mg/dL（P＜0.000 1），即TI治疗组比TI安慰剂组的葡萄糖Cmax低43%。HbA1C平均基线水平7.9%，TI下降0.72% TI安慰剂组下降0.30%，可见TI比TI安慰剂降糖效果显著（P=0.003）。与基线水平相比，TI的餐后血糖漂移下降了56%；与TI安慰剂相比，餐后血糖水平最大可降低43%。两组的低血糖、高血糖、咳嗽和其他不良反应事件发生率均很低。而且两组患者的体质量均未发生变化。结果显示，使用上述方法治疗12周后，HbA1C水平和餐后血糖浓度具有临床意义的下降，TI降糖疗效显著、耐受性良好[47]。
一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验观察了餐时4种吸入TI剂量（3.6、7.3、10.9、14.6 U）与降糖疗效的关系。降糖效果不佳的T2DM患者每日三餐前各吸入1次TI，并在11周治疗时间内给予皮下注射甘精胰岛素常规治疗。总计227受试者参加的全部4个组别中，与基线相比，随着剂量增加吸入TI患者的HbA1c呈剂量相关显著降低，3.6、7.3、10.9、14.6 U组的HbA1c分别降低−0.4、−0.5、−0.5、−0.6；与皮下注射甘精胰岛素相比，4个组均有显著差别（P＜0.05）。该结果证实吸入TI联合常规甘精胰岛素以剂量相关方式降低餐后血糖水平和HbA1c，且耐受良好[48]。
为了确定T2DM患者摄入不同量膳食碳水化合物情况下吸入TI最优剂量而完成的一项为期19周的前瞻性试验发现，在不超出200%碳水化合物（CHO）负载量情况下，吸入可接受剂量TI餐后血糖漂移最低。19周后吸入TI疗法HbA1C改善了−1.63%。该结果提示，一旦确定了最佳吸入TI剂量，某些患者可以食用碳水化合物不受限，甚至不会引发严重的低血糖[49]。
4.2 Ⅲ期临床试验一项随机、开放、平行对照临床试验比较了胰岛素降糖效果不佳T2DM成人患者吸入TI和皮下注射预混胰岛素的疗效与安全性。共677位患者入组，按照1:1比例分配为餐时吸入TI以及睡前皮下注射甘精胰岛素组（n=334）和每日2次皮下注射预混双时相门冬胰岛素（70%门冬胰岛素鱼精蛋白混悬液和30% rDNA来源门冬胰岛素组，n=343）分别接受为期52周的治疗。所有受试者均为单独胰岛素治疗或者胰岛素联合口服降糖药治疗降糖疗效不佳者（HbA1c水平7%～11%）。52周时，吸入TI组空腹血糖水平从基线的平均改变值（2.0 mmol/L）显著高于双时相门冬胰岛素组（1.0 mmol/L，P=0.002 9）。吸入TI组患者餐后1 h血糖水平（9.5 mmol/L）显著低于双时相门冬胰岛素组（11.6 mmol/L，P=0.000 1）。2组患者HbA1c不高于7%的人数和2 h餐后血糖水平相近。吸入TI组患者体质量增加（0.9 kg）远低于双时相门冬胰岛素组（2.5 kg，P=0.000 2）。吸入TI联合甘精胰岛素组降糖疗效（95% CI −0.83～−0.53）与双时相门冬胰岛素组（95% CI −0.90～−0.62）相近，属于非劣效性。该研究表明，TI是一种超快速的餐时胰岛素，联合基础胰岛素可以有效降糖，且体质量增加少，低血糖发生率较低。吸入TI联合甘精胰岛素可以有效替代RHI降糖疗法（双时相门冬胰岛素）治疗降糖治疗不佳的T2DM患者[33]。
一项为期24周的随机、开放、非劣效性、多中心临床试验比较了18岁以上HbA1c至少12个月7.5%～10.0%（58.5～86.0 mmol/mol）的T1DM患者吸入TI和皮下注射门冬胰岛素的有效性和安全性。结果显示，吸入TI组患者HbA1c从基线7.94%（63.3 mmol/mol）的改变值为−0.21%（−2.3 mmol/mol），皮下注射门冬胰岛素的HbA1c从基线的7.92%（63.1 mmol/mol）改变为−0.40%（−4.4 mmol/mol）；吸入TI组疗效与注射门冬胰岛素组相比非劣效性。组间差异为0.19%（2.1 mmol/mol）（95% CI 0.02～0.36），满足了0.4%的非劣效性边界值。但是，皮下注射门冬胰岛素患者治疗后有30.7%的HbA1c低于7.0%（53.0 mmol/mol），吸入TI的为18.3%。吸入TI组患者体质量下降0.4 kg，而注射门冬胰岛素患者体质量增加0.9 kg，两组比较差异显著（P=0.010 2）。提示在接受基础胰岛素治疗的T1DM患者中，吸入TI组降低HbA1c疗效非劣效性于注射门冬胰岛素患者，且TI组患者低血糖发生率低，体质量增加少，但是咳嗽发生率很高[50]。
