诺华公司开发的secukinumab(AIN-457、AIN-457A、Cosentyx^®)是一种重组、高亲和性、完全人源化的单克隆抗体,可以选择性地与白细胞介素-17A(IL-17A)结合,阻止IL-17A与其受体结合,进而阻止其诱发能够引起斑块状银屑病的炎性反应。2015年1月,美国FDA批准了secukinumab用于治疗成人中度至重度斑块型银屑病,该药在一系列临床试验中表现出良好的应用前景,且安全性和耐受性均较好。本文就secukinumab的基础药学、药理作用、临床有效性和安全性等做一简述。

通用名：secukinumab

商品名：Cosentyx^®

生物类型：单克隆抗体

分子式：C₆₅₈₄H₁₀₁₃₄N₁₇₅₄O₂₀₄₂S₄₄

相对分子质量：147 942.299 4

结构序列：(重链)EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NYWMNWVRQA PGKGLEWVAA INQDGSEKYY VGSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRVED TAVYYCVRDY YDILTDYYIH YWYFDLWGRG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKRVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK。

(二硫键：22-96；154-210；271-331；377-435,二聚体：236；239)

(轻链)EIVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRATGIP DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QYGSSPCTFG QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ GLSSPVTKSF NRGEC

(二硫键：23-89；135-195；H230-L215,二聚体)

原研公司：诺华公司(Novartis)

药理分类：白细胞介素17(IL-17)抑制剂

适应症：中度至重度斑块型银屑病、银屑病关节炎

给药途径：皮下注射

银屑病是一种常见的以表皮过度增生为特征的慢性复发性非感染性炎症性皮肤病；也是一种在多基因遗传背景下,由多种致病因子刺激机体免疫系统而引起的、由T细胞介导为主的免疫相关性自身免疫紊乱性皮肤病。该病病因复杂,发病率较高,病程较长,且易反复发作,尤其以侵犯青壮年居多。银屑病患者表皮角化过度和角化不全,以境界清楚的红色斑丘疹、斑块,表面覆以多层银白色鳞屑,剥开后有薄膜现象和点状出血为主要特征,部分患者伴有关节炎等病变,严重影响患者的生活质量和身心健康。虽传统口服治疗药物繁多,疗法多样,但疗效并不确定,目前仍以改善患者症状为主^[1]。

近年来,针对银屑病免疫发病机制中的某些关键环节,利用生物工程技术研制和开发的具有靶向特异性的生物制剂如单克隆抗体、融合蛋白等,均显示了良好的临床应用前景。最新研究表明,IL-17和IL-23/T17轴在银屑病的发病机制中具有核心作用,使得IL-17成为银屑病治疗一个重要靶标^[2]。

Secukinumab是由诺华公司开发的一种完全人源化的单克隆抗体,具有选择性地与IL-17A结合并中和IL-17A的作用,其潜在的适应症包括银屑病、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)^{[3, 4]}、类风湿性关节炎(RA)、非传染性葡萄膜炎^{[5, 6]}和1型糖尿病等。2015年1月,美国FDA先后批准了其治疗中度至重度斑块型银屑病的上市申请。Secukinumab的专利(专利号WO2006013107)在美国和欧洲分别于2028年和2030年到期。

2010年12月,在美国奥兰多举行的第52届美国血液病学会(ASH)会议上报道的临床前研究数据显示^[7]：在多发性骨髓瘤细胞异种移植的SCIDhu小鼠模型中,secukinumab与对照组相比可明显降低肿瘤体积和抑制肿瘤生长。体外研究表明,无论是否存在骨髓基质细胞(BMSC),secukinumab均能显著地抑制多发性骨髓瘤细胞生长；并显著下调BMSC中IL-6的产生。此外,Secukinumab也可以显著减少多发性骨髓瘤细胞对基质细胞的黏附,并显著抑制TRAP⁺多核破骨细胞的数量。

2013年10月,在美国圣地亚哥举行的第77届美国风湿病学会/美国风湿病卫生专业人员协会(ACR/ARHP)年会上报道的体外研究表明^[8]：secukinumab能够抑制IL-17A/TNF共同作用下的IL-6产生,半数抑制浓度(IC₅₀)为0.14 nmol/L,但对基线水平TNF诱导的IL-6释放无明显影响。

2014年10月,在荷兰阿姆斯特丹举行的第23届欧洲皮肤与性病学(EADV)大会上报道了来自轻微到严重银屑病患者(n＝8)的单中心、非盲(开放性)、探索性研究的数据^[9]：在给药第8天,secukinumab可以降低IL-17A、IL-17C、IL-23A、IL-36A、IL-l、CXCL1、LCE3B和IL-8的mRNA水平,也可以减少银屑病皮肤中amphiregulin、epiregulin、MMP-1和MMP-9的蛋白质水平。

