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主办：天津药物研究院 中国药学会
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2024年第47卷第12期文章目次
2024, 47(12):2697-2706.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.001
摘要:
ICH M7“评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险”是一个关于药物致突变杂质的指导原则，旨在为致突变杂质的鉴定、分类、定性和控制提供一个可行的框架方案，以控制其潜在的致癌风险。自ICH M7发布以来，关于DNA反应性（致突变）杂质的指导原则已在全球范围内获得了大量的实践经验，同时也提出了对该类杂质的评估和控制做进一步明确阐述的需求。ICH于2022年5月发布了ICH M7（R2）问答，该文件旨在为ICH M7提供进一步的明确和解释，并对以下2个方面促进和提高一致性和协调性：评估和控制DNA反应性（致突变）杂质的考虑，药品开发、上市许可申请和/或药品主文件中应提供的信息。介绍ICH M7（R2）问答文件的起草背景，对其进行分析和解读，并阐述非临床审评关注点，以促进业界对该文件的理解和运用，以控制杂质的潜在致癌性风险。
ICH M7“评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险”是一个关于药物致突变杂质的指导原则，旨在为致突变杂质的鉴定、分类、定性和控制提供一个可行的框架方案，以控制其潜在的致癌风险。自ICH M7发布以来，关于DNA反应性（致突变）杂质的指导原则已在全球范围内获得了大量的实践经验，同时也提出了对该类杂质的评估和控制做进一步明确阐述的需求。ICH于2022年5月发布了ICH M7（R2）问答，该文件旨在为ICH M7提供进一步的明确和解释，并对以下2个方面促进和提高一致性和协调性：评估和控制DNA反应性（致突变）杂质的考虑，药品开发、上市许可申请和/或药品主文件中应提供的信息。介绍ICH M7（R2）问答文件的起草背景，对其进行分析和解读，并阐述非临床审评关注点，以促进业界对该文件的理解和运用，以控制杂质的潜在致癌性风险。
2024, 47(12):2707-2712.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.002
摘要:
与化学合成原料药相比，发酵化学原料药的生产存在技术上的特殊性。相比传统的化学合成工艺，发酵工艺的优点包括可利用微生物或其他生物组织特异的代谢途径提高反应的选择性并实现更高通量的生产；对很多含复杂结构单元的化学药来说发酵仍是获得足量原料药的唯一途径；由于工艺条件相对温和、所用物料对环境相对友好等特点可提供更高的经济性和可持续性。结合国内外相关法规或指导原则及审评经验，从菌种管理（菌种来源、菌种鉴定、菌种库的建立和内控标准、菌种稳定性）、物料管理（培养基设计、内控标准）、发酵工艺（生产条件、工艺参数）、提取纯化工艺（产品富集、杂质去除）等方面，简要介绍与发酵化学原料药生产工艺部分注册申报相关的基本要求，旨在提高发酵化学原料药生产工艺研发与注册申报的系统性和规范性。
与化学合成原料药相比，发酵化学原料药的生产存在技术上的特殊性。相比传统的化学合成工艺，发酵工艺的优点包括可利用微生物或其他生物组织特异的代谢途径提高反应的选择性并实现更高通量的生产；对很多含复杂结构单元的化学药来说发酵仍是获得足量原料药的唯一途径；由于工艺条件相对温和、所用物料对环境相对友好等特点可提供更高的经济性和可持续性。结合国内外相关法规或指导原则及审评经验，从菌种管理（菌种来源、菌种鉴定、菌种库的建立和内控标准、菌种稳定性）、物料管理（培养基设计、内控标准）、发酵工艺（生产条件、工艺参数）、提取纯化工艺（产品富集、杂质去除）等方面，简要介绍与发酵化学原料药生产工艺部分注册申报相关的基本要求，旨在提高发酵化学原料药生产工艺研发与注册申报的系统性和规范性。
2024, 47(12):2713-2725.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.003
摘要:
目的 探索黑果腺肋花楸抗脑缺血的主要活性成分及其作用机制。方法 使用SwissTargetPrediction和GeneCards等数据库筛选黑果腺肋花楸入血成分关联靶点与脑缺血相关靶点。使用Metascape对交集靶点进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，通过STRING数据库与Cytoscape软件构建并分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。基于分子对接对重要成分和靶点间相互作用进行验证。进一步通过大鼠永久性中动脉阻塞（pMCAO）的在体模型和氧糖剥夺（OGD）处理的体外培养的小胶质细胞模型验证黑果腺肋花楸活性成分花青素的抗脑缺血作用。结果 网络药理学分析结果表明花青素可能是黑果腺肋花楸发挥抗脑缺血作用的主要活性成分；GO及KEGG富集分析显示，肿瘤坏死因子（TNF）信号通路可能为黑果腺肋花楸抗脑缺血作用的主要机制；分子对接结果显示，基质金属蛋白酶2（MMP-2）与花青素的结合活性较高。整体实验结果表明，连续7 d ig给予花青素（100、200 mg·kg-1）能够显著缓解pMCAO模型大鼠缺血24 h后的血脑屏障损伤，并显著降低MMP-2表达、显著增加VE-cadherin和occludin的表达，显著降低炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、IL-6及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。体外实验结果表明，花青素（20、60 μg·mL-1）能够显著降低OGD后BV2小胶质细胞的亚硝酸盐含量及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6及iNOs的表达。结论 花青素可能是黑果腺肋花楸提取物抗脑缺血的主要活性成分。花青素能够显著缓解大鼠永久性脑缺血后的血脑屏障损伤并抑制炎症因子的释放。
目的 探索黑果腺肋花楸抗脑缺血的主要活性成分及其作用机制。方法 使用SwissTargetPrediction和GeneCards等数据库筛选黑果腺肋花楸入血成分关联靶点与脑缺血相关靶点。使用Metascape对交集靶点进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，通过STRING数据库与Cytoscape软件构建并分析蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。基于分子对接对重要成分和靶点间相互作用进行验证。进一步通过大鼠永久性中动脉阻塞（pMCAO）的在体模型和氧糖剥夺（OGD）处理的体外培养的小胶质细胞模型验证黑果腺肋花楸活性成分花青素的抗脑缺血作用。结果 网络药理学分析结果表明花青素可能是黑果腺肋花楸发挥抗脑缺血作用的主要活性成分；GO及KEGG富集分析显示，肿瘤坏死因子（TNF）信号通路可能为黑果腺肋花楸抗脑缺血作用的主要机制；分子对接结果显示，基质金属蛋白酶2（MMP-2）与花青素的结合活性较高。整体实验结果表明，连续7 d ig给予花青素（100、200 mg·kg-1）能够显著缓解pMCAO模型大鼠缺血24 h后的血脑屏障损伤，并显著降低MMP-2表达、显著增加VE-cadherin和occludin的表达，显著降低炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、IL-6及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。体外实验结果表明，花青素（20、60 μg·mL-1）能够显著降低OGD后BV2小胶质细胞的亚硝酸盐含量及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6及iNOs的表达。结论 花青素可能是黑果腺肋花楸提取物抗脑缺血的主要活性成分。花青素能够显著缓解大鼠永久性脑缺血后的血脑屏障损伤并抑制炎症因子的释放。
2024, 47(12):2726-2744.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.004
摘要:
目的 基于UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术鉴定紫贝颗粒（ZBG）水提物中化学成分，并结合网络药理学和分子对接方法分析ZBG治疗感染后咳嗽（PIC）的药效物质基础及作用机制。方法 采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术，表征ZBG的化学成分，并导入中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、PharmMapper数据库检索药物成分靶点；利用GeneCards、OMIM数据库收集PIC相关疾病靶点，取交集后利用STRING数据库、Cytoscape软件构建“ZBG成分-共有靶点”蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络并筛选核心成分与核心靶点。利用DAVID数据库对共同靶点进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，借助分子对接预测核心成分和关键靶点的结合能力。结果 通过质谱分析鉴定得到ZBG水提物化学成分109个，结合数据库筛选得到ZBG治疗PIC的潜在活性成分90个，与PIC治疗相关的作用靶点122个。其中，芦丁、柚皮苷、黄芩苷、异绿原酸A、香叶木苷、甘草酸等14个成分为ZBG治疗PIC的核心成分，表皮生长因子受体（EGFR）、非受体酪氨酸蛋白激酶（SRC）、丝氨酸和苏氨酸激酶1（AKT1）、磷脂酰肌醇3-激酶调控亚基（PIK3R1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等6个靶点为ZBG治疗PIC的关键靶点。结合KEGG富集结果表明，ZBG治疗PIC的机制与EGFR信号通路、MAPK信号通路和PI3K-Akt信号通路有关。分子对接结果表明ZBG中14个核心成分与6个关键靶点均有较好的结合活性，其结合模式主要以氢键为主。结论 ZBG可通过多成分、多靶点、多通路治疗PIC，为后续深入揭示其药效物质基础及作用机制提供了参考。