一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床试验，受试者均为HbA1c≥7.5%（58.5 mmol/mol）和≤10.0%（86.0 mmol/mol）、且单独服用二甲双胍或服用2种或2种以上口服降糖药的初始使用胰岛素T2DM患者，被随机分配为餐间吸入TI组和TI安慰剂组，观察24周HbA1c的改变。吸入TI组患者和吸入TI安慰剂组患者HbA1c从基线8.3%（66.8 mmol/mol）的改变值分别为−0.8%（−9.0 mmol/mol）和−0.4%（−4.6 mmol/mol），组间差异为−0.4%[95%CI −0.57、−0.23]（P＜0.000 1），即吸入TI组患者比吸入TI安慰剂组患者降低HbA1c更显著。有38%的吸入TI组患者治疗后HbA1c低于≤7.0%（53.0 mmol/mol），对照组为19%，两者比较差异显著（P=0.000 5）。两组平均空腹血糖降低水平相近。该结果提示服用1种或1种以上口服降糖药后降糖效果不佳的初次使用胰岛素T2DM患者，增加餐间吸入TI后可有效控制血糖升高，耐受性好，有助于帮助一些T2DM患者克服开始皮下注射胰岛素治疗的心理障碍[51]。
一项随机、阳性药物对照、平行临床研究比较了单纯使用胰岛素或联合口服降糖药仍控糖效果不佳（11.0%≤HbA1c＞7.0%）的T2DM患者接受基础胰岛素/吸入TI联合睡前甘精胰岛素与预混双相门冬胰岛素70/30的有效性与安全性。吸入TI联合睡前甘精胰岛素组与预混双相门冬胰岛素70/30组的HbA1c分别下降0.58%、0.70%，两组受试者HbA1c指标降到7.0%的比例具有可比性（22% vs 27%）。两组受试者经过52周治疗后空腹血糖分别为7.8、8.7 mmol/L，基线空腹血糖的改变值分别为2.0、1.0 mmol/L（P=0.002 9）。吸入TI联合睡前甘精胰岛素组的绝对1 h餐后血糖显著低于预混双相门冬胰岛素70/30组（9.5、11.6 mmol/L，P＜0.000 1）。提示虽然吸入TI联合睡前甘精胰岛素组与预混双相门冬胰岛素70/30组降低HbA1c的效果相近，但是1 h餐后血糖和低血糖的不良反应事件更低[52]。
MannKind公司在其说明书中列举了2个Ⅲ期临床试验结果，即成人T1DM患者吸入TI联合基础胰岛素与门冬胰岛素联合基础胰岛素降糖疗效的比较以及成人T2DM患者吸入TI联合口服降糖药与吸入安慰剂降糖疗效的比较。
（1）T1DM一项多中心、开放、随机和阳性药对照的为期24周临床试验评价了成人T1DM患者餐时吸入TI联合基础胰岛素对比门冬胰岛素联合基础胰岛素的降糖疗效和安全性。经过4周基础胰岛素优化治疗后，344位受试者随机分为TI组（n=174）和门冬胰岛素组（n=170），分别在每次进餐时给药。在第1个12周内餐时胰岛素剂量滴定至血糖目标值，保持稳定12周后结束试验。结果发现餐时吸入TI联合基础胰岛素组HbA1c平均降低值满足预先设定的0.4%的非劣效性边界值。TI组HbA1c降低（−0.21）略逊于门冬胰岛素组（−0.40），两组比较具有统计学意义；而且门冬胰岛素组有27.1%患者HbA1c降至7以下，TI组仅为13.8%[24]。