Hueber等^[10]报道的一项纳入36名斑块型银屑病患者的I期临床研究(NCT00669916,CAIN457A2102),结果显示单剂量注射3 mg/kg secukinumab和安慰剂可以使患者平均基线银屑病面积和严重度指数(PASI)分别降低58%和4%(P=0.000 1)；治疗12周后,两组的PASI应答率分别为63%和9%(P=0.000 5),其中,secukinumab组患者皮肤银屑斑块内炎性细胞因子、趋化因子和T细胞浸润明显减少。

2013年10月,在土耳其伊斯坦布尔举行的第22届EADV大会上报道了来自一个单中心、开放性(非盲)、两部分的探索性研究的I期临床结果,secukinumab在健康志愿者中第15天时的血清浓度为34.9 μg/mL^[11]。

2014年3月,在美国丹佛举行的第72届美国皮肤学会(AAD)年会上报道了来自一个单中心、开放性(非盲)试验的药动学分析结果^[12]：在健康志愿者和斑块型银屑病患者中secukinumab的平均血清浓度分别为8、15 μg/mL。健康志愿者中,secukinumab在第15天时的平均血清浓度为34.9 μg/mL,平均dISF浓度为23.5%。在所有受试者中,secukinumab的定量化是成功的。

一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照的II期临床剂量探索研究(NCT01071252、CAIN457A2220、2009-016807-42),用于评估secukinumab皮下注射治疗中度至重度慢性斑块型银屑病受试者(n＝120)的有效性^{[13, 14]}。2011年10月在葡萄牙里斯本举行的第20届EADV大会上报道了该研究结果：在第12周时,secukinumab分别为150、75、25 mg组(每月1次)和安慰剂组,以及secukinumab 25 mg单剂量组受试者PASI 75应答率分别为的81%、57%、19%、9%、3%；各组受试者相应的PASI 90应答率分别为52%、19%、8%、5%、0%；而各组受试者IGA 0/1的应答率分别为48%、33%、12%、9%、0%。2012年3月,在美国圣地亚哥举行的第70届AAD年会上报道的结果表明：在第24周时,secukinumab 75、150 mg组的PASI 75应答率分别为23.8%和55.6%,安慰剂组则为4.5%；而上述3组在36周时的应答率分别为25.9%、19.0%、4.5%；在治疗过程中secukinumab也显示了良好的安全性。2012年9月,在捷克布拉格举行的第21届EADV年会上进一步报道了该研究结果：在第28周和32周时,受试者PASI 75应答率分别维持在70.5%和50.4%；PASI 90应答率分别为31.2%和23.4%,PASI 75和PASI 90应答的平均持续时间分别为141、79 d。其中,25.5%的PASI 75应答的受试者在第32周出现复发,平均复发时间为174 d。在使用secukinumab前,各组中共有36例受试者接受过其他生物制剂如TNFα拮抗剂、T细胞受体阻滞剂和IL-12/23抑制剂治疗。在第12周,无论受试者是否接受过其他治疗,secukinumab 3×75 mg和3×150 mg剂量组观察到了类似的PASI 75应答率；与之前接受过其他生物制剂的安慰剂组(12.5%)相比,secukinumab 3×25 mg(16.5%)和1×25 mg(10.0%)剂量组则没有观察到PASI 75应答率的差异^[15]。

另一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照的II期临床研究(NCT00941031、CAIN457A2211、EudraCT 2008-007525-39),用于评估secukinumab的3个治疗方案(第1个月每周1次；每月1次；单剂量；均sc)在中度至重度、慢性斑块型银屑病受试者(n＝404)中的有效性^[16]。2012年3月,在美国圣地亚哥举行的第70届AAD年会上报道了该研究结果：初始治疗后,接受secukinumab 4周(每周1次)、3个月(每月1次)和单剂量治疗的受试者达到主要终点PASI 75应答率分别为54.5%、42%、10.6%,安慰剂组则为1.5%；而上述4组的PASI 90应答率分别为31.8%、17.4%、3.0%、1.5%。PGA 0/1得分率在以上受试者中的比例分别为37.1%、22.6%、4.5%、1.5%。在各组中,没有发现严重和整体不良反应事件的比例存在差异。受试者再次随机化后,在治疗32周时,64.6%接受维持剂量的受试者仍然达到了主要终点,而36.9%的受试者经历了复发,相比而言,未接受维持治疗受试者的复发率为70.1%。此外,接受secukinumab固定剂量受试者的复发时间是285 d,而其他受试者则为169 d,表明该药作为诱导和维持治疗银屑病是有效的。在亚组分析中,131名掌跖银屑病的受试者,治疗的第1个月(每周1次),在减少手和(或)脚斑块性银屑病方面,secukinumab的有效率约为安慰剂的3倍(分别为54.3%和19.2%)。对指/趾甲银屑病受试者(n＝304)进行的另一项亚组分析,第1个月(每周1次)和每月1次治疗可以显著改善复合指甲得分。此外,分析显示上述方案可以改善受试者的生活质量。对达到主要终点的受试者进一步随机化(1∶1),并在第12周和第24周分别给予secukinumab(150 mg)作为固定时间给药间隔方案或者在12周的诱导期复发后开始的治疗方案,而无应答者、部分应答者和2次连续复发的患者接受secukinumab(150 mg,每月1次)治疗至32周为一个开放性治疗周期。在第12周,与安慰剂组(1.5%)相比,第1个月(每周1次)和每月1次的治疗方案使受试者达到主要终点PASI 75应答率分别为54.5%和42%,而单剂量治疗方案使受试者达到主要终点PASI 75应答率为10.6%。

