脑梗死是临床常见的心血管疾病,动脉粥样硬化是发病的始动因素,致残率和致死率较高。目前,临床治疗急性脑梗死以增加脑血液循环、溶栓为主,但治疗效果并不理想。研究表明,氧化应激反应、血液黏稠度增高、血管内皮细胞受损等是脑梗死发展的重要机制[1]。李令华等[2]指出,氧化应激反应从多方面参与动脉粥样硬化形成中。丹参具有活血化瘀、凉血消痈的功效,其含有水溶性酚酸类化合物和脂溶性的二萜类化合物,可抑制动脉粥样硬化形成。丹参多酚酸盐由丹参中提取而来,主要成分为丹参乙酸镁,具有活血化瘀的功效,可抑制血小板聚集,促使血液循环[3]。毕芳芳等[4]采用丹参多酚酸盐治疗冠心病合并高血脂疗效确切,可改善血液流变学相关指标。为探讨丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死的效果、安全性及临床价值,本研究分析了常规治疗基础上给予丹参多酚酸盐治疗患者的病例资料,并与常规治疗患者对比。
1 资料与方法 1.1 一般临床资料选取2013年4月—2015年4月延安市人民医院收治的脑梗死患者76例(含9例脱落病例)作为研究对象。男44例,女32例;年龄43~75岁,平均(59.61±4.18)岁;发病至入院时间为1~36 h,平均(14.05±2.11)h;既往病史:6例高血压,5例糖尿病,9例高血脂。
纳入标准:(1)均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010)[5]中拟定的急性脑梗死诊断标准,经头颅计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)确诊;(2)发病至入院时间<72 h,为首次发病;(3)入组前6个月无手术史和全身出血史;(4)经医院伦理委员会通过,患者知情并自愿签署知情同意书。
排除标准:(1)严重心、肾功能障碍;(2)头颅CT证实颅内出血;(3)内分泌疾病、免疫性疾病、2周内有感染史;(4)存在影响凝血功能的血液系统疾病或正服用抗凝药物治疗;(5)过敏体质;(6)恶性病变。
脱落标准:(1)治疗期间出现严重不良用药反应退出本研究;(2)未严格按照规定用药;(3)治疗期间出现其他疾病需接受治疗;(4)主动撤回知情同意书。
1.2 药物注射用丹参多酚酸盐由上海绿谷制药有限公司生产,规格200 mg(含丹参乙酸镁160 mg)/瓶,产品批号20130321。
1.3 分组及治疗方法采用随机数字表法将76例患者分为对照组和治疗组,但因对照组脱落6例,治疗组脱落3例,剔除脱落病例后,对照组32例,治疗组35例。其中对照组男17例,女15例;年龄43~72岁,平均(59.01±4.71)岁;发病至入院时间为2~36 h,平均(14.64±2.37)h;既往病史:3例高血压,1例糖尿病,4例高血脂。治疗组男18例,女17例;年龄44~75岁,平均(60.91±4.35)岁;发病至入院时间为1~32 h,平均(13.18±2.48)h;既往病史:2例高血压,2例糖尿病,3例高血脂。两组患者性别、年龄、发病至入院时间、既往病史对比,差异无统计学意义,具有可比性。
对照组给予常规吸氧、抗血小板聚集、神经营养药物治疗,根据病情需要给予降糖、调整血压、抗感染等对症处理。治疗组在对照组基础上静脉滴注注射用丹参多酚酸盐,200 mg加入0.9%氯化钠溶液250 mL中,1次/d。两组患者持续用药14 d。
1.4 临床疗效评价标准[6]基本痊愈:神经功能缺损(NIHSS)评分≤91%~100%,未出现病残;显著进步:NIHSS评分为46%~90%,病残程度1~3级;进步:NIHSS评分减少18%~45%;无变化:NIHSS减少17%以内;恶化:NIHSS评分增加≥18%;死亡。
总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数
1.5 观察指标 1.5.1 标本采样及检测治疗前后采集血液标本,肝素抗凝,1 500 r/min离心10 min,−70 ℃低温下保存。采用六代硫酸巴比妥法检测定丙二醛(MDA);采用比色法检测超氧化物歧化酶(SOD);采用日本CA-1500全自动血凝仪测定凝血酶时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB),采用免疫比浊法测定D-二聚体(D-D)。
1.5.2 脑血流动力学治疗前后行经颅多普勒(TCD)检查,采用美国GEV-730彩色多普勒超声诊断仪测大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉(MCA)、大脑后动脉(PCA)血流速度。
1.5.3 CT灌注成像治疗前后经静脉注射对比剂,CT灌注扫描获得脑组织的时间-对比剂浓度变化曲线,根据脑组织密度变化和对比剂浓度变化间的线性关系,测定脑血流容积(CBV)、脑血流平均通过时间(MTT)、脑血流量(CBF)、对比剂峰值时间(TTP),并计算各参数患侧/对侧的相对值,即脑血流量相对值(rCBF)、脑血流容积相对值(rCBV)明显上升,脑血流平均通过时间相对值(rMTT)、对比剂峰值时间相对值(rTTP)。
