全球肝细胞肝癌发病率位居第6位，并且我国每年肝癌发病人数占全世界总发病人数的一半，严重威胁人类的生命健康。因此，肝细胞肝癌的控制和治疗是一项艰巨的任务^[1]。众所周知，手术切除是肿瘤治疗的主要手段，但往往由于肝癌早期较难发现，且该病进展速度较快，大多数患者被确诊为肝癌时疾病已发展到中晚期，失去了手术治疗的最佳时机。现代研究表明复方苦参注射液不但具有抗炎、镇痛的作用，同时还具有提高患者机体免疫力和抵抗恶性肿瘤等作用^[2]。索拉非尼作为一种新的靶向药物，具有多靶点生物特性，能够通过与表皮生长因子受体（EGFR）相互作用来切断肿瘤细胞的营养供应从而抑制新生血管生成，抑制肿瘤生长，还可通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路起到抑制肿瘤细胞增殖的作用^[3]。因此，本研究对晚期肝癌患者采用复方苦参注射液联合索拉非尼片的方法进行治疗，取得了较为满意的临床疗效。

选取惠州市中心人民医院2013年10月—2015年10月收治的128例原发性肝癌患者，所有入选患者均满足原发性肝癌诊断标准^[4]。其中男81例，女47例；年龄34～81岁，平均年龄（57.8±7.9）岁；病程3～31个月，平均病程（15.8±0.3）个月。

入选标准：（1）均不愿接受手术及手术、TACE治疗后复发的晚期肝细胞癌者；（2）无手术及肝动脉化疗栓塞术指征；（3）卡氏评分60分以上；（4）肝功能Child-Pugh分级为A～B级，预计生存期至少3个月以上；（5）均有可以进行检查测量的肿瘤病灶；（6）患者及家属同意接受其治疗方案并配合随访。

甲苯磺酸索拉非尼片由Bayer Pharma AG生产，规格0.2 g/片，产品批号BXGB5G3；复方苦参注射液由山西振东制药股份有限公司生产，规格5 mL/支，产品批号130611。

所有入选患者按照入选顺序，奇数为对照组，偶数为治疗组，每组各64例。其中对照组男42例，女22例；年龄34～81岁，平均年龄（58.5±8.1）岁；病程3～29个月，平均病程16个月；治疗组男39例，女25例；年龄36～80岁，平均年龄（57.1±8.7）岁；病程5～31个月，平均病程15.5个月。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组患者于1～14 d口服甲苯磺酸索拉非尼片，0.4 g/次，2次/d。治疗组患者在对照组基础上静脉滴注复方苦参注射液，20 mL加入250 mL生理盐水中，1次/d，14 d为1个疗程，休息14 d进入下1个疗程，连续治疗3个疗程。

完全缓解（CR）：所有旧靶病灶消退，未出现新病灶，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。稳定（SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。进展（PD）：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，其绝对值增加5 mm或出现新病灶。

有效率=（CR+PR）/总例数

临床受益率=（CR+PR+SD）/总例数

CR：疼痛完全消失； PR：疼痛减轻较为明显，虽然轻度疼痛，但睡眠基本不受干扰，能正常生活；轻微缓解（MR）：仍有明显疼痛，但疼痛较治疗前稍减轻，睡眠受干扰；无效（NR）：与治疗前相比，疼痛无变化。

疼痛缓解率=（CR+PR）/总例数

提高：治疗后较治疗前增加≥10分；稳定：治疗后较治疗前变化＜10分；下降：治疗后较治疗前减少≥10分。比较治疗3个月后两组患者生存质量评分情况。

改善率=（提高+稳定）/总例数。

监测治疗期间两组患者心、肝、肾功能；治疗前后各抽取外周血5 mL，肝素抗凝后采用ELISA检测γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

参照美国国立癌症研究所不良事件常用术语评定不良反应（CTCAEv4.0）^[8]，监测治疗中可能出现的皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛等药物相关不良反应。

对所得数据采用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析，计数资料采用χ²检验，以百分数表示；计量资料采用t检验，以x±s表示。

治疗后，对照组CR为0例，PR为13例，SD为25例，有效率20.31%，临床获益率59.38%；治疗组CR为0例，PR为21例，SD为30例，有效率32.81%，临床获益率79.69%，两组有效率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），临床获益率比较差异有显著统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups 组别 n/例 CR/例 PR/例 SD/例 PD/例 有效率/% 临床获益率/% 对照 64 0 13 25 26 20.31 59.38 治疗 64 0 21 30 13 32.81* 79.69* 与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 *P< 0.05 **P <0.01 vs control group