2014年10月,在荷兰阿姆斯特丹举行的第23届EADV大会上报道了secukinumab 4个随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期试验［ERASURE(NCT01365455)^{[17, 18]}、FIXTURE(NCT01358578)^{[17, 19, 20]}、FEATURE(NCT01555125)^[21]、JUNCTURE(NCT01636687)］,包括2 399例中度到重度银屑病并伴随PsA患者的研究数据。分析结果显示,secukinumab 300 mg治疗12周在消除银屑病皮损方面的疗效显著高于安慰剂组(P＜0.000 1)^[22]。亚组中的大部分患者(包括重度银屑病患者)的皮损完全消除或接近完全消除,表现为PASI分别降低100%或90%(P＜0.000 1)^[22]。皮肤洁净在52周的治疗期间得以维持(P＜0.000 1)^[22],这具有重要意义,根据以往的数据显示治疗开始时患者的疾病严重度可负面影响患者对其他治疗的反应^{[23, 24]}。根据疾病严重度,亚组可分为PASI≤20组和PASI＞20组,PASI用于评价银屑病斑块的发红、脱屑和厚度及在各个身体区域的影响^[25]。上述结果再次证实了既往在FIXTURE研究中观察到的secukinumab显著疗效优势,即secukinumab优于抗TNF标准治疗药物依那西普^[26]。在所有纳入分析的研究中,70%以上的患者在接受secukinumab 300 mg治疗后16周内达到皮损完全消除或接近完全消除^[26]。除了疾病严重度数据之外,另一项分析显示secukinumab治疗组皮损完全消除或接近完全消除(PASI 100/PASI 90)且生活质量未受影响[皮肤病生活质量指数(DLQI)0/1] 的患者数量显著多于PASI＜90的患者(P＜0.001)^[27]。

2014年10月,在荷兰阿姆斯特丹举行的第23届EADV大会上披露了来自2个III期试验(ERASURE和FIXTURE,n＝2 044)的中度到重度银屑病并伴随PsA的病人的数据。在第12周,secukinumab组显示超敏C-反应蛋白(hsCRP)水平减少并持续52周,在明显的肢体残疾患者身上观察到hsCRP水平明显减少^[28]。

III期临床试验结果表明无论疾病严重度如何,secukinumab均可有效清除银屑病皮损,同时显示皮损清除效果与患者的生活质量呈正相关。

2014年3月,在美国丹佛举行的第72届AAD年会上报道了来自10个随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索、II/III期研究(NCT00805480、NCT00941031、NCT01071252、NCT01132612、NCT01358578、NCT01365455、NCT01406938、NCT01412944、NCT01555125和NCT01636687)的亚组数据分析。中度到重度斑块性银屑病患者分别接受secukinumab 150 mg(n＝1 173)、300 mg (n＝1 174)、依那西普(n＝323)和安慰剂(n＝793)治疗,各组炎症性肠病的恶化率分别为0.26%、0.35%、0.34%和0%；克罗恩病的恶化率分别为0%、0.18%、0%和0%；溃疡性结肠炎的恶化率分别为0.17%、0.18%、0.34%和0%；肛瘘的恶化率分别为0.08%、0%、0%和0%。硬化性胆管炎在各组患者中没有观察到恶化情况^[29]。

银屑病是一个较为常见的皮肤病,据估计约有3%的人群,即1.25亿累及,其中超过50%的患者对目前的标准疗法(包括抗TNF和抗IL12/IL23)应答不足,而40%的银屑病患者并发关节炎。Secukinumab的全新作用机制可阻断IL-17A,而后者在银屑病的发生中起关键作用^{[30, 31, 32, 33, 34, 35]}。目前,欧盟和美国FDA的专家委员会已推荐批准该产品的上市,它可为银屑病患者带来福音,因为银屑病不仅仅是一种皮肤病,也是一种影响全身的消耗性疾病。银屑病对患者生活质量的影响与癌症、心脏病、关节炎、2型糖尿病和抑郁等疾病相似^{[36, 37, 38]},而疼痛性症状可限制银屑病患者的日常活动能力并影响其社会关系^{[37, 38]}。此外,诺华正在研究secukinumab用于多种炎症疾病治疗的可能性,包括强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。如果这4个适应症均获批,业界预测secukinumab到2020年的销售额将突破10亿美元。