摘要:
目的:研究 T-614 原料在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合及口服原料和片剂的相对生物利用度;研究 T-614 原料对5种人 P450 同工酶的体外抑制作用。方法:采用 HPLC 方法进行大鼠 ig T-614 原料 5、10和20 mg/kg 的药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合率)及 Beagle 犬po T-614 原料及片剂(5 mg/kg)的相对生物利用度研究;采用 LC/MS/MS 方法对大鼠 ig T-614 原料 50 mg/kg 后尿液中的主要代谢转化产物进行了分析;采用高通量 P450 酶抑制剂筛选试剂盒测定了 T-614 原料对人 P450 同工酶 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的体外抑制活性。结果:大鼠 ig T-614 原料 5、10和20 mg/kg 后主要药动学参数t1/2Ke 分别为(5.41 ± 1.28)、(4.31 ± 0.48)和(4.17 ± 1.04)h,t1/2Ka 分别为(0.16 ± 0.06)、(0.30 ± 0.19)和(0.58± 0.37)h,tmax 分别为(0.81 ± 0.20)、(1.16 ± 0.60)和(1.78 ± 0.61)h,Cmax 分别为(7.83 ± 1.85)、(15.46 ± 2.27)和(30.89 ± 6.54)μg/mL,AUC0~t 分别为(72.08 ± 11.05)、(127.53 ± 17.68)和(296.24 ± 57.10)μg /mL · h;大鼠 ig T-614 原料 10 mg/kg 后在所有脏器组织中均能检测到原形物质,其中肝、肾、子宫的量最高,脑的量最低;大鼠 ig T-614 原料 10 mg/kg 72 h 后,粪中的排泄率达到 15.75 %,而尿与胆汁的排泄率分别为 0.836 %和 0.677 %;当质量浓度为 5、10和20 μg/mL 时,T-614 原料的蛋白结合率分别为(17.2 ± 5.1)%、(28.6± 7.1)%和(28.9 ± 10.2)%,平均蛋白结合率为(24.9 ± 9.2)%。Beagle 犬口服 T-614 原料和片剂 5 mg/kg,其主要药动学参数t1/2Ke 分别为(11.10 ± 1.50)和(9.30 ± 3.29)h,t1/2Ka 分别为(1.18 ± 0.22)和(1.53 ± 1.26)h,tmax 分别为(4.24 ± 0.48)和(4.23 ± 1.75)h,Cmax 分别为(0.77 ± 0.13)和(1.01 ± 0.27)μg/mL,AUC0~t 分别为(12.69 ± 2.77)和(16.81 ± 6.49)μg /mL·h;微粉化片剂相对于原料的相对生物利用度为 132.5 %。大鼠 ig 50 mg/kg T-614 后,尿液中检测到 T-614 的 5 种主要代谢物,包括 T-614 原结构的异构体、苯环羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基后的产物。体外CYP450酶活性抑制试验结果表明,T-614原料浓度为 20~0.009 1 μmol/L 时,对 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 活力抑制的 IC50>20 μmol/L。结论:大鼠 ig T-614 原料 5、10 和 20 mg/kg 剂量的药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广,蛋白结合率低于 30 %。粪、尿、胆汁中原形物质的总排泄量低于 20 %。Beagle 犬口服 T-614 片剂的相对生物利用度为 132.5 %。T-614 对人 P450 同工酶 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 活力无抑制作用。T-614 在肾脏中代谢转化的主要产物为原形物质的异构化、羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基等。