目的 基于UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术鉴定紫贝颗粒（ZBG）水提物中化学成分，并结合网络药理学和分子对接方法分析ZBG治疗感染后咳嗽（PIC）的药效物质基础及作用机制。方法 采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术，表征ZBG的化学成分，并导入中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、PharmMapper数据库检索药物成分靶点；利用GeneCards、OMIM数据库收集PIC相关疾病靶点，取交集后利用STRING数据库、Cytoscape软件构建“ZBG成分-共有靶点”蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络并筛选核心成分与核心靶点。利用DAVID数据库对共同靶点进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，借助分子对接预测核心成分和关键靶点的结合能力。结果 通过质谱分析鉴定得到ZBG水提物化学成分109个，结合数据库筛选得到ZBG治疗PIC的潜在活性成分90个，与PIC治疗相关的作用靶点122个。其中，芦丁、柚皮苷、黄芩苷、异绿原酸A、香叶木苷、甘草酸等14个成分为ZBG治疗PIC的核心成分，表皮生长因子受体（EGFR）、非受体酪氨酸蛋白激酶（SRC）、丝氨酸和苏氨酸激酶1（AKT1）、磷脂酰肌醇3-激酶调控亚基（PIK3R1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等6个靶点为ZBG治疗PIC的关键靶点。结合KEGG富集结果表明，ZBG治疗PIC的机制与EGFR信号通路、MAPK信号通路和PI3K-Akt信号通路有关。分子对接结果表明ZBG中14个核心成分与6个关键靶点均有较好的结合活性，其结合模式主要以氢键为主。结论 ZBG可通过多成分、多靶点、多通路治疗PIC，为后续深入揭示其药效物质基础及作用机制提供了参考。
2024, 47(12):2745-2756.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.005
摘要:
目的 明确当归通过调节鞘脂代谢发挥对皮质酮（CORT）损伤的PC12细胞的保护作用及机制。方法 制备当归水提物，LC-MS法进行成分鉴定；当归水提物含药血清（ASWEMS）的制备：将12只SPF级雄性SD大鼠随机分为空白血清（给予0.9%氯化钠溶液）组和ASWEMS（生药量7.5 g·kg-1）组，连续ig给药6 d，采血管腹主动脉采血，分离血清后同组混合，56℃水浴加热30 min后经0.22 μm微孔滤膜滤过除菌。利用CORT诱导PC12细胞构建损伤模型，将PC12细胞分为：对照（5%空白血清）组、模型组（400 μmol·L-1 CORT＋5%空白血清）、ASWEMS组（400 μmol·L-1 CORT＋5% ASWEMS）、神经酰胺合成酶抑制剂伏马菌素（FB1，400 μmol·L-1 CORT＋5%空白血清＋10 μmol·L-1 FB1）组，处理24 h。通过CCK-8法检测细胞存活率；采用Annexin FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡率；基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）脂质组学技术检测PC12细胞脂质代谢轮廓变化及鞘脂类代谢物相对含量；采用ELISA检测PC12细胞神经酰胺（Cer）含量。结果 LC-MS法鉴定出当归水提物17种化学成分。与模型组比较，ASWEMS和FB1均可显著回调CORT损伤PC12细胞所引起的细胞存活率下降（P＜0.001），细胞凋亡率增加（P＜0.001）。鞘脂类代谢物是引起对照组与模型组差异贡献较大的代谢物，与对照组比较，CORT干预24 h后，PC12细胞中的二氢鞘氨醇（Dhsph）类、植物鞘氨醇（PhytoSph）类代谢物相对含量显著降低（P＜0.001），鞘磷脂（SM）类代谢物相对含量显著升高（P＜0.001），Cer相对含量及绝对含量均显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，给予ASWEMS、FB1干预后各代谢物含量具有不同程度的回调（P＜0.01、0.001）。结论 ASWEMS对CORT诱导的PC12细胞损伤具有保护作用，其机制与调节鞘脂代谢通路、抑制细胞凋亡有关。
目的 明确当归通过调节鞘脂代谢发挥对皮质酮（CORT）损伤的PC12细胞的保护作用及机制。方法 制备当归水提物，LC-MS法进行成分鉴定；当归水提物含药血清（ASWEMS）的制备：将12只SPF级雄性SD大鼠随机分为空白血清（给予0.9%氯化钠溶液）组和ASWEMS（生药量7.5 g·kg-1）组，连续ig给药6 d，采血管腹主动脉采血，分离血清后同组混合，56℃水浴加热30 min后经0.22 μm微孔滤膜滤过除菌。利用CORT诱导PC12细胞构建损伤模型，将PC12细胞分为：对照（5%空白血清）组、模型组（400 μmol·L-1 CORT＋5%空白血清）、ASWEMS组（400 μmol·L-1 CORT＋5% ASWEMS）、神经酰胺合成酶抑制剂伏马菌素（FB1，400 μmol·L-1 CORT＋5%空白血清＋10 μmol·L-1 FB1）组，处理24 h。通过CCK-8法检测细胞存活率；采用Annexin FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡率；基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）脂质组学技术检测PC12细胞脂质代谢轮廓变化及鞘脂类代谢物相对含量；采用ELISA检测PC12细胞神经酰胺（Cer）含量。结果 LC-MS法鉴定出当归水提物17种化学成分。与模型组比较，ASWEMS和FB1均可显著回调CORT损伤PC12细胞所引起的细胞存活率下降（P＜0.001），细胞凋亡率增加（P＜0.001）。鞘脂类代谢物是引起对照组与模型组差异贡献较大的代谢物，与对照组比较，CORT干预24 h后，PC12细胞中的二氢鞘氨醇（Dhsph）类、植物鞘氨醇（PhytoSph）类代谢物相对含量显著降低（P＜0.001），鞘磷脂（SM）类代谢物相对含量显著升高（P＜0.001），Cer相对含量及绝对含量均显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，给予ASWEMS、FB1干预后各代谢物含量具有不同程度的回调（P＜0.01、0.001）。结论 ASWEMS对CORT诱导的PC12细胞损伤具有保护作用，其机制与调节鞘脂代谢通路、抑制细胞凋亡有关。
2024, 47(12):2757-2769.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.006
摘要:
目的 联合16S rDNA技术和代谢组学技术评价短双歧杆菌组合（BBC）抗抑郁的活性及作用机制。方法 选取36只大鼠随机分为4组：对照组、模型组、BBC（短双歧杆菌BBr60∶两歧双歧杆菌BBi32∶长双歧杆菌BL21∶嗜热链球菌ST36＝1∶1∶1∶1，1.5×109 CFU· d-1）组和氟哌噻吨美利曲辛片（阳性药，1.0 mg·kg-1）组，除对照组外建立慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁大鼠模型，模型成功后ig给药4周，进行糖水偏好实验、强迫游泳实验和旷场实验评价大鼠抑郁行为，酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的水平，苏木素-伊红（HE）染色观察海马CA1和CA3区的神经元细胞数目和形态变化；应用16S rDNA扩增子测序和非靶向代谢组学技术探讨BBC对抑郁大鼠肠道菌群及代谢产物的调控作用，结合Spearman系数法构建差异菌群、代谢产物的关联性。结果 与模型组比较，BBC可有效改善大鼠抑郁样行为（P＜0.05、0.01），提高血清中5-HT、DA和NE的水平，增加神经元细胞数目；有效改善抑郁大鼠的菌群失调，尤其对Bacilli纲、Lactobacillales目、Lactobacillaceae科和Lactobacillus属等菌群有回调作用（P＜0.05、0.01）；采用粪便代谢组学鉴定出与抗抑郁作用有关的主要生物标志物为1-羟-2-萘甲酸、甘草黄酮A、N-乙酰组胺等，采用血清代谢组学鉴定出与抗抑郁有关的主要生物标志物为二十二碳五烯酸、顺式-11-二十碳烯酸、3'-O-甲基巴塔氨酸III等；同时发现Lactobacillus和clostridia_UCG-014与差异代谢物存在显著关联；主要富集的通路是不饱和脂肪酸的生物合成、色氨酸代谢、丁酸代谢和烟酸和烟酰胺代谢等代谢途径。结论 BBC可通过干预相关肠道菌群和调节相关通路缓解慢性压力导致的抑郁相关症状。
目的 联合16S rDNA技术和代谢组学技术评价短双歧杆菌组合（BBC）抗抑郁的活性及作用机制。方法 选取36只大鼠随机分为4组：对照组、模型组、BBC（短双歧杆菌BBr60∶两歧双歧杆菌BBi32∶长双歧杆菌BL21∶嗜热链球菌ST36＝1∶1∶1∶1，1.5×109 CFU· d-1）组和氟哌噻吨美利曲辛片（阳性药，1.0 mg·kg-1）组，除对照组外建立慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁大鼠模型，模型成功后ig给药4周，进行糖水偏好实验、强迫游泳实验和旷场实验评价大鼠抑郁行为，酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的水平，苏木素-伊红（HE）染色观察海马CA1和CA3区的神经元细胞数目和形态变化；应用16S rDNA扩增子测序和非靶向代谢组学技术探讨BBC对抑郁大鼠肠道菌群及代谢产物的调控作用，结合Spearman系数法构建差异菌群、代谢产物的关联性。结果 与模型组比较，BBC可有效改善大鼠抑郁样行为（P＜0.05、0.01），提高血清中5-HT、DA和NE的水平，增加神经元细胞数目；有效改善抑郁大鼠的菌群失调，尤其对Bacilli纲、Lactobacillales目、Lactobacillaceae科和Lactobacillus属等菌群有回调作用（P＜0.05、0.01）；采用粪便代谢组学鉴定出与抗抑郁作用有关的主要生物标志物为1-羟-2-萘甲酸、甘草黄酮A、N-乙酰组胺等，采用血清代谢组学鉴定出与抗抑郁有关的主要生物标志物为二十二碳五烯酸、顺式-11-二十碳烯酸、3'-O-甲基巴塔氨酸III等；同时发现Lactobacillus和clostridia_UCG-014与差异代谢物存在显著关联；主要富集的通路是不饱和脂肪酸的生物合成、色氨酸代谢、丁酸代谢和烟酸和烟酰胺代谢等代谢途径。结论 BBC可通过干预相关肠道菌群和调节相关通路缓解慢性压力导致的抑郁相关症状。
2024, 47(12):2770-2777.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.007
摘要:
目的 观察淫羊藿苷对5/6肾切除大鼠肾间质肌成纤维细胞增殖的影响，并探讨其作用机制。方法 将大鼠分为假手术组、模型组及淫羊藿苷高、低剂量（100、50 mg·kg-1）组。假手术组仅分离肾包膜，模型组及淫羊藿苷高、低剂量组进行5/6肾切术，每组7只。术后第3周开始给药，每日1次。14周末留取大鼠血清，检测肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）；取部分肾脏，苏木精-伊红（HE）染色法常规病理检查观察组织学改变；天狼星红染色检测肾间质纤维化；免疫组织化学法检测肾脏组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMΑ）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、大鼠磷酸化信号转导分子2/3（p-SMAD2/3）、DNA甲基转移酶3A（Dnmt3a）的表达，另部分肾脏冻存，Western blotting检测α-SMA、TGF-β1、和Dnmt3a蛋白表达。结果 HE染色及天狼星红染色结果显示模型组大鼠肾小管扩张或萎缩，有大量纤维组织增生及胶原沉积，并见散在炎症细胞浸润。免疫组化结果显示模型组肌成纤维细胞标记物α-SMA表达明显升高，促纤维化因子TGF-β1及其下游分子p-Smad2/3表达明显增加；DNA甲基转移酶Dnmt3a表达明显升高。淫羊藿苷处理可以减轻肾脏病理损伤，抑制肌成纤维细胞异常增殖，改善肾间质纤维化，下调α-SMA、TGF-β1、p-Smad2/3和Dnmt3a表达。除淫羊藿苷高剂量组抑制Dnmt3a表达的效应强于淫羊藿苷低剂量组外，其余指标淫羊藿苷高剂量组和低剂量组效应差异不明显。结论 淫羊藿苷在5/6肾切除诱导的慢性肾病（CKD）大鼠中表现出抗纤维化作用，其机制可能是通过调控TGF-β1诱导的DNA高甲基化抑制肌成纤维细胞增殖，改善肾间质纤维化。