1.5.4 相关评分发放美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能[7],包括意识水平、视野、凝视、上下肢运动等,评分范围0~45分,分值越高神经功能缺损程度越严重;采用日常生活活动量表(Barthel指数)[8]评估独立生活能力,评估内容包括大便、小便、转移、活动、穿衣等,评分范围0~100分,总分为100分,分值越高提示独立生活能力越低。
1.6 不良反应观察治疗过程中两组患者不良反应情况,包括皮疹、皮肤瘙痒、血小板减少、恶心。
1.7 统计学方法采用统计学软件SPSS 19.0处理数据,计数资料采用百分数表示,等级对比采用秩和检验,组间两两对比采用χ2检验,符合正态分布数据采用x±s表示,采用t检验;若未非正态分布,采用非参数U检验。
2 结果 2.1 两组临床疗效比较治疗后,对照组基本痊愈2例,显著进步8例,进步9例,总有效率为59.38%;治疗组基本痊愈7例,显著进步10例,进步12例,总有效率为82.86%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05),见表 1。
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表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups |
2.2 两组氧化应激比较
治疗后,两组MDA均明显下降,SOD明显上升,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组这些观察指标的改善程度明显优于对照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表 2。
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表 2 两组氧化应激比较 Table 2 Comparison on oxidative stress between two groups |
2.3 两组凝血指标比较
两组治疗前后PT、APTT无明显差异。治疗后,两组FIB、D-D均明显下降,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组这些观察指标的下降程度明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表 3。
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表 3 两组凝血指标比较 Table 3 Comparison on coagulation indexes between two groups |
2.4 两组脑血流动力学比较
治疗后,两组ACA、MCA、PCA均明显上升,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组这些观察指标的升高程度明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表 4。
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表 4 两组脑血流动力学比较 Table 4 Comparison on cerebral hemodynamics between two groups |
2.5 两组脑血流灌注指标及脑梗死体积比较
治疗后,两组rCBF、rCBV明显上升,rMTT、rTTP、梗死体积明显下降,同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);且治疗组这些观察指标的改善程度明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表 5。
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表 5 两组脑血流灌注指标及脑梗死体积比较 Table 5 Comparison on cerebral blood flow perfusion index and cerebral infarction volume between two groups |
2.6 两组NIHSS评分及Barthel指数比较
治疗后,两组NIHSS评分明显下降,Barthel指数明显上升,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P<0.05);且治疗组这些观察指标的改善程度明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表 6。
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表 6 两组NIHSS评分及Barthel指数比较 Table 6 Comparison on NIHSS scoresand Barthel indexes between two groups |
2.7 两组不良反应对比
对照组发生皮疹1例,皮肤瘙痒1例,血小板减少2例,恶心1例,治疗组发生皮疹2例,皮肤瘙痒1例,血小板减少2例,两组患者不良反应比较差异无统计学意义。
3 讨论脑梗死是由各种原因引起的脑供血动脉主干闭塞,导致脑组织缺血、缺氧引起的疾病,老年人是该病高发人群。脑梗死病因较为复杂,与血液黏稠度增加引发的