糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺乏或胰岛素作用缺陷而导致的代谢紊乱慢性疾病，且2型糖尿病患者占90%以上^[1]。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肽类激素，由人胰高血糖素基因编码，并由肠黏膜L细胞分泌^[2]。在糖尿病治疗领域GLP-1的应用前景非常广阔。但是，由于人体天然的GLP-1存在形式很不稳定，在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期只有1～2 min。因此研究者已经研发设计出人GLP-1的类似物，它不仅保留生理活性，而且可以延长作用时间，在医药界备受关注。其中GLP-1类似物是治疗2型糖尿病的新型药物之一，利拉鲁肽（Liraglutide）和阿必鲁泰（Albiglutide）就属于这一类药物。

利拉鲁肽是一种短效GLP-1类似物降糖新药，由诺和诺德公司研发，2010年被美国FDA批准上市^[3]。利拉鲁肽是一种酞胺化的GLP-1类似物，在GLP-1分子结构原有的基础上将34位的赖氨酸被精氨酸替换，并在26位的赖氨酸上加上一个16碳脂肪酸侧链^[4]。利拉鲁肽与人体GLP-1的同源性达到97%，是第一个被投入临床应用的GLP-1类似物^[5]。利拉鲁肽在激活GLP-1受体生物活性的同时，可根据体内自身葡萄糖水平的高低，抑制胰高血糖素的分泌，从而调整胰岛β细胞分泌胰岛素，改善葡萄糖的应答性，使空腹血糖和餐后的血糖得到控制，发挥降血糖作用^[6]，并且由于其结构的改变，避免了被DPP-4降解，半衰期延长至12～14 h。

阿必鲁泰是一种长效GLP-1类似物降糖新药，由葛兰素史克公司研发，2014年4月被FDA批准上市。与利拉鲁肽不同的是阿必鲁泰是在GLP-1原有结构基础上，将8位丙氨酸被甘氨酸替换，机体对DPP-4的拮抗性增加了，再将修饰的两条肽链与人白蛋白以二聚体的形式融合，成为融合肽，与人源GLP-1的同源性极高，从而半衰期延长至6～7 d^[7]。阿必鲁泰能有效激动GLP-1受体，产生GLP-1效应，包括增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌^[8]，抑制胃排空，并通过中枢及神经末梢处发挥厌食作用从而控制食欲^[9]。

利拉鲁肽与阿必鲁泰既有共同之处，又有区别，对这二种药品的临床应用以及不良反应研究进展进行总结，为开发新一代治疗2型糖尿病的新药提供思路。

1 利拉鲁肽的临床应用

在单独治疗时，利拉鲁肽具有降糖、保护β细胞、控制体质量、保护心血管、调节血压、血脂等多种疗效。在LEAD-3双盲随机对照试验研究中，746例早期2型糖尿病患者被随机分组进行为期52周的治疗，利拉鲁肽1.2、1.8 mg/d分别皮下给药，格列美脲8 mg/d口服给药，结果显示，两个剂量的利拉鲁肽糖化血红蛋白（HbA1c）分别降低0.84%和1.14%，格列美脲组HbA1c降低0.51%；利拉鲁肽组的体质量减轻了2～3 kg，格列美脲组体质量增加了1～2 kg；利拉鲁肽1.2、1.8 mg/d组收缩压分别降低2.1、3.6 mmHg（1 mmHg=133 Pa），格列美脲组收缩压降低0.7 mmHg^[10]。可见，降糖效果利拉鲁肽组优于格列美脲组，并且利拉鲁肽低血糖发生率显著低于格列美脲组^[11]。

Seino等^[12]研究发现，对未接受任何口服降糖药物治疗且通过饮食控制的糖尿病患者，随机给予利拉鲁肽0.1、0.3、0.6、0.9 mg/d或安慰剂治疗，随着剂量增加，HbA1c降低幅度逐渐增大。随后Seino等^[13]又比较了日本2型糖尿病患者0.9 mg/d利拉鲁肽皮下给药和2.5 mg/d格列美脲口服给药的疗效，发现利拉鲁肽组的血糖浓度明显低于格列美脲组。美国临床内分泌协会建议2型糖尿病患者HbA1c在6.5%～7.5%时使用利拉鲁肽单一疗法^[14]。