（2）T2DM总计479位仅服用二甲双胍降糖药或者同时服用两种以及2种以上降糖药且疗效不佳的T2DM患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，比较了餐时吸入TI和吸入TI安慰剂联合口服降糖药疗效。在第1个12周内滴定胰岛素剂量并保持稳定12周后结束试验，口服降糖药剂量保持不变。结果发现吸入TI联合口服降糖药组的HbA1c平均值降低0.82、有32.2%患者的HbA1c降至7以下，吸入TI安慰剂联合口服降糖药组的HbA1c平均值降低0.42、有15.3%患者HbA1c降至7以下，两组比较差异有统计学意义[24]。
5 安全性评价TI是一种依靠吸入方式进入肺部发挥降糖疗效的外源性胰岛素，有必要评价其与常规胰岛素以及口服降糖药比较，低血糖、体质量增加以及肺功能等不良反应，以确定其治疗优势。
5.1 咳嗽、低血糖、体质量增加Bode等[50]比较了18岁以上T1DM患者吸入TI和皮下注射门冬胰岛素有效性，发现吸入TI组患者体质量轻微下降（−0.4 kg），注射门冬胰岛素患者体质量有所增加（＋0.9 kg），两者比较有统计学差异（P=0.010 2）。1个月内，吸入TI组患者低血糖发生率为9.8次/患者，而注射门冬胰岛素组患者低血糖发生率低为14.0次/患者，前者低于后者（P＜0.000 1）。咳嗽症状一般较轻，是最经常出现的不良反应事件（TI组患者31.6%，注射门冬胰岛素患者2.3%），因此导致5.7%的患者终止治疗。另一项临床试验中[51]，吸入TI组患者和吸入TI安慰剂组患者平均体质量变化分别为0.5 kg和-1.1 kg（P＜0.000 1）。轻度、一过性干咳是两组最常见的不良反应事件（TI组患者23.7%，吸入TI安慰剂组19.9%），其中导致治疗中断的患者在TI组和吸入TI安慰剂组分别为1.1%和3.4%。一项使用MedTone C型吸入器吸入TI和皮下注射人胰岛素完成的前瞻性、开放、随机、单中心试验发现，吸入TI组和皮下注射人胰岛素组的低血糖和高血糖发生率相近，均未发生严重不良反应事件。两组治疗后出现的轻中度不良反应事件发生率相近。吸入TI组报告3例受试者出现咳嗽单一事件[43]。
Rosenstock等[33]完成的一项为期52周随机试验比较了胰岛素降糖效果不佳的成人T2DM患者吸入TI和皮下注射预混胰岛素的安全性。吸入TI联合睡前皮下注射甘精胰岛素组（n=334）患者体质量增加2.5 mg，远远低于双时相门门冬胰岛素（70%门冬胰岛素鱼精蛋白混悬液和30% rDNA来源门冬胰岛素组（n=343）患者的0.9 kg（P=0.000 2）。吸入TI联合甘精胰岛素组患者轻中度和重度低血糖不良反应事件发生率低于双时相门冬胰岛素组。除了吸入TI联合甘精胰岛素组患者出现咳嗽和肺功能改变外，两组的安全性和耐受性相近。吸入TI联合甘精胰岛素组患者中103位（32%）报告出现咳嗽症状，双时相门冬胰岛素组患者中仅有14位（4%）出现咳嗽症状。在吸入TI联合甘精胰岛素组患者中报告的142次咳嗽不良反应事件中，最多的是间断性咳嗽[91例（64%）]或单次发作[48例（34%）]。而且，109例（77%）发生在开始吸入TI 10 min内。报告的咳嗽大多发生在治疗后的第1周[41（29%）]，至第6周时咳嗽报告数减少到每周2次（1%）。而且，出现咳嗽者极少导致终止临床试验。另一项随机临床研究比较了单纯使用胰岛素或联合口服降糖药仍控糖效果不佳的T2DM患者接受基础胰岛素/吸入TI联合睡前甘精胰岛素与预混双相门冬胰岛素70/30的安全性，发现吸入TI联合睡前甘精胰岛素组与预混双相门冬胰岛素70/30组降低HbA1c相近，但是1 h餐后血糖和低血糖不良反应事件更低[52]。
Tack等[48]完成的一项前瞻性临床试验观察了餐时吸入4种剂量（3.6、7.3、10.9、14.6 U）的TI相对于皮下注射常规胰岛素安全性。降糖效果不佳的T2DM患者每日三餐前各吸入1次TI，并在11周治疗时间内给予皮下注射甘精胰岛素常规治疗。吸入TI联合常规甘精胰岛素耐受性良好，极少有临床相关不良反应事件。在吸入TI组，随着剂量增加，低血糖事件增多。咳嗽不良反应事件发生率低，没有因咳嗽导致退出临床试验。此外，随着治疗时间延长，受试者咳嗽发生率下降，因为患者已经逐渐习惯了吸入TI。在11周的治疗期内，体质量和肺功能均无临床意义的改变。