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

治疗后，对照组CR为0例，PR为31例，疼痛缓解率48.44%；治疗组CR为2例，PR为40例，疼痛缓解率65.63%，两组疼痛缓解率比较差异有显著统计学意义（P＜0.01），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者疼痛缓解率比较 Table 2 Comparison on pain relief rate between two groups 组别 n/例 CR/例 PR/例 MD/例 ND/例 疼痛缓解率/% 对照 64 0 31 23 10 48.44 治疗 64 2 40 15 7 65.63** 与对照组比较：**P＜0.01 **P< 0.01 vscontrol group

表 2 两组患者疼痛缓解率比较 Table 2 Comparison on pain relief rate between two groups

对照组患者生活质量提高16例，稳定20例，改善率为56.25%；治疗组生活质量提高22例，稳定28例，改善率为78.13%，两组患者生存质量改善率比较差异具有显著统计学意义（P＜0.01），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者生存质量改善情况比较 Table 3 Comparison on improvement of survival quality between two groups 组别 n/例 提高/例 稳定/例 下降/例 改善率% 对照 64 16 20 28 56.25 治疗 64 22 28 14 78.13** 与对照组比较：**P＜0.01 **P< 0.01 vscontrol group

表 3 两组患者生存质量改善情况比较 Table 3 Comparison on improvement of survival quality between two groups

治疗后，对照组TNF-α水平显著升高，治疗组IFN-γ和TNF-α水平均显著升高，同组治疗前后比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，治疗组患者IFN-γ和TNF-α水平高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组患者细胞因子变化比较（x±s，n=64） Table 4 Comparison on change of cytokines between two groups (x±s,n=64) 组别 观察时间 IFN-γ/(pg∙mL-1) TNF-α/(pg∙mL-1) 对照 治疗前 16.21±5.32 3.56±0.89 治疗后 17.11±5.42 4.09±1.87* 治疗 治疗前 16.24±4.52 3.51±1.43 治疗后 19.27±5.62*▲ 4.89±2.17*▲ 与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05 *P< 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 4 两组患者细胞因子变化比较（x±s，n=64） Table 4 Comparison on change of cytokines between two groups (x±s,n=64)

治疗过程中，对照组患者发生胃肠不适、困倦、皮疹等症状者共39例，不良反应发生率为60.94%；治疗组患者发生胃肠不适、困倦、皮疹等症状者共30例，不良反应发生率为46.88%，两组不良反应发生率比较差异具有显著统计学意义（P＜0.05），见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组患者不良反应比较 Table 5 Comparison on adverse reaction between two groups 组别 不良反应情况 胃肠不适/例 困倦/例 皮疹/例 发生率/% 对照 16 13 10 60.94 治疗 12 9 9 46.88* 与对照组比较：*P＜0.05 *P< 0.05 vscontrol group

表 5 两组患者不良反应比较 Table 5 Comparison on adverse reaction between two groups

肝癌患者症状不明显，多数患者就诊时已是中晚期，对于晚期肝癌患者来说，显然已丧失手术治疗的最佳机会，而且临床上常规使用的化疗药物作用具有一定的局限性，加之肝癌患者多伴有肝功能低下，限制了具有细胞毒性的化疗药物的使用。目前，分子靶向治疗是临床研究的重点。研究表明，原发性肝细胞肝癌是一种血管源性极高的肿瘤，血管的发生和RAF/MEK/ERK级联信号通路对肝细胞肝癌的发展起关键作用^[9]。索拉非尼通过抑制多种酪氨酸激酶而起到抑制血管形成和阻断肿瘤细胞增殖的作用，是一种口服的多靶点的多激酶抑制剂^[10]。索拉非尼除具有对抗肿瘤发生发展的作用外，其引起的不良反应主要包括胃肠道反应、乏力、皮疹等。

在我国采用中西医结合的方法治疗晚期恶性肿瘤患者是一种特有的方法。复方苦参注射液能改善化疗药物引起的疼痛、发热、消化道反应、乏力等症状，提高患者机体免疫功能和生活质量^[11-12]。已有的研究证实，复方苦参注射液能够通过抑制肿瘤血管的形成而抑制肿瘤的生长^[13-14]，同时它具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，并能通过诱导肿瘤细胞分化和促进凋亡，从而抑制肿瘤细胞侵袭和转移^[15-16]。

本研究结果表明，治疗组患者在有效率、疼痛缓解率以及生活质量改善率等方面均明显高于对照组患者。同时，治疗后两组患者血液中IFN-γ、TNF-α水平提高，并且治疗组上述指标的改善程度高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者胃肠不适、困倦等不良反应发生率低于对照组患者。

综上所述，复方苦参注射液联合索拉非尼能显著提高晚期肝癌患者临床疗效，明显缓解患者疼痛，提高患者生活质量。同时也能明显减少由单独使用索拉非尼引起不良反应，并能提高患者体内抗肿瘤细胞因子IFN-γ、TNF-α的水平，增强患者抵抗肿瘤发生发展的作用。因此，复方苦参注射液联合索拉非尼可作为晚期肝癌不能手术的患者采用的一种较为理想的治疗方法。