利拉鲁肽还可与其他药物联合治疗。LEAD-2研究比较了利拉鲁肽1.2 mg/d＋二甲双胍2 g/d、利拉鲁肽1.8 mg/d＋二甲双胍2 g/d、安慰剂＋二甲双胍2 g/d、格列美脲8 mg/d＋二甲双胍2 g/d，在治疗26周后发现利拉鲁肽＋二甲双胍组的作用效果略高于格列美脲＋二甲双胍组，明显高于安慰剂＋与二甲双胍组的作用效果。又有对比研究了利拉鲁肽＋二甲双胍和西他列汀＋二甲双胍，结果显示利拉鲁肽组的HbA1c显著高于西他列汀组^[15]。美国临床内分泌协会建议当2型糖尿病患者HbA1c降低幅度在7.5%～9.0%时使用利拉鲁肽联合二甲双胍疗法^[14]。

LEAD-4研究比较了利拉鲁肽1.2 mg/d＋二甲双胍2 g/d＋罗格列酮8 mg/d和安慰剂＋二甲双胍＋罗格列酮，治疗26周结果显示利拉鲁肽组疗效优于安慰剂组^[16]。LEAD-5研究比较了利拉鲁肽1.8 mg/d＋二甲双胍2 g/d＋格列美脲2～4 mg/d与甘精胰岛素（开始10 U，依据效果调整剂量）＋二甲双胍＋格列美脲的疗效，发现利拉鲁肽组疗效优于甘精胰岛素组^[17]。LEAD-6研究比较了利拉鲁肽1.8 mg/d＋二甲双胍＋磺酸脲与艾塞那肽10 μg/d＋二甲双胍＋磺酸脲，26周后结果显示，利拉鲁肽组疗效优于艾塞那肽组^[18]。

2 阿必鲁泰的临床应用

在一项单盲研究中，54名2型糖尿病患者通过阿必鲁泰剂量递增来评价单药疗效，受试者在第1和8天随机的给予安慰剂或阿必鲁泰9、16、32 mg/d治疗，结果显示阿必鲁泰可有效改善2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖水平，且安全性高^[19]。

另外一项双盲多中心试验中^[19]，以安慰剂作对照，评价了药物的有效性及安全性。把296例2型糖尿病患者随机分为3组，分别给予阿必鲁泰30 mg/周、50 mg/周（1～11周为30 mg/周）、安慰剂。在经过52周的治疗后，阿必鲁泰两个剂量组的HbA1c分别降低0.8%和1.0%，优于安慰剂组。

Rosenstock等^[20]研究报道，把356名2型糖尿病患者随机分为10组（阿必鲁泰剂量10、20、30mg、40、50、60、70、80、90、100 mg），经11周的洗脱期和16周的治疗后，结果发现阿必鲁泰各组的HbA1c、空腹血糖和体质量降幅都明显优于安慰剂对照组；而阿必鲁泰在不同剂量的皮下注射组中，在30 mg/周、50 mg/2周和100 mg/月的HbA1c降幅分别为0.87%、0.79%和0.87%，艾塞那肽组和安慰剂组分别下降0.54%和0.17%，可见阿必鲁泰组的疗效显著高于艾塞那肽组和安慰剂组。

Johnson等^[21]比较了阿必鲁泰30 mg与西格列汀100 mg、格列美脲2 mg、安慰剂的疗效和安全性及耐受性。结果表明，阿必鲁泰组在HbA1c降低水平优于西格列汀组、格列美脲组、安慰剂组；而在体质量的减轻方面，除格列美脲组没有变化外，其他治疗组体质量均有减轻，阿必鲁泰组效果最优；在不良反应方面，阿必鲁泰的胃肠道反应较高，格列美脲的低血糖反应最为严重。