一项观察连续4年吸入TI的T2DM患者肺功能改变和控糖效果的研究，在全部229位受试者中，199位患者接受治疗1年以上，175位2年以上，60位3年以上，31位42个月以上。连续4年吸入TI后，平均HbA1c基线为7.97%，治疗3、6、12、18、24、30、36、42、48个月后分别为7.88%、7.79%、7.97%、7.87%、8.04%、8.06%、7.81%、7.40%、6.45%。在治疗的前6个月，每个受试者每个月的低血糖不良事件稳定在0.31个，3年后为0.42个[53]。
还有研究发现吸入TI联合基础胰岛素组可持续降低轻中度低血糖不良反应事件发生率，而且重度低血糖发生率较低[54-55]。
5.2 肺功能吸入TI在肺部生理环境中溶解，释放出的胰岛素被快速吸收进入全身循环而发挥降糖作用。吸入的胰岛素微粒在空气和肺表面间形成淀粉样蛋白聚集，这可能会对肺容量、第1秒用力呼气量（FEV1）和肺一氧化碳弥散量（DLCO）等肺功能造成影响[56]。
一项连续4年吸入TI的T2DM患者肺功能改变的观察研究中，在全部229位受试者中，199位患者接受治疗1年以上，175位2年以上，60位3年以上，31位42个月以上。连续4年吸入TI后，FEV1和DLCO的年度改变分别为（0.048±0.000 6）L/年和（−0.332±0.085）mL/(min·mmHg)。提示4年后受试者肺功能改变很小，与T2DM成人患者的改变相近[53]。
吸入TI与常规降糖药物治疗的T1DM和T2DM患者，肺功能试验显示FEV1和DLCO未见显著性差异。此外，两组间T1DM和T2DM患者FEV1无统计学差异（P=0.615 8、0.179 5)。提示吸入TI的T1DM和T2DM患者不太可能由于肺结构的改变导致肺功能改变，不具有任何临床意义[57]。
一项多中心临床试验评价并对比了吸入TI或常规降糖药糖尿病患者接受2年治疗的肺功能变化。分别对T1DM和T2DM患者吸入TI（n=730）或常规降糖（n=824）接受2年治疗以及未接受任何特殊治疗的非糖尿病患者（n=145）检测包括FEV1、最大肺活量、肺总量和DLCO等肺功能。2年后，吸入TI或接受常规降糖药治疗的糖尿病患者，甚至包括非糖尿病患者在内的所有各组肺功能均有轻微下降。吸入TI组与常规降糖药组比较，FEV1非劣效。吸入TI组或接受常规降糖药治疗组在FEV1和DLCO距离基线的变化均很小，可以认为连续2年治疗后无进展[58]。
Rosenstock等[33]研究发现，在治疗52周时吸入TI联合甘精胰岛素组FEV1从基线的改变值−0.13 L，与双时相门冬胰岛素组患者的−0.09 L相近（P=0.217 3）。除了吸入TI联合甘精胰岛素组患者出现咳嗽和肺功能改变外，两组的安全性和耐受性相近。该研究还发现，TI组患者的肺功能包括FEV1、用力肺活量（FVC）和DLCO仅有轻微、无症状改变，而且停药3个月后恢复正常。
Tack等[48]研究还发现，吸入TI联合常规甘精胰岛素耐受性良好，极少有临床相关不良反应事件。在11周的治疗期内，肺功能无临床意义的改变。
5.3 肺癌怀疑胰岛素能加速肺癌的原因出于胰岛素是一种促生长激素的考虑。吸入胰岛素的肺胰岛素暴露量远高于皮下注射方式，肺癌细胞比正常的肺细胞更能从中受益，并加速肺癌进程而非诱发肺癌。胰岛素样生长因子（IGF-1R）在癌症的发展和维持中发挥重要作用[59]。
在总计有2 750受试者参与的2项临床试验中，1年暴露量下共发现有2例出现肺癌，其中1项对照临床试验和1项非对照临床试验各发现1例。对照组共有2 169受试者，1年暴露量下的肺癌发生率为0。这2位肺癌患者之前吸烟量非常大，而吸烟本身是肺癌的危险因素。临床试验结束后研究者还报告了有2例吸入TI的非吸烟患者罹患肺癌。这些数据尚不足以确定吸入TI对肺或呼吸道肿瘤产生影响[24]。