目的 观察淫羊藿苷对5/6肾切除大鼠肾间质肌成纤维细胞增殖的影响，并探讨其作用机制。方法 将大鼠分为假手术组、模型组及淫羊藿苷高、低剂量（100、50 mg·kg-1）组。假手术组仅分离肾包膜，模型组及淫羊藿苷高、低剂量组进行5/6肾切术，每组7只。术后第3周开始给药，每日1次。14周末留取大鼠血清，检测肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）；取部分肾脏，苏木精-伊红（HE）染色法常规病理检查观察组织学改变；天狼星红染色检测肾间质纤维化；免疫组织化学法检测肾脏组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMΑ）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、大鼠磷酸化信号转导分子2/3（p-SMAD2/3）、DNA甲基转移酶3A（Dnmt3a）的表达，另部分肾脏冻存，Western blotting检测α-SMA、TGF-β1、和Dnmt3a蛋白表达。结果 HE染色及天狼星红染色结果显示模型组大鼠肾小管扩张或萎缩，有大量纤维组织增生及胶原沉积，并见散在炎症细胞浸润。免疫组化结果显示模型组肌成纤维细胞标记物α-SMA表达明显升高，促纤维化因子TGF-β1及其下游分子p-Smad2/3表达明显增加；DNA甲基转移酶Dnmt3a表达明显升高。淫羊藿苷处理可以减轻肾脏病理损伤，抑制肌成纤维细胞异常增殖，改善肾间质纤维化，下调α-SMA、TGF-β1、p-Smad2/3和Dnmt3a表达。除淫羊藿苷高剂量组抑制Dnmt3a表达的效应强于淫羊藿苷低剂量组外，其余指标淫羊藿苷高剂量组和低剂量组效应差异不明显。结论 淫羊藿苷在5/6肾切除诱导的慢性肾病（CKD）大鼠中表现出抗纤维化作用，其机制可能是通过调控TGF-β1诱导的DNA高甲基化抑制肌成纤维细胞增殖，改善肾间质纤维化。
2024, 47(12):2778-2788.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.008
摘要:
目的 探究酸枣仁汤对创伤后应激障碍（PTSD）模型小鼠行为学的影响及机制。方法 除对照组外，其余小鼠采用单次延长应激和足部电击（SPS&S）建立PTSD模型，造模结束后随机分为5组：模型组及酸枣仁汤低、中、高剂量（3、6、12 g·kg-1）组和盐酸帕罗西汀（0.01 g·kg-1）组，每组8只，对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续ig 14 d。末次给药结束后，进行行为学检测；苏木精-伊红（HE）染色法观察小鼠海马组织病理变化；免疫荧光染色法检测海马小胶质细胞标志物Iba-1荧光强度；ELISA法检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、皮质酮（CORT）及海马组织中TNF-α、IL-6、CORT、5-羟色胺（5-HT）、脑源性神经影响因子（BDNF）含量；Western blotting法检测小鼠海马Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、磷酸化Janus蛋白酪氨酸激酶2（p-JAK2）、信号转导因子和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化信号转导因子和转录激活因子3（p-STAT3）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK1/2）、环腺苷酸效应元件结合蛋白（CREB）、磷酸化环腺苷酸效应元件结合蛋白（p-CREB）蛋白的表达。结果 与对照组比较，模型组小鼠在恐惧消退实验中凝滞时间显著延长（P＜0.01）、旷场实验中央区域运动路程和滞留时间明显减少（P＜0.01）、高架十字迷宫实验中进入开放臂次数和停留时间缩短（P＜0.01），强迫游泳不动时间显著增加（P<0.01），提示模型制备成功；海马神经元明显损伤；海马CA1区Iba-1荧光强度增强；小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高（P＜0.05、0.01），海马TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高（P＜0.05），5-HT、BDNF含量显著降低（P＜0.05、0.01）；p-JAK2、p-STAT3蛋白表达显著升高（P＜0.05），p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达显著降低（P＜0.05）；与模型组相比，酸枣仁汤和盐酸帕罗西汀治疗后能够明显改善上述行为学指标（P＜0.05、0.01）；改善海马神经元细胞损伤；海马CA1区Iba-1荧光强度增强；降低小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量（P＜0.05、0.01），升高海马组织中5-HT、BDNF含量（P＜0.05、0.01）；显著降低p-JAK2、p-STAT3蛋白表达（P＜0.05、0.01），显著升高p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达（P＜0.05、0.01）。结论 酸枣仁汤能够明显改善PTSD小鼠的恐惧、焦虑、抑郁样行为，其机制可能与调控JAK2/STAT3、ERK1/2/CREB通路、改善神经炎症、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴紊乱、增加5-HT、BDNF含量有关。
目的 探究酸枣仁汤对创伤后应激障碍（PTSD）模型小鼠行为学的影响及机制。方法 除对照组外，其余小鼠采用单次延长应激和足部电击（SPS&S）建立PTSD模型，造模结束后随机分为5组：模型组及酸枣仁汤低、中、高剂量（3、6、12 g·kg-1）组和盐酸帕罗西汀（0.01 g·kg-1）组，每组8只，对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续ig 14 d。末次给药结束后，进行行为学检测；苏木精-伊红（HE）染色法观察小鼠海马组织病理变化；免疫荧光染色法检测海马小胶质细胞标志物Iba-1荧光强度；ELISA法检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、皮质酮（CORT）及海马组织中TNF-α、IL-6、CORT、5-羟色胺（5-HT）、脑源性神经影响因子（BDNF）含量；Western blotting法检测小鼠海马Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、磷酸化Janus蛋白酪氨酸激酶2（p-JAK2）、信号转导因子和转录激活因子3（STAT3）、磷酸化信号转导因子和转录激活因子3（p-STAT3）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK1/2）、环腺苷酸效应元件结合蛋白（CREB）、磷酸化环腺苷酸效应元件结合蛋白（p-CREB）蛋白的表达。结果 与对照组比较，模型组小鼠在恐惧消退实验中凝滞时间显著延长（P＜0.01）、旷场实验中央区域运动路程和滞留时间明显减少（P＜0.01）、高架十字迷宫实验中进入开放臂次数和停留时间缩短（P＜0.01），强迫游泳不动时间显著增加（P<0.01），提示模型制备成功；海马神经元明显损伤；海马CA1区Iba-1荧光强度增强；小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高（P＜0.05、0.01），海马TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高（P＜0.05），5-HT、BDNF含量显著降低（P＜0.05、0.01）；p-JAK2、p-STAT3蛋白表达显著升高（P＜0.05），p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达显著降低（P＜0.05）；与模型组相比，酸枣仁汤和盐酸帕罗西汀治疗后能够明显改善上述行为学指标（P＜0.05、0.01）；改善海马神经元细胞损伤；海马CA1区Iba-1荧光强度增强；降低小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量（P＜0.05、0.01），升高海马组织中5-HT、BDNF含量（P＜0.05、0.01）；显著降低p-JAK2、p-STAT3蛋白表达（P＜0.05、0.01），显著升高p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达（P＜0.05、0.01）。结论 酸枣仁汤能够明显改善PTSD小鼠的恐惧、焦虑、抑郁样行为，其机制可能与调控JAK2/STAT3、ERK1/2/CREB通路、改善神经炎症、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴紊乱、增加5-HT、BDNF含量有关。
2024, 47(12):2789-2799.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.009
摘要:
目的 探究非诺贝特抗肾透明细胞癌（ccRCC）的作用及潜在机制。方法 通过在线数据库Swiss Target Prediction、Pharm Mapper、Target Net、Gene Cards、OMIM、TTD等分析非诺贝特、ccRCC和凋亡相关靶点，STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络并通过Cytoscape进行可视化，采用Metascapep平台进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，通过Auto Dock Tools和PyMOL软件进行分子对接。采用CCK-8法检测非诺贝特对人肾透明细胞癌786-O细胞株、人肾皮质近曲小管上皮细胞株（HK-2）活力的影响；划痕实验、克隆形成实验和流式细胞术分别检测非诺贝特（50、75、100 μmol· L-1）对786-O细胞迁移、增殖、细胞周期的影响；Hoechst33258染色和流式细胞术检测非诺贝特对786-O细胞凋亡的影响；Western bloting检测非诺贝特对786-O细胞信号转导与转录激活因子3（STAT3）、p-STAT3、B细胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）、Bcl-2关联X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白表达的影响。结果 网络药理学分析获得非诺贝特、ccRCC和凋亡共同靶点108个，按照网络拓扑分析结果中的度（degree）值筛选出主要核心靶点为STAT3、EGFR、MMP-9、PPARG、RELA、BCL2L；KEGG富集分析表明JAK2-STAT3信号通路在抗ccRCC中发挥重要作用；分子对接结果显示非诺贝特与主要核心靶点STAT3、EGFR、MMP9、PPARG、RELA、BCL2L具有良好的结合活性。体外实验结果表明，与对照组比较，非诺贝特呈浓度和时间相关性抑制786-O和HK-2细胞的生长（P＜0.01、0.001），且对786-O细胞活力的抑制作用强于HK-2细胞；可将786-O细胞周期阻滞在G1期（P＜0.001）；显著抑制786-O细胞集落形成、迁移能力（P＜0.01、0.001）；显著诱导786-O细胞凋亡（P＜0.001）；显著下调p-STAT和Bcl-2、上调Bax和Caspase-3蛋白表达（P＜0.05）。结论 非诺贝特可能通过下调STAT3抑制ccRCC细胞增殖迁移，诱导凋亡，进而发挥抗ccRCC的作用。
目的 探究非诺贝特抗肾透明细胞癌（ccRCC）的作用及潜在机制。方法 通过在线数据库Swiss Target Prediction、Pharm Mapper、Target Net、Gene Cards、OMIM、TTD等分析非诺贝特、ccRCC和凋亡相关靶点，STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络并通过Cytoscape进行可视化，采用Metascapep平台进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，通过Auto Dock Tools和PyMOL软件进行分子对接。采用CCK-8法检测非诺贝特对人肾透明细胞癌786-O细胞株、人肾皮质近曲小管上皮细胞株（HK-2）活力的影响；划痕实验、克隆形成实验和流式细胞术分别检测非诺贝特（50、75、100 μmol· L-1）对786-O细胞迁移、增殖、细胞周期的影响；Hoechst33258染色和流式细胞术检测非诺贝特对786-O细胞凋亡的影响；Western bloting检测非诺贝特对786-O细胞信号转导与转录激活因子3（STAT3）、p-STAT3、B细胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）、Bcl-2关联X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白表达的影响。结果 网络药理学分析获得非诺贝特、ccRCC和凋亡共同靶点108个，按照网络拓扑分析结果中的度（degree）值筛选出主要核心靶点为STAT3、EGFR、MMP-9、PPARG、RELA、BCL2L；KEGG富集分析表明JAK2-STAT3信号通路在抗ccRCC中发挥重要作用；分子对接结果显示非诺贝特与主要核心靶点STAT3、EGFR、MMP9、PPARG、RELA、BCL2L具有良好的结合活性。体外实验结果表明，与对照组比较，非诺贝特呈浓度和时间相关性抑制786-O和HK-2细胞的生长（P＜0.01、0.001），且对786-O细胞活力的抑制作用强于HK-2细胞；可将786-O细胞周期阻滞在G1期（P＜0.001）；显著抑制786-O细胞集落形成、迁移能力（P＜0.01、0.001）；显著诱导786-O细胞凋亡（P＜0.001）；显著下调p-STAT和Bcl-2、上调Bax和Caspase-3蛋白表达（P＜0.05）。结论 非诺贝特可能通过下调STAT3抑制ccRCC细胞增殖迁移，诱导凋亡，进而发挥抗ccRCC的作用。
2024, 47(12):2800-2805.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.010
摘要:
目的 探究特洛细胞（TCs）作为左金方抗胃癌作用的潜在靶标。方法 建立N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）联合幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）的小鼠胃癌动物模型，模型成功后将小鼠分为模型组和左金方高、中、低剂量（1.456、0.728、0.364 g·kg-1）组，对照组不造模。每天ig给药1次，对照组、模型组给予等体积水。第38周收集小鼠胃组织标本，应用透射电子显微镜（TEM）、免疫组化、多重荧光免疫组化（mFIHC）技术对小鼠胃正常组织中TCs的形态、分布及免疫表型进行分析；苏木素-伊红（HE）检测各组小鼠胃病理改变；TEM观察各组小鼠胃中TCs的形态变化；mFIHC检测各组小鼠胃组织中TCs的数量。结果 小鼠胃正常组织中，黏膜层TCs数量较少，黏膜下层和肌层中TCs相对较多，TCs的胞体呈长梭形或纺锤形，具有细长伴节状膨大的端足（Tps），与血管、神经和平滑肌伴行交联，形成网状结构；免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，与人胃组织中的一致。与对照组比较，小鼠胃癌组织中，TCs的形态发生改变，网状结构缺失，分布密度显著下降，数量显著减少（P＜0.01）；与模型组相比，左金方组均能改善TCs的变化，高剂量组明显减轻了胃组织的病理损伤，TCs的形态和网状结构逐渐恢复，数量回升，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论 TCs在小鼠胃组织各层均有分布，其免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，逆转TCs的缺失可能是左金方抗胃癌作用的重要机制。
目的 探究特洛细胞（TCs）作为左金方抗胃癌作用的潜在靶标。方法 建立N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）联合幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）的小鼠胃癌动物模型，模型成功后将小鼠分为模型组和左金方高、中、低剂量（1.456、0.728、0.364 g·kg-1）组，对照组不造模。每天ig给药1次，对照组、模型组给予等体积水。第38周收集小鼠胃组织标本，应用透射电子显微镜（TEM）、免疫组化、多重荧光免疫组化（mFIHC）技术对小鼠胃正常组织中TCs的形态、分布及免疫表型进行分析；苏木素-伊红（HE）检测各组小鼠胃病理改变；TEM观察各组小鼠胃中TCs的形态变化；mFIHC检测各组小鼠胃组织中TCs的数量。结果 小鼠胃正常组织中，黏膜层TCs数量较少，黏膜下层和肌层中TCs相对较多，TCs的胞体呈长梭形或纺锤形，具有细长伴节状膨大的端足（Tps），与血管、神经和平滑肌伴行交联，形成网状结构；免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，与人胃组织中的一致。与对照组比较，小鼠胃癌组织中，TCs的形态发生改变，网状结构缺失，分布密度显著下降，数量显著减少（P＜0.01）；与模型组相比，左金方组均能改善TCs的变化，高剂量组明显减轻了胃组织的病理损伤，TCs的形态和网状结构逐渐恢复，数量回升，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论 TCs在小鼠胃组织各层均有分布，其免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，逆转TCs的缺失可能是左金方抗胃癌作用的重要机制。
2024, 47(12):2806-2815.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.011
摘要:
目的 从海藻中制备并分离纯化一种低相对分子质量海藻多糖（LMSP），初步分析其结构特征并研究其抗氧化、降血糖和抗肿瘤作用。方法 水提醇沉法制备海藻粗多糖，H2O2/维生素C（VC）法降解海藻多糖，经DEAE-52阴离子交换色谱柱和葡聚糖凝胶G-100色谱柱分离纯化；采用苯酚-硫酸法测定总糖含量，间羟联苯法测定糖醛酸含量，BaCl2-明胶比浊法测定硫酸基含量，考马斯亮蓝法测定蛋白质含量，高效凝胶渗透色谱测定相对分子质量，进行红外光谱法分析，高效液相色谱测定单糖组成，气相色谱-质谱联用仪检测糖苷键类型，扫描电镜分析形貌特征；1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除率实验、羟自由基清除率实验、2，2-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（ABTS）自由基清除率实验检测LMSP抗氧化活性；α-淀粉酶抑制实验、α-葡萄糖苷酶抑制实验检测LMSP降血糖活性；检测LMSP对A549、HeLa、Hep-G2细胞的抗肿瘤活性。结果 LMSP的重均相对分子质量为4 635，总糖质量分数为（83.85±2.12）%，糖醛酸的质量分数为（29.73±3.57）%，硫酸根质量分数为（24.44±1.97）%，蛋白质的质量分数为（1.35±0.63）%，主要由半乳糖、木糖和岩藻糖组成，红外光谱及气相色谱-质谱联用对其结构分析推测，该多糖可能是一种含吡喃糖苷的硫酸多糖，主要含有2-Rhap、T-Galp、3-Galp和4-Glcp等片段，LMSP在扫描电镜下呈现出带孔的网状结构，堆叠紧密。LMSP对DPPH自由基清除率、羟基自由基清除率和ABTS自由基清除率的半数抑制浓度（IC50）为1.35、0.61、1.31 mg·mL-1；对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的IC50分别为0.82、1.27 mg·mL-1；对A549、HeLa和Hep-G2细胞的IC50为2.31、3.41、3.10 mg·mL-1，且各指标的作用均强于海藻粗多糖。结论 H2O2/VC法降解制备得到均一的LMSP，具有良好的抗氧化、降血糖和抗肿瘤作用。
目的 从海藻中制备并分离纯化一种低相对分子质量海藻多糖（LMSP），初步分析其结构特征并研究其抗氧化、降血糖和抗肿瘤作用。方法 水提醇沉法制备海藻粗多糖，H2O2/维生素C（VC）法降解海藻多糖，经DEAE-52阴离子交换色谱柱和葡聚糖凝胶G-100色谱柱分离纯化；采用苯酚-硫酸法测定总糖含量，间羟联苯法测定糖醛酸含量，BaCl2-明胶比浊法测定硫酸基含量，考马斯亮蓝法测定蛋白质含量，高效凝胶渗透色谱测定相对分子质量，进行红外光谱法分析，高效液相色谱测定单糖组成，气相色谱-质谱联用仪检测糖苷键类型，扫描电镜分析形貌特征；1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除率实验、羟自由基清除率实验、2，2-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（ABTS）自由基清除率实验检测LMSP抗氧化活性；α-淀粉酶抑制实验、α-葡萄糖苷酶抑制实验检测LMSP降血糖活性；检测LMSP对A549、HeLa、Hep-G2细胞的抗肿瘤活性。结果 LMSP的重均相对分子质量为4 635，总糖质量分数为（83.85±2.12）%，糖醛酸的质量分数为（29.73±3.57）%，硫酸根质量分数为（24.44±1.97）%，蛋白质的质量分数为（1.35±0.63）%，主要由半乳糖、木糖和岩藻糖组成，红外光谱及气相色谱-质谱联用对其结构分析推测，该多糖可能是一种含吡喃糖苷的硫酸多糖，主要含有2-Rhap、T-Galp、3-Galp和4-Glcp等片段，LMSP在扫描电镜下呈现出带孔的网状结构，堆叠紧密。LMSP对DPPH自由基清除率、羟基自由基清除率和ABTS自由基清除率的半数抑制浓度（IC50）为1.35、0.61、1.31 mg·mL-1；对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的IC50分别为0.82、1.27 mg·mL-1；对A549、HeLa和Hep-G2细胞的IC50为2.31、3.41、3.10 mg·mL-1，且各指标的作用均强于海藻粗多糖。结论 H2O2/VC法降解制备得到均一的LMSP，具有良好的抗氧化、降血糖和抗肿瘤作用。
