2017, Vol. 32
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-5515.2017.01.023 |
2. 湖北医药学院 机能实验室, 湖北 十堰 442000
2. Functional Laboratory, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China
儿童慢性乙型肝炎多由母亲感染乙型肝炎病毒（HBV）后经胎盘垂直传播，临床注射、输血治疗及生活密切接触也是HBV重要传播途径[1]。HBV感染后在肝细胞大量复制增殖，受HBV侵蚀的肝细胞肿胀、变性、坏死[2]。研究表明，具有核苷类似结构的药物可抑制HBV的繁殖，防治慢性乙型肝炎向肝纤维化和肝硬化发展[2]。恩替卡韦有核苷类似结构，可直接渗入到HBV病毒脱氧核糖核酸（DNA）链中、阻断HBV病毒DNA的合成，对HBV有较强的抑制作用，因其安全性相对较高，已在2014年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2岁以上儿童[3]。九味肝泰具有活血化瘀的功效，增加肝组织血流量，改善肝组织内微循环，并可以护肝降酶恢复肝细胞代偿功能[4]。本研究主要观察九味肝泰胶囊和恩替卡韦分散片两药联合治疗儿童慢性乙型肝炎的临床疗效。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2013年7月-2015年3月十堰市太和医院收治的慢性乙型肝炎患儿189例，所有患者均符合儿童慢性乙型肝炎诊断标准[5]。其中男96例，女93例；平均年龄（13.96±1.45）岁；病程7~16年，平均（6.01±1.97）年。
纳入标准：（1）患儿年龄在7~16岁，临床明确诊断为慢性乙型肝炎；（2）患儿的转氨酶持续或反复异常超过6个月；（3）乙肝表面抗原（HBsAg）与乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性均超过6个月；（4）排除其他病毒性肝炎感染或其他严重疾病造成的肝损害；（5）经干扰素治疗复发或应答不佳患儿；（6）传播途径为母婴传播、家庭内生活密切接触传播或临床注射、输血治疗等获得者；（7）患儿家长对本治疗方案知情同意。
1.2 药物九味肝泰胶囊由湖南新汇制药股份有限公司生产，规格0.35 g/粒，产品批号130217；恩替卡韦分散片由江西青峰药业有限公司生产，规格0.5 mg/片，产品批号20130103。
1.3 分组和治疗方法所有患儿按随机原则随机分为九味肝泰组、恩替卡韦组和联合治疗组，每组各63例。九味肝泰组男31例，女32例；平均年龄（14.57±1.79）岁；平均病程（6.75±1.42）年。恩替卡韦组男33例，女30例；平均年龄（15.47±1.63）岁；平均病程为（6.98±1.57）年。联合治疗组男32例，女31例；平均年龄（14.21±1.19）岁；平均病程（5.39±1.22）年。两组患儿性别、年龄、病程比较差异无统计学差异，具有可比性。
九味肝泰组口服九味肝泰胶囊，1粒/次，3次/d。恩替卡韦组口服恩替卡韦分散片，0.5片/次，1次/d。联合治疗组口服九味肝泰胶囊和恩替卡韦分散片，用法用量同上。3组患者均治疗6个月。
所有患儿均定期检查肝肾功能，肝肾功能出现异常视病情停药，或辅助性用药护肝保肾，辅助性药物主要用复合维生素B。
1.4 临床疗效评价标准[6]痊愈：治疗后，患儿症状完全消失，肝功能恢复正常，且HBeAg阴转、抗-HBe出现、HBV-DNA在正常值范围内。显效：治疗后，患儿临床症状基本消失，丙氨酸转氨酶（ALT）在正常值范围，HBeAg转阴，HBV-DNA＜5.0×103 copies/mL；有效：治疗后，患儿临床症状部分消失，HBV-DNA、ALT和HBeAg指标中仅有1~2项好转；无效：治疗后，患儿经恩替卡韦治疗6个月以上，HBV-DNA、ALT和HBeAg均无好转。
愈显率=（痊愈+显效）/总例数
总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数
1.5 观察指标清晨空腹采治疗前和治疗6个月后患儿静脉血20 mL，分置于4支肝素管送医院检验中心。用全自动生化分析仪检测肝中总胆红素（TBIL）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）、天氨酸转氨酶（AST）和ALT水平；用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测白细胞介素（IL-10）、透明质酸（HA）和转化生长因子-β1（TGF-β1）。用实时荧光定量（PCR）法定时定量检测HBV-DNA。分光光度法检测患儿血清中谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。
1.6 不良反应定期复查，观察服药期间以下可能的发生的不良反应：（1）肾损伤、重度的肌酸肌酶升高、乳酸酸中毒；（2）复发，停止治疗后的6个月内至少每月监测一次肝功能；（3）耐药性等。一旦发生以上不良事件应停药，重新评估后再进行治疗。
1.7 统计学方法使用SPSS 19.0统计分析软件对临床数据进行统计学分析，数据均以x±s表示，采用多因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，组间率的比较采用χ2检验。
2 结果 2.1 临床疗效比较治疗后，九味肝泰组、恩替卡韦组和联合治疗组愈显率分别为73.01%、82.53%、95.23%，总有效率分别为88.88%、93.65%、98.41%，联合治疗组愈显率和总有效率明显优于九味肝泰组和恩替卡韦组，3组愈显率、总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
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表 1 3组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies among three groups |
2.2 肝功能比较
治疗后，3组TBIL、GGT、ALT、TBA和AST水平均显著降低，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且联合治疗组这些观察指标的下降程度明显优于恩替卡韦组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