有研究表明，在2型糖尿病患者服用吡格列酮无效时用阿必鲁泰治疗，其HbA1c和空腹血糖水平与安慰剂对照组比较均降低^[22]。另有研究发现，在2型糖尿病患者服用二甲双胍和格列美脲无效时，用阿必鲁泰和吡格列酮治疗，其HbA1c和空腹血糖水平与安慰剂对照组比较降幅明显^[23]。

3 不良反应

利拉鲁肽常见的不良反应有恶心、呕吐、便秘、腹泻、上呼吸道感染、头疼和消化不良等。胃肠道反应常见治疗第1周，发生率为70%～40%，反应程度与服用利拉鲁肽的剂量有关，4周后发生率会逐渐降低，反应程度也会有所下降^[4]。利拉鲁肽作为蛋白质源性药物，平均免疫原性反应发生率为8.6%^[24]，在临床使用过程中患者体内出现了利拉鲁肽抗体、局部注射部位或全身过敏反应等问题。已见报道的一些利拉鲁肽可能与免疫原性有关的不良反应包括荨麻疹、红斑、注射部位皮疹以及血管水肿^[24]。但这些不良反应发生率极低，可能是因为利拉鲁肽与人GLP-1同源性高所致，不会导致药物的停用。利拉鲁肽在临床研究中有发生胰腺炎的报道，如在Ⅲ期临床中发现了6例胰腺炎病患者，其中4例是患有急性胰腺炎^[25]。所以利拉鲁肽与急性胰腺炎的关系仍有待研究，有胰腺炎和胆结石病史的患者应慎用，同时在使用GLP-1类似物时应避免饮酒。利拉鲁肽在治疗糖尿病时，发生低血糖事件的概率极低^[26]。

阿必鲁泰在临床研究中的不良反应与利拉鲁肽相似，主要包括胃肠道反应、免疫原性反应、低血糖反应、注射部位反应、上呼吸道感染、胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤等^[27-28]。阿必鲁泰慎用于有胰腺炎病史和甲状腺癌及家族史的患者，可用于成年人2型糖尿病各期的辅助控制血糖，在联合用药时应注意低血糖反应。

4 两者对比研究

美国伯纳姆医学研究所Pratley等^[29]就利拉鲁肽和阿必鲁泰在2型糖尿病患者中治疗结果进行了比较，利拉鲁肽治疗组注射0.6 mg/d，1周后剂量增加到1.2 mg/d，2周后增加到1.8 mg/d；阿必鲁泰治疗组注射30 mg/周，6周后剂量增加为50 mg/周。相比基线水平，32周时利拉鲁肽组HbA1c下降了0.99%，平均体质量减轻2.19 kg，而阿必鲁泰组HbA1c则下降了0.78%，平均体质量减轻0.64 kg。注射部位局部反应方面，利拉鲁肽组的低于阿必鲁泰组，分别为5.4%和12.9%。但是，利拉鲁肽组的胃肠道不良反应率高于阿必鲁泰组，分别为49.0%和35.9%。与1周1次阿必鲁泰治疗相比，接受1天1次利拉鲁肽治疗后HbA1c下降得更为明显。其中，阿必鲁泰组注射部位不良反应事件发生更多，但是胃肠道反应明显减少。

5 结语

近年来，在抗糖尿病药物研发领域进行了大量研究，目前口服降血糖药主要有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等，但是这些药或多或少都存在着一些不良反应。随着糖尿病治疗新靶点被发现，治疗2型糖尿病的新靶点药物逐渐兴起，在治疗靶标中GLP-1作为关注的热点。GLP-1类似物是治疗2型糖尿病的新型药物之一，其降糖疗效安全性得到了大量研究证实后，在以后的临床应用上也会更加广泛，利拉鲁肽和阿必鲁泰在今后的临床应用也会逐渐增多。随着个体化用药理念的出现，其上市后的再评价也需要适时开展。