2024, 47(12):2816-2829.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.012
摘要:
目的 优化甘草次酸（GA）和叶酸（FA）共修饰双靶向pH敏感黄芩苷/姜黄素共载脂质体（GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur）的处方工艺，并对其进行评价。方法 采用薄膜分散超声法制备GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur，以包封率、不同pH释放介质中溶出曲线相似因子（f2）、粒径和多分散指数（PDI）为评价指标，使用单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法筛选出最佳处方工艺；对GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的外观形态、粒径、不同pH浓度的体外释放度等进行评价；通过溶血性实验评估GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的生物相容性；采用细胞CCK-8法考察黄芩苷、姜黄素、黄芩苷/姜黄素（质量比为5∶1）混合溶液、GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur对肝癌细胞HepG2的体外增殖抑制作用；通过小鼠组织药物分布实验，考察GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur体内的肝靶向性；探究GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur （120、60、30 mg·kg-1）对H22荷瘤小鼠的抑瘤率、HE染色后肿瘤组织病理学、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。结果 GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的最佳制备工艺为：黄芩苷与姜黄素质量比为5∶1，琥珀酸胆固醇单酯（CHEMS）与磷脂质量比为2∶10，DSPE-PEG 2000与磷脂质量比为4∶100，DSPE-PEG-GA与磷脂质量比为2∶100，水化体积为10 mL，磷脂与药物质量比7.95∶1，磷脂与胆固醇质量比6.53∶1，超声破碎时间为69 s。经响应面优化制得的GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur黄芩苷包封率为90.90%，姜黄素包封率为90.97%，平均粒径82.5 nm，释放行为具有缓释特性。黄芩苷对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）大约是姜黄素的5倍，GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的IC50较混合溶液低。体内药效评价结果表明，GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur抑瘤率与5-氟脲嘧啶（5-FU）相当；给药组的肿瘤坏死细胞数量变少，肿瘤细胞的排列疏松，细胞呈现不同程度变小；血清中TNF-α和IL-6水平均较模型组显著降低（P＜0.01）。结论 制备的GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur安全性好，肝靶向性高，具有良好的抑制肝肿瘤作用。
目的 优化甘草次酸（GA）和叶酸（FA）共修饰双靶向pH敏感黄芩苷/姜黄素共载脂质体（GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur）的处方工艺，并对其进行评价。方法 采用薄膜分散超声法制备GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur，以包封率、不同pH释放介质中溶出曲线相似因子（f2）、粒径和多分散指数（PDI）为评价指标，使用单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法筛选出最佳处方工艺；对GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的外观形态、粒径、不同pH浓度的体外释放度等进行评价；通过溶血性实验评估GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的生物相容性；采用细胞CCK-8法考察黄芩苷、姜黄素、黄芩苷/姜黄素（质量比为5∶1）混合溶液、GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur对肝癌细胞HepG2的体外增殖抑制作用；通过小鼠组织药物分布实验，考察GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur体内的肝靶向性；探究GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur （120、60、30 mg·kg-1）对H22荷瘤小鼠的抑瘤率、HE染色后肿瘤组织病理学、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。结果 GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的最佳制备工艺为：黄芩苷与姜黄素质量比为5∶1，琥珀酸胆固醇单酯（CHEMS）与磷脂质量比为2∶10，DSPE-PEG 2000与磷脂质量比为4∶100，DSPE-PEG-GA与磷脂质量比为2∶100，水化体积为10 mL，磷脂与药物质量比7.95∶1，磷脂与胆固醇质量比6.53∶1，超声破碎时间为69 s。经响应面优化制得的GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur黄芩苷包封率为90.90%，姜黄素包封率为90.97%，平均粒径82.5 nm，释放行为具有缓释特性。黄芩苷对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）大约是姜黄素的5倍，GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur的IC50较混合溶液低。体内药效评价结果表明，GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur抑瘤率与5-氟脲嘧啶（5-FU）相当；给药组的肿瘤坏死细胞数量变少，肿瘤细胞的排列疏松，细胞呈现不同程度变小；血清中TNF-α和IL-6水平均较模型组显著降低（P＜0.01）。结论 制备的GA/FA-pH-Lip@Bai/Cur安全性好，肝靶向性高，具有良好的抑制肝肿瘤作用。
2024, 47(12):2830-2843.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.013
摘要:
目的 建立鲜益母草药材指标成分含量及指纹图谱测定方法，结合药材安全性指标，综合评价不同产地、不同采收期鲜益母草药材的整体质量。方法 收集不同产地23批鲜益母草药材，测定各批次药材的UPLC指纹图谱、盐酸水苏碱和盐酸益母草碱的含量、5种重金属及有害元素的含量以及33种禁用农药残留量，采用主成分分析（PCA）、聚类分析（HCA）以及正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等化学模式识别方法与熵权TOPSIS法对采集的各指标数据进行多元分析；同时收集3个产地不同采收期的鲜益母草药材，测定各批次样品的UPLC指纹图谱、盐酸水苏碱和盐酸益母草碱的含量，分析不同采收期鲜益母草化学成分的变化规律。结果 建立的鲜益母草药材指纹图谱共标定15个峰，指认了6个峰，分别为峰2（新绿原酸）、峰4（绿原酸）、峰8（盐酸益母草碱）、峰12（芦丁）、峰13（异槲皮苷）、峰15（椴树苷）；不同批次鲜益母草药材指纹图谱与指标成分的含量存在一定差异，23批鲜益母草药材与对照指纹图谱的相似度＞0.9，盐酸益母草碱含量为0.17～0.78 mg·g-1，盐酸水苏碱含量为0.71～5.82 mg·g-1；铅、镉、砷、汞、铜的含量均符合《中国药典》对重金属及有害元素的一般限量要求，33种禁用农药残留量均未检出。PCA和HCA均可将23批鲜益母草药材大致聚为3类，采收期对鲜益母草药材的整体质量影响较大；OPLS-DA筛选出盐酸益母草碱的含量及峰1、峰5、峰7、峰8的峰面积是影响鲜益母草质量差异的主要因素；熵权TOPSIS分析结果显示，幼苗期的鲜益母草药材的整体质量较优；4～7月份采收的鲜益母草中盐酸益母草碱、盐酸水苏碱含量及峰2～5、峰10～12、峰14的峰面积随时间延长均呈现下降趋势，峰6、7、9、13、15的峰面积先上升后下降，峰1的峰面积则呈现波动状态。结论 建立的鲜益母草药材指纹图谱和指标成分含量测定方法，精密度高，重复性好，结果稳定可靠，综合质量评价结果及不同采收期化学成分变化规律可为鲜益母草的采收及质量控制提供指导。
目的 建立鲜益母草药材指标成分含量及指纹图谱测定方法，结合药材安全性指标，综合评价不同产地、不同采收期鲜益母草药材的整体质量。方法 收集不同产地23批鲜益母草药材，测定各批次药材的UPLC指纹图谱、盐酸水苏碱和盐酸益母草碱的含量、5种重金属及有害元素的含量以及33种禁用农药残留量，采用主成分分析（PCA）、聚类分析（HCA）以及正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）等化学模式识别方法与熵权TOPSIS法对采集的各指标数据进行多元分析；同时收集3个产地不同采收期的鲜益母草药材，测定各批次样品的UPLC指纹图谱、盐酸水苏碱和盐酸益母草碱的含量，分析不同采收期鲜益母草化学成分的变化规律。结果 建立的鲜益母草药材指纹图谱共标定15个峰，指认了6个峰，分别为峰2（新绿原酸）、峰4（绿原酸）、峰8（盐酸益母草碱）、峰12（芦丁）、峰13（异槲皮苷）、峰15（椴树苷）；不同批次鲜益母草药材指纹图谱与指标成分的含量存在一定差异，23批鲜益母草药材与对照指纹图谱的相似度＞0.9，盐酸益母草碱含量为0.17～0.78 mg·g-1，盐酸水苏碱含量为0.71～5.82 mg·g-1；铅、镉、砷、汞、铜的含量均符合《中国药典》对重金属及有害元素的一般限量要求，33种禁用农药残留量均未检出。PCA和HCA均可将23批鲜益母草药材大致聚为3类，采收期对鲜益母草药材的整体质量影响较大；OPLS-DA筛选出盐酸益母草碱的含量及峰1、峰5、峰7、峰8的峰面积是影响鲜益母草质量差异的主要因素；熵权TOPSIS分析结果显示，幼苗期的鲜益母草药材的整体质量较优；4～7月份采收的鲜益母草中盐酸益母草碱、盐酸水苏碱含量及峰2～5、峰10～12、峰14的峰面积随时间延长均呈现下降趋势，峰6、7、9、13、15的峰面积先上升后下降，峰1的峰面积则呈现波动状态。结论 建立的鲜益母草药材指纹图谱和指标成分含量测定方法，精密度高，重复性好，结果稳定可靠，综合质量评价结果及不同采收期化学成分变化规律可为鲜益母草的采收及质量控制提供指导。