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表 2 3组肝功能比较（x±s，n=63） Table 2 Comparison on liver function among three groups (x±s, n=63) |
2.3 IL-10、HA、TGF-βl和HBV-DNA比较
治疗后，3组IL-10、HA和TGF-βl水平均显著下降，而恩替卡韦组和联合治疗组HBV-DNA水平均显著下降，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且联合治疗组这些观察指标的下降程度明显优于九味肝泰组和恩替卡韦组，3组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 3。
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表 3 3组IL-10、HA、TGF-βl和HBV-DNA比较（x±s，n=63） Table 3 Comparison on IL-10, HA, TGF-βl and HBV-DNA among three groups (x±s, n=63) |
2.4 GSH、MDA和SOD比较
治疗后，3组GSH和SOD水平均明显升高，MDA水平均明显降低，同组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且联合治疗组这些观察指标的改善程度明显优于恩替卡韦组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 4。
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表 4 3组GSH、MDA和SOD比较（x±s，n=63） Table 4 Comparison on GSH, MDA and SOD among three groups (x±s, n=63) |
2.5 不良反应
所有患儿均能坚持6个月的治疗，其中1例患儿出现肌酸肌酶升高，经治疗好转，无肾损伤和乳酸酸中毒。1例6个月后复发，2例产生耐药性。治疗过程中无皮疹，腹胀腹痛等其他不良反应发生。
3 讨论慢性乙型肝炎属肝胆病证中黄疸、积聚、胁痛范畴，《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”[7]。中医药治疗慢性乙型肝炎也有一定的疗效，对其辨证施治当以活血化瘀通络、疏肝理气及当健脾助运为主。九味肝泰由蜈蚣（不去头足）、三七、黄芩、郁金、姜黄、大黄（酒制）、山药、五味子和蒺藜9味中药组成，味苦气微，可疏肝理气、化瘀通络，用于治疗慢性乙型肝炎时能显著改善患者肝脏微循环、促进肝功能。研究表明，九味肝泰对降低慢性乙型肝炎患者肝功能指标、促进HBV-DNA阴转具有一定作用[8]。儿童慢性乙型肝炎“理想的治疗终点”是持续HBsAg清除，或达到“满意的治疗终点”，即通过长期抗病毒治疗HBV-DNA测不到，肝脏炎症缓解，肝功能恢复正常[9]。
本研究对所有病例在治疗6个月后，发现联合治疗组愈显率和总有效率明显高于九味肝泰组和恩替卡韦组。联合治疗组肝功能TBIL、GGT、TBA、AST和ALT均基本恢复到正常水平，GSH和SOD明显提高，MDA明显降低，且这种改变较恩替卡韦组更大。联合治疗组患儿IL-10、HA、TGF-βl和HBV-DNA均较恩替卡韦组和九味肝泰组下降幅度大，说明联合用药疗效优于单独用药。分析认为，九味肝泰通过多种机制降酶和抑制肝纤维化。中医认为机体感染HBV后会抑阳气、损阴津，HBV病毒感染后寄居肝脏，久则气滞血凝、抑郁以致湿热蕴结于肝，属热疫毒邪，故治疗当理气护肝。九味肝泰胶囊可疏肝理气、活血化瘀、调和肝脾，起到温脾化水，增强机体细胞免疫，阻止HBV病毒在肝细胞内复制[10]。多项临床报道证实九味肝泰胶囊对ALT等标志物转阴率具有较高且稳定性，可显著改善慢性乙型肝炎临床症状、体征和肝功能[11]。由于九味肝泰具有活血化瘀，增加肝组织血流量，改善肝组织内微循环的等药理作用[11]，故在治疗后，肝功能中TBA、GGT、ALT、AST和TBIL等指标均下降，说明九味肝泰有护肝降酶作用。联合治疗组较恩替卡韦组的GSH和SOD明显提高，MDA明显降低。说明九味肝泰可明显提高GSH和SOD，降低MDA的作用，这与闫嘉茵等[12]研究清除九味肝泰治疗慢性乙型肝炎时可清除HBV病毒复制后对肝细胞炎症反应时机体产生的氧自由基，减少有害产物MDA对肝脏的损害一致。另有研究表明，慢性乙型肝炎患者血清IL-10和HA会出现异常增高的现象，IL-10也是造成肝脏损伤的重要炎症因子，而TGF-βl和HA高表达是受损肝纤维化的重要标志，抑制TGF-βl和HA过度表达可减轻肝纤维化，这也是治疗儿童慢性乙型肝炎的关键[13]。九味肝泰组患儿IL-10、HA和TGF-βl明显降低，这与方中中药有效成份有关，如三七皂苷、大黄素和姜黄素等一方面可增加SOD和GSH合成，抑制氧自由基脂质过氧化反应，增强Na+-K+-ATP酶活性。而恩替卡韦具有耐药率低、起效快、长期使用耐受性好且不良反应少，抗病毒能力强的特点，可通过抑制HBV-DNA在肝细胞内复制，减轻HBV对肝脏的损伤[14]。恩替卡韦对人体内HBV有比较强的抑制作用，可直接渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成，对HBV有较强的抑制作用[15]。故经6个月治疗，联合治疗组HBV-DNA均显著下降，HBV-DNA基本阴转，愈显率和总有效率明显高于九味肝泰组及恩替卡韦组。
综上所述，九味肝泰具有活血化瘀、疏肝理气等功效，二者合用治疗慢性乙型肝炎有明显的药物协同作用，较单用任一药物疗效更佳，在治疗慢性乙型肝炎时不失为一种有效的联合用药方法。
综上所述，九味肝泰胶囊联合恩替卡韦治疗儿童慢性乙型肝炎具有较好的临床疗效，可显著改善肝功能，调节炎性反应，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。
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