5.4 患者满意度Peyrot等[60]完成的一项随机、双盲、安慰剂对照试验评价了T2DM患者使用MedTone吸入器吸入TI后生活质量和治疗满意度。119位HbA1c＞6.5%的胰岛素初始使用者入组，其中58位吸入胰岛素，61位吸入安慰剂；男性占67%、平均年龄55岁，诊断出糖尿病的平均时长7年。结果发现吸入TI组患者耐受性好，临床有效，而且患者自我报告的治疗满意度高，更愿意接受胰岛素治疗。Peyrot等[61]完成的另一项有618位受试者参与的试验发现，吸入TI治疗糖尿病未发现对健康相关的生活质量有影响，相反对糖尿病的担忧减少。吸入TI与使用预混门冬胰岛素常规疗法比较，两者治疗满意度和治疗偏好没有区别。
尽管吸入胰岛素对人体的长期副作用尚未完全了解，但是肺部巨大表面积可供药物分布仍有望将不良反应降低到最低。皮下注射胰岛素常见的不良反应有低血糖和体质量增加，但是吸入TI的糖尿病患者出现的这2种不良反应均不严重。吸入TI导致的咳嗽经历足以阻止一些患者继续使用，但是患者报告的生活质量结局还是积极的。肺功能改变较小，其机制还需深入研究。未来还需深入研究以解决儿童、吸烟、哮喘以及COPD等患者吸入TI安全性等问题。
6 结语Afrezza是一种新型的粉雾剂和吸入器给药系统，也是一种吸入型速效胰岛素，可有效治疗成人T1MD和T2MD。上述临床试验结果也表明吸入TI是一种有效的降糖药，与现有的餐时皮下注射胰岛素疗效相近。因此，可以认为Afrezza是一种安全、有效、使用方便舒适的替代品。
Afrezza并非长效胰岛素的替代品，选择餐时吸入TI的患者仍然需要睡前注射长效胰岛素降低早晨空腹血糖水平，特别是T1DM患者必须两者联合给药降糖。该给药系统提供了一种无创的给药方法替代传统的胰岛素皮下给药。对那些胰岛素初始治疗时有注射恐惧症、担忧体质量增加和低血糖风险的患者无疑是一种福音。与皮下注射胰岛素相比，吸入胰岛素起效迅速、排泄快、体质量增加较少。该药耐受良好，最常见不良反应包括低血糖和咳嗽。不推荐患有酮症酸中毒和吸烟的糖尿病患者吸入TI降糖。开始Afrezza治疗之前以及治疗全程均需进行体检和肺功能测试以排除潜在慢性肺疾病，开始治疗以后6个月以及之后每年需要评价肺功能（如FEV1）。
以上讨论揭示了吸入TI是皮下注射胰岛素给药途经的一种可行替代方法。已完成的T1DM和T2DM患者参与的多项药动学和药效学研究证明了吸入TI控糖效果可与皮下注射方法媲美，有时甚至疗效更优。但是，吸入胰岛素完全替代皮下注射方法为时尚远。上述临床试验结果表明，吸入TI比皮下注射胰岛素降糖治疗后HbA1c≤7%的人数少，成为这种新产品的瑕疵，需要医生在临床实践中更加重视控糖管理。此外，吸入TI尚未显示有诱发急性或慢性肺炎症状，尚需要通过大型和长期的临床试验以确定该药的长期安全性和疗效，因为至今尚未有长期暴露后对肺功能影响的研究发表。
今后的研究还需要确定那些同时使用吸入粉雾剂治疗的哮喘和COPD患者长期吸入TI的疗效与安全性。此外，吸烟以及呼吸道感染患者与非吸烟患者的吸收特性是否不同尚需证明。美国FDA批准Afrezza上市是基于对大约3 000例T1DM和T2DM患者的临床研究结果。专家们仍然担心肺癌、急性支气管痉挛的潜在风险和其他安全性问题。为此，FDA要求MannKind公司开展包括评价该产品用于儿童患者以及评价肺部恶性肿瘤潜在风险、心血管风险和对肺功能长期影响的上市后研究。
基于我国糖尿病患者近年来迅速增长的事实，抗糖尿病药物有极大的市场需求，而吸入式人胰岛素产品是T1DM和T2DM患者乐于接受的、安全性高、具有发展潜力的治疗手段。因此，建议国内的制药企业以及药品研发机构密切关注Technosphere胰岛素的技术发展与市场动向，争取早日推出同类产品。
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