2024, 47(12):2844-2851.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.014
摘要:
目的 将聚集引起的猝灭（ACQ）探针P2杂化到槲皮素（QUE）纳米晶的晶格内制备荧光杂化槲皮素纳米晶（QUEHNC），考察QUE-HNC的体外溶出行为及体内药动学。方法 通过沉淀-反溶剂超声法制备QUE-HNC，单因素分析考察滴加速度、探头浸入液面的位置、超声功率、聚维酮K30（PVP K30）的加入方式，筛选制备工艺。制备170、250、310 nm 3种粒径的QUE-HNC，HPLC法检测QUE含量，Nano ZS90激光粒度仪检测粒径及聚合物分散性指数（PDI），Zeta电位分析仪检测电位；扫描电镜观察微观结构；透析袋法比较QUE原料药及不同粒径QUE-HNC的体外溶出行为；雄性昆明小鼠尾iv给予3种粒径的QUE-HNC（126 mg·kg-1），猝灭组尾iv给予P2水猝灭溶液，给药后0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0 h放入小动物活体三维多模式成像系统检测QUE-HNC的体内组织分布；Wistar大鼠尾iv给予3种粒径的QUE-HNC（100 mg·kg-1），在0.083、0.250、0.500、1.000、2.000、4.000、8.000、11.000、24.000 h时眼内眦取血0.5 mL进行荧光定量，进行QUE-HNC的粒子动力学研究；HPLC法检测QUE-HNC（100 mg·kg-1）在大鼠体内的药动学参数。结果 根据单因素考察的结果，最终的处方为：有机相与水的比例为1∶10，PVP K30添加在水相中，有机相的滴加速度为0.01 mL·s-1。通过调整超声功率和粉碎时间，成功制备170、250、310 nm 3种粒径的QUE-HNC，粒径在所需范围内，PDI均小于0.3，微观形态呈棒状，大小较为均一，QUE质量浓度均在0.40 mg·mL-1左右；与原料药相比，溶出速度和程度明显提高。3种粒径QUE-HNC的体内分布行为基本一致，在前4 h主要蓄积于肝脏部位，11 h后的荧光信号逐渐向腹部的下方和脾脏处转移，并且随着时间的延长，肝脏部位荧光信号及腹部总荧光信号强度均呈现逐渐减小的趋势。药动学实验的结果反映了粒子快速消除的现象，但粒子动力学结果显示QUE-HNC并不会在血液中快速的溶解，部分QUE-HNC一直处于粒子状态，3种粒径的QUE-HNC在体内都有较长的平均滞留时间。结论 成功制备了3种粒径的QUE-HNC，与槲皮素原料药对比，显著提高了溶出度，但其依然有缓释的效果。
目的 将聚集引起的猝灭（ACQ）探针P2杂化到槲皮素（QUE）纳米晶的晶格内制备荧光杂化槲皮素纳米晶（QUEHNC），考察QUE-HNC的体外溶出行为及体内药动学。方法 通过沉淀-反溶剂超声法制备QUE-HNC，单因素分析考察滴加速度、探头浸入液面的位置、超声功率、聚维酮K30（PVP K30）的加入方式，筛选制备工艺。制备170、250、310 nm 3种粒径的QUE-HNC，HPLC法检测QUE含量，Nano ZS90激光粒度仪检测粒径及聚合物分散性指数（PDI），Zeta电位分析仪检测电位；扫描电镜观察微观结构；透析袋法比较QUE原料药及不同粒径QUE-HNC的体外溶出行为；雄性昆明小鼠尾iv给予3种粒径的QUE-HNC（126 mg·kg-1），猝灭组尾iv给予P2水猝灭溶液，给药后0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0 h放入小动物活体三维多模式成像系统检测QUE-HNC的体内组织分布；Wistar大鼠尾iv给予3种粒径的QUE-HNC（100 mg·kg-1），在0.083、0.250、0.500、1.000、2.000、4.000、8.000、11.000、24.000 h时眼内眦取血0.5 mL进行荧光定量，进行QUE-HNC的粒子动力学研究；HPLC法检测QUE-HNC（100 mg·kg-1）在大鼠体内的药动学参数。结果 根据单因素考察的结果，最终的处方为：有机相与水的比例为1∶10，PVP K30添加在水相中，有机相的滴加速度为0.01 mL·s-1。通过调整超声功率和粉碎时间，成功制备170、250、310 nm 3种粒径的QUE-HNC，粒径在所需范围内，PDI均小于0.3，微观形态呈棒状，大小较为均一，QUE质量浓度均在0.40 mg·mL-1左右；与原料药相比，溶出速度和程度明显提高。3种粒径QUE-HNC的体内分布行为基本一致，在前4 h主要蓄积于肝脏部位，11 h后的荧光信号逐渐向腹部的下方和脾脏处转移，并且随着时间的延长，肝脏部位荧光信号及腹部总荧光信号强度均呈现逐渐减小的趋势。药动学实验的结果反映了粒子快速消除的现象，但粒子动力学结果显示QUE-HNC并不会在血液中快速的溶解，部分QUE-HNC一直处于粒子状态，3种粒径的QUE-HNC在体内都有较长的平均滞留时间。结论 成功制备了3种粒径的QUE-HNC，与槲皮素原料药对比，显著提高了溶出度，但其依然有缓释的效果。
2024, 47(12):2852-2864.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.015
摘要:
目的 通过系统方法对四磨汤口服液治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）进行多维度价值评估，促进中成药回归临床价值，提高中成药科学使用水平。方法 按照中成药临床综合评价指南（2022年版试行），使用循证证据分析、药物经济学、问卷调查等方法，对四磨汤口服液治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性、中医药特色“6＋1”维度开展综合评价，采用多准则决策分析模型（MCDA）进行综合评分。结果 安全性方面，综合文献报道不良反应、国家不良反应监测中心数据、毒理研究等内容，综合得出四磨汤口服液不良反应较轻。有效性方面，Meta分析结果显示，相比于常规治疗，四磨汤及四磨汤＋常规治疗的总有效率更优（P＜0.05）。经济性方面，与多潘立酮比较，在改善嗳气、呃逆的症状方面，四磨汤更具有经济性。创新性方面，在企业服务体系及产业方面均有创新。适宜性方面，问卷调查结果提示四磨汤口服液医护及患者的适宜性均高。可及性方面，物品覆盖面广，医保可报销，且可持续性佳。中医药特色评价方面，四磨汤口服液组方来源于《痘疹金镜录》，组方符合中医理论，源自明代经典方，中医药特色明显。结论 各维度评价结果及MCDA综合评价分数均提示四磨汤口服液在治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）方面临床价值好。
目的 通过系统方法对四磨汤口服液治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）进行多维度价值评估，促进中成药回归临床价值，提高中成药科学使用水平。方法 按照中成药临床综合评价指南（2022年版试行），使用循证证据分析、药物经济学、问卷调查等方法，对四磨汤口服液治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性、中医药特色“6＋1”维度开展综合评价，采用多准则决策分析模型（MCDA）进行综合评分。结果 安全性方面，综合文献报道不良反应、国家不良反应监测中心数据、毒理研究等内容，综合得出四磨汤口服液不良反应较轻。有效性方面，Meta分析结果显示，相比于常规治疗，四磨汤及四磨汤＋常规治疗的总有效率更优（P＜0.05）。经济性方面，与多潘立酮比较，在改善嗳气、呃逆的症状方面，四磨汤更具有经济性。创新性方面，在企业服务体系及产业方面均有创新。适宜性方面，问卷调查结果提示四磨汤口服液医护及患者的适宜性均高。可及性方面，物品覆盖面广，医保可报销，且可持续性佳。中医药特色评价方面，四磨汤口服液组方来源于《痘疹金镜录》，组方符合中医理论，源自明代经典方，中医药特色明显。结论 各维度评价结果及MCDA综合评价分数均提示四磨汤口服液在治疗成人功能性消化不良（气滞食积证）方面临床价值好。
2024, 47(12):2865-2873.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.016
摘要:
目的 通过系统评价和药品说明书形成药物治疗房颤不良事件/反应清单，为房颤不良事件/反应评价标准的构建奠定基础。方法 检索中国知网、万方、SinoMed、EMBASE、PubMed、Cochrane等数据库中明确诊断为房颤的临床研究，检索时限为2015年1月—2022年6月，提取临床研究中报告的不良事件/反应；从《国家医疗保险目录》《国家基本药物目录》和《世界卫生组织基本药物清单》中选取治疗房颤的中成药、化学药，从药品说明书提取中药、化学药治疗房颤报告的不良事件/反应。经过规范及合并，形成药物治疗房颤的不良事件/反应清单。结果 共纳入411项临床研究，提取47种药物药品说明书，经过规范及合并，形成了包含106个不良事件/反应的清单。其中神经系统和胃肠道疾病不良事件/反应报告频次最高，缺血性脑卒中、死亡、恶心、颅内出血、血栓栓塞事件是药物治疗房颤最常见的不良事件/反应。结论 药物治疗房颤的不良事件/反应涉及多个系统，在相关临床研究报告中应重点关注神经系统及胃肠道疾病不良事件/反应；应进一步构建心血管病不良事件/反应报告标准，为临床研究者选择和报告危害指标提供依据。
目的 通过系统评价和药品说明书形成药物治疗房颤不良事件/反应清单，为房颤不良事件/反应评价标准的构建奠定基础。方法 检索中国知网、万方、SinoMed、EMBASE、PubMed、Cochrane等数据库中明确诊断为房颤的临床研究，检索时限为2015年1月—2022年6月，提取临床研究中报告的不良事件/反应；从《国家医疗保险目录》《国家基本药物目录》和《世界卫生组织基本药物清单》中选取治疗房颤的中成药、化学药，从药品说明书提取中药、化学药治疗房颤报告的不良事件/反应。经过规范及合并，形成药物治疗房颤的不良事件/反应清单。结果 共纳入411项临床研究，提取47种药物药品说明书，经过规范及合并，形成了包含106个不良事件/反应的清单。其中神经系统和胃肠道疾病不良事件/反应报告频次最高，缺血性脑卒中、死亡、恶心、颅内出血、血栓栓塞事件是药物治疗房颤最常见的不良事件/反应。结论 药物治疗房颤的不良事件/反应涉及多个系统，在相关临床研究报告中应重点关注神经系统及胃肠道疾病不良事件/反应；应进一步构建心血管病不良事件/反应报告标准，为临床研究者选择和报告危害指标提供依据。
2024, 47(12):2874-2880.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.017
摘要:
目的 分析宁德市近10年（2013—2023年）药物性肝损伤（DILI）的临床特点、发生规律及可能风险因素，以期为临床合理、安全用药提供参考。方法 从宁德市2013年1月1日—2023年12月31日期间上报至国家药品不良反应监测系统数据库的药品不良反应/事件个例报告中筛选出DILI病例报告，并对报告类型、患者性别、年龄以及DILI潜伏期、临床表现、涉及的药物类别及其分布、治疗与转归等情况进行回顾性分析。结果 筛选出DILI病例报告850例，均来自医疗机构，其中严重报告326例（38.35%），新的病例报告63例（7.41%）；患者男女比例为1.15∶1，平均年龄为（55.14±16.56）岁，且主要集中在45岁及以上（638例，75.06%）。DILI涉及13类260种药物，主要包括抗感染药物、抗肿瘤药物、心血管系统用药和中枢神经系统用药，其中排名前3的依次是抗结核药、调血脂药及抗动脉粥样硬化药和抗生素；引起DILI频次排名前5位的药物依次为阿托伐他汀、异烟肼、利福平、瑞舒伐他汀和吡嗪酰胺。大多数患者DILI发生于用药后2～14 d（567例，66.71%）；716例（84.24%）患者接受预防性和/或治疗性保肝用药；598例（70.35%）患者的转归为好转或痊愈。结论 临床上使用抗结核病药、他汀类调血脂药、抗肿瘤药和抗甲状腺药物等治疗时，应密切关注患者肝功能生化情况，科学评估动态监测频次，加强患者的健康和合理用药教育，及时识别疑似DILI，加强中重度DILI干预治疗。
目的 分析宁德市近10年（2013—2023年）药物性肝损伤（DILI）的临床特点、发生规律及可能风险因素，以期为临床合理、安全用药提供参考。方法 从宁德市2013年1月1日—2023年12月31日期间上报至国家药品不良反应监测系统数据库的药品不良反应/事件个例报告中筛选出DILI病例报告，并对报告类型、患者性别、年龄以及DILI潜伏期、临床表现、涉及的药物类别及其分布、治疗与转归等情况进行回顾性分析。结果 筛选出DILI病例报告850例，均来自医疗机构，其中严重报告326例（38.35%），新的病例报告63例（7.41%）；患者男女比例为1.15∶1，平均年龄为（55.14±16.56）岁，且主要集中在45岁及以上（638例，75.06%）。DILI涉及13类260种药物，主要包括抗感染药物、抗肿瘤药物、心血管系统用药和中枢神经系统用药，其中排名前3的依次是抗结核药、调血脂药及抗动脉粥样硬化药和抗生素；引起DILI频次排名前5位的药物依次为阿托伐他汀、异烟肼、利福平、瑞舒伐他汀和吡嗪酰胺。大多数患者DILI发生于用药后2～14 d（567例，66.71%）；716例（84.24%）患者接受预防性和/或治疗性保肝用药；598例（70.35%）患者的转归为好转或痊愈。结论 临床上使用抗结核病药、他汀类调血脂药、抗肿瘤药和抗甲状腺药物等治疗时，应密切关注患者肝功能生化情况，科学评估动态监测频次，加强患者的健康和合理用药教育，及时识别疑似DILI，加强中重度DILI干预治疗。
2024, 47(12):2881-2888.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.018
摘要:
目的 比较注射用美罗培南和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌血流感染患者的成本和疗效，为合理用药提供参考。方法 回顾性统计分析合肥市第一人民医院滨湖院区2020年1月—2022年5月产ESBLs肠杆菌科细菌血流感染患者病历，在综合考虑治疗效果和药品不良反应基础上，运用最小成本分析法进行药物经济学评价。结果 分别纳入美罗培南组（A组）和头孢哌酮钠舒巴坦钠组（B组）患者67例和68例，两组一般情况无显著性差异。经抗菌药物治疗后，两组总有效率（95.52% vs 98.53%，P＝0.303）、细菌清除率（95.52% vs 97.06%，P＝0.636）均无显著性差异；两组抗菌药物停用后炎症指标C反应蛋白（CRP）分别为5.97、6.82 mg·L-1（P＝0.391）、降钙素原（PCT）分别为0.29、0.21 ng·mL-1（P＝0.228），差异无统计学意义；两组体温及白细胞恢复正常时间、抗菌药物疗程和住院时间也未见显著性差异，两治疗组均未见严重不良反应。采用最小成本分析法对两组行成本效果分析，结果提示A组直接医疗成本稍高于B组（25 725.95元vs 25 277.62元，P＝0.914），其中药品费用、检查治疗费、床位护理费A组均高于B组，差异无统计学意义。结论 美罗培南和头孢哌酮/舒巴坦治疗产ESBLs肠杆菌科细菌血流感染的临床疗效和安全性相当，头孢哌酮/舒巴坦稍有经济优势。
目的 比较注射用美罗培南和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌血流感染患者的成本和疗效，为合理用药提供参考。方法 回顾性统计分析合肥市第一人民医院滨湖院区2020年1月—2022年5月产ESBLs肠杆菌科细菌血流感染患者病历，在综合考虑治疗效果和药品不良反应基础上，运用最小成本分析法进行药物经济学评价。结果 分别纳入美罗培南组（A组）和头孢哌酮钠舒巴坦钠组（B组）患者67例和68例，两组一般情况无显著性差异。经抗菌药物治疗后，两组总有效率（95.52% vs 98.53%，P＝0.303）、细菌清除率（95.52% vs 97.06%，P＝0.636）均无显著性差异；两组抗菌药物停用后炎症指标C反应蛋白（CRP）分别为5.97、6.82 mg·L-1（P＝0.391）、降钙素原（PCT）分别为0.29、0.21 ng·mL-1（P＝0.228），差异无统计学意义；两组体温及白细胞恢复正常时间、抗菌药物疗程和住院时间也未见显著性差异，两治疗组均未见严重不良反应。采用最小成本分析法对两组行成本效果分析，结果提示A组直接医疗成本稍高于B组（25 725.95元vs 25 277.62元，P＝0.914），其中药品费用、检查治疗费、床位护理费A组均高于B组，差异无统计学意义。结论 美罗培南和头孢哌酮/舒巴坦治疗产ESBLs肠杆菌科细菌血流感染的临床疗效和安全性相当，头孢哌酮/舒巴坦稍有经济优势。
2024, 47(12):2889-2898.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.019
摘要:
目的 分析四神丸的研究现状及发展趋势。方法 检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普生物医学数据库（VIP）从2000年1月1日－2024年3月12日收录的四神丸基础研究和临床研究的中文文献。基于文献计量学方法，借助文献管理NoteExpress V3.0和可视化作图软件CiteSpace6.2.R6对数据进行整理与可视化分析，并绘制知识图谱。结果 四神丸基础研究与临床研究分别纳入文献128、401篇，年发文量总体呈波动上升趋势；基础研究有多个研究团队形成，其中刘端勇团队有较大影响力，临床研究尚未形成较大影响力的团体；基础研究机构形成了以甘肃中医药大学为中心的较大合作网络，临床研究机构尚未形成较大的合作网络；基础研究的热点以溃疡性结肠炎、信号通路、肠道菌群等为主，临床研究以溃疡性结肠炎、临床疗效、名家经验等热点为主。结论 现阶段四神丸的基础和临床研究取得了显著成果，其基础研究正逐步深入，特别是在细胞凋亡、自噬、能量代谢和肠道菌群方面，以期解析其调节机制，促进更广泛的临床应用。
目的 分析四神丸的研究现状及发展趋势。方法 检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普生物医学数据库（VIP）从2000年1月1日－2024年3月12日收录的四神丸基础研究和临床研究的中文文献。基于文献计量学方法，借助文献管理NoteExpress V3.0和可视化作图软件CiteSpace6.2.R6对数据进行整理与可视化分析，并绘制知识图谱。结果 四神丸基础研究与临床研究分别纳入文献128、401篇，年发文量总体呈波动上升趋势；基础研究有多个研究团队形成，其中刘端勇团队有较大影响力，临床研究尚未形成较大影响力的团体；基础研究机构形成了以甘肃中医药大学为中心的较大合作网络，临床研究机构尚未形成较大的合作网络；基础研究的热点以溃疡性结肠炎、信号通路、肠道菌群等为主，临床研究以溃疡性结肠炎、临床疗效、名家经验等热点为主。结论 现阶段四神丸的基础和临床研究取得了显著成果，其基础研究正逐步深入，特别是在细胞凋亡、自噬、能量代谢和肠道菌群方面，以期解析其调节机制，促进更广泛的临床应用。
2024, 47(12):2899-2908.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.020
摘要:
目的 采用生物信息学方法探究重度抑郁症（MDD）的氧化应激相关差异基因的表达模式及筛选相关的中药。方法 首先通过基因表达综合数据库获取数据集，利用R软件limma包筛选差异基因，从Genecard数据库获取氧化应激差异基因，利用韦恩图映射共有基因。其次对氧化应激差异基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，接着构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络筛选氧化应激的关键基因，接着进行免疫细胞浸润分析。最后利用Coremine Medical预测靶向中药。结果 经筛选共得到差异表达基因202个。KEGG富集分析集中在吞噬体，白细胞经内皮层迁移（TEM），脂肪细胞因子等通路。通过PPI网络和LASSO确定了与MDD氧化应激密切相关的2个关键基因为MOG和AIF1。ROC曲线显示2个关键基因具有很高的诊断价值。最后在GSE39653数据集中验证了以上Hub基因的显著差异表达。免疫通路富集显示，MDD组与健康组相比，静息态的NK细胞明显增高，T滤泡辅助细胞明显减少。利用CoremineMedical预测人参、茶树根、西红花等可作为预防或治疗MDD的靶向中药。结论 通过生物信息学分析得到MDD的氧化应激差异基因，预测了14种治疗MDD的首选中药，如蜂蜜、人参、茶树根等。
目的 采用生物信息学方法探究重度抑郁症（MDD）的氧化应激相关差异基因的表达模式及筛选相关的中药。方法 首先通过基因表达综合数据库获取数据集，利用R软件limma包筛选差异基因，从Genecard数据库获取氧化应激差异基因，利用韦恩图映射共有基因。其次对氧化应激差异基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，接着构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络筛选氧化应激的关键基因，接着进行免疫细胞浸润分析。最后利用Coremine Medical预测靶向中药。结果 经筛选共得到差异表达基因202个。KEGG富集分析集中在吞噬体，白细胞经内皮层迁移（TEM），脂肪细胞因子等通路。通过PPI网络和LASSO确定了与MDD氧化应激密切相关的2个关键基因为MOG和AIF1。ROC曲线显示2个关键基因具有很高的诊断价值。最后在GSE39653数据集中验证了以上Hub基因的显著差异表达。免疫通路富集显示，MDD组与健康组相比，静息态的NK细胞明显增高，T滤泡辅助细胞明显减少。利用CoremineMedical预测人参、茶树根、西红花等可作为预防或治疗MDD的靶向中药。结论 通过生物信息学分析得到MDD的氧化应激差异基因，预测了14种治疗MDD的首选中药，如蜂蜜、人参、茶树根等。
2024, 47(12):2909-2923.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.021
摘要:
目的 评价参一胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤的临床疗效、安全性及对患者免疫功能的影响。方法 在中国学术期刊全文数据库（http：//www.cnki.net）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普生物医学数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）、Web of Science（https：//www.webofscience.com）、The CochraneLibrary、Embase数据库中进行检索建库至2024年6月25日公开发表的参一胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤的随机对照试验（RCT）。采用Revman 5.3软件进行Meta分析，并进行敏感性分析和偏倚评价。结果 共纳入24项RCT。与对照组相比，在有效性方面，参一胶囊联合化疗显著提高客观缓解率［OR＝2.28（1.85，2.81），P＜0.000 01］，疾病控制率［OR＝2.47 （1.88，3.25），P＜0.000 01］，降低血管内皮生长因子（VEGF）水平［MD＝-71.02 （-77.99，-64.05），P＜0.00001］，改善患者生活质量［OR＝2.75（2.10，3.61），P＜0.000 01］；在安全性方面，参一胶囊联合化疗在降低患者Ⅲ、Ⅳ度胃肠道不良反应发生方面无显著差别［OR＝0.69 （0.37，1.30），P＝0.25］，但显著改善Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少［OR＝0.28（0.18，0.43），P＜0.000 01］和血小板减少［OR＝0.48（0.26，0.88），P＝0.02］情况；在免疫功能方面，参一胶囊联合化疗显著提高CD3+T细胞水平（MD＝6.47［4.56，8.37］，P＜0.000 01）、CD4+T细胞水平［MD＝5.87（5.28，6.46），P＜0.000 01］、CD4+/CD8+T细胞水平［MD＝0.41（0.24，0.57），P＜0.000 01］，但在改善CD8+T细胞水平上无显著差别［MD＝2.25（-0.47，4.97），P＝0.10］。结论 参一胶囊联合化疗可以显著提高恶性肿瘤患者临床疗效，降低不良反应的发生率，在一定程度上还可提高患者的免疫功能，从而达到增效、减毒的治疗效果。
目的 评价参一胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤的临床疗效、安全性及对患者免疫功能的影响。方法 在中国学术期刊全文数据库（http：//www.cnki.net）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普生物医学数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）、Web of Science（https：//www.webofscience.com）、The CochraneLibrary、Embase数据库中进行检索建库至2024年6月25日公开发表的参一胶囊联合化疗治疗恶性肿瘤的随机对照试验（RCT）。采用Revman 5.3软件进行Meta分析，并进行敏感性分析和偏倚评价。结果 共纳入24项RCT。与对照组相比，在有效性方面，参一胶囊联合化疗显著提高客观缓解率［OR＝2.28（1.85，2.81），P＜0.000 01］，疾病控制率［OR＝2.47 （1.88，3.25），P＜0.000 01］，降低血管内皮生长因子（VEGF）水平［MD＝-71.02 （-77.99，-64.05），P＜0.00001］，改善患者生活质量［OR＝2.75（2.10，3.61），P＜0.000 01］；在安全性方面，参一胶囊联合化疗在降低患者Ⅲ、Ⅳ度胃肠道不良反应发生方面无显著差别［OR＝0.69 （0.37，1.30），P＝0.25］，但显著改善Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少［OR＝0.28（0.18，0.43），P＜0.000 01］和血小板减少［OR＝0.48（0.26，0.88），P＝0.02］情况；在免疫功能方面，参一胶囊联合化疗显著提高CD3+T细胞水平（MD＝6.47［4.56，8.37］，P＜0.000 01）、CD4+T细胞水平［MD＝5.87（5.28，6.46），P＜0.000 01］、CD4+/CD8+T细胞水平［MD＝0.41（0.24，0.57），P＜0.000 01］，但在改善CD8+T细胞水平上无显著差别［MD＝2.25（-0.47，4.97），P＝0.10］。结论 参一胶囊联合化疗可以显著提高恶性肿瘤患者临床疗效，降低不良反应的发生率，在一定程度上还可提高患者的免疫功能，从而达到增效、减毒的治疗效果。
2024, 47(12):2924-2936.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.022
摘要:
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂且与年龄相关的进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆症类型，其特征是认知功能、语言和行为缺陷逐渐恶化。β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积、神经原纤维缠结（NFT）、低水平乙酰胆碱、钙离子稳态失衡、氧化应激、神经炎症等被认为在AD的发病机制中起着关键作用。核因子E2相关因子2（Nrf2）是一种重要的转录调节因子，在氧化还原稳态、蛋白质降解、DNA修复以及调节外源代谢和免疫反应中发挥多种作用，已成为炎症、肿瘤治疗等领域研究的主要靶点，在AD的防治方面已被广泛关注。中药天然产物在AD防治过程中发挥着不可替代的作用。基于此，对Nrf2与AD的关系及中药天然产物调控Nrf2信号通路防治AD的机制进行总结归纳，以期为AD的治疗及新药开发提供参考。
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂且与年龄相关的进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆症类型，其特征是认知功能、语言和行为缺陷逐渐恶化。β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积、神经原纤维缠结（NFT）、低水平乙酰胆碱、钙离子稳态失衡、氧化应激、神经炎症等被认为在AD的发病机制中起着关键作用。核因子E2相关因子2（Nrf2）是一种重要的转录调节因子，在氧化还原稳态、蛋白质降解、DNA修复以及调节外源代谢和免疫反应中发挥多种作用，已成为炎症、肿瘤治疗等领域研究的主要靶点，在AD的防治方面已被广泛关注。中药天然产物在AD防治过程中发挥着不可替代的作用。基于此，对Nrf2与AD的关系及中药天然产物调控Nrf2信号通路防治AD的机制进行总结归纳，以期为AD的治疗及新药开发提供参考。
2024, 47(12):2937-2945.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.023
摘要:
布洛芬是临床上最常用的非甾体类抗炎药之一，具有抗炎、镇痛等多种药理活性。近年来，布洛芬抗肿瘤活性受到广泛的关注。但由于布洛芬缺乏选择性、水溶性差且结构中具有游离的羧基会引起胃肠道的不良反应从而限制了其在抗癌治疗中的进一步应用，此外布洛芬抗癌的作用机制尚未完全阐明。因此，为了提高布洛芬生物利用度，改善不良反应并寻找新靶点，研究人员通过各种方法设计合成新的布洛芬衍生物。对具有抗肿瘤活性的布洛芬酰胺衍生物、酯类衍生物、金属复合物及其他衍生物的研究进展进行综述，为后续布洛芬结构修饰物作为抗肿瘤药物的研究、开发和利用提供借鉴和参考。
布洛芬是临床上最常用的非甾体类抗炎药之一，具有抗炎、镇痛等多种药理活性。近年来，布洛芬抗肿瘤活性受到广泛的关注。但由于布洛芬缺乏选择性、水溶性差且结构中具有游离的羧基会引起胃肠道的不良反应从而限制了其在抗癌治疗中的进一步应用，此外布洛芬抗癌的作用机制尚未完全阐明。因此，为了提高布洛芬生物利用度，改善不良反应并寻找新靶点，研究人员通过各种方法设计合成新的布洛芬衍生物。对具有抗肿瘤活性的布洛芬酰胺衍生物、酯类衍生物、金属复合物及其他衍生物的研究进展进行综述，为后续布洛芬结构修饰物作为抗肿瘤药物的研究、开发和利用提供借鉴和参考。
2024, 47(12):2946-2952.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2024.12.024
摘要:
超氧化物歧化酶（SOD）是广泛存在于生物体内的主要生物酶类之一，能够有效清除活性氧（ROS），对维持机体氧化抗氧化平衡起到至关重要的作用。近年来，随着对SOD的深入研究，发现其活性表达与恶性肿瘤的发生、发展及防治有十分密切的联系。现代药理研究发现，药物调控SOD的表达能够影响肿瘤细胞的增殖、转移以及侵袭，还能够促进肿瘤的死亡。SOD在不同肿瘤中表现出差异化表达，在前列腺癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌中SOD的表达升高，通过SOD抑制剂抑制这些肿瘤中SOD的表达，能够促进癌细胞的凋亡，抑制肿瘤生长；而在胃癌中发现SOD的活性降低，采用SOD模拟物增加胃癌中SOD的活性，能够诱导胃癌细胞的凋亡；在结直肠癌和鼻咽癌中发现了SOD的高表达，采用药物下调结直肠癌和鼻咽癌中SOD的表达能促进结直肠癌和鼻咽癌细胞的凋亡，其中下调结直肠癌中SOD表达还能够抑制癌细胞的转移和侵袭。药物可以通过调控SOD表达发挥抗肿瘤作用，而这主要与SOD清除ROS的作用有关。梳理药物调控SOD的表达抗肿瘤药理作用以及临床研究现状，以期为开发新型抗肿瘤药物及辅助治疗手段提供参考。
超氧化物歧化酶（SOD）是广泛存在于生物体内的主要生物酶类之一，能够有效清除活性氧（ROS），对维持机体氧化抗氧化平衡起到至关重要的作用。近年来，随着对SOD的深入研究，发现其活性表达与恶性肿瘤的发生、发展及防治有十分密切的联系。现代药理研究发现，药物调控SOD的表达能够影响肿瘤细胞的增殖、转移以及侵袭，还能够促进肿瘤的死亡。SOD在不同肿瘤中表现出差异化表达，在前列腺癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌中SOD的表达升高，通过SOD抑制剂抑制这些肿瘤中SOD的表达，能够促进癌细胞的凋亡，抑制肿瘤生长；而在胃癌中发现SOD的活性降低，采用SOD模拟物增加胃癌中SOD的活性，能够诱导胃癌细胞的凋亡；在结直肠癌和鼻咽癌中发现了SOD的高表达，采用药物下调结直肠癌和鼻咽癌中SOD的表达能促进结直肠癌和鼻咽癌细胞的凋亡，其中下调结直肠癌中SOD表达还能够抑制癌细胞的转移和侵袭。药物可以通过调控SOD表达发挥抗肿瘤作用，而这主要与SOD清除ROS的作用有关。梳理药物调控SOD的表达抗肿瘤药理作用以及临床研究现状，以期为开发新型抗肿瘤药物及辅助治疗手段提供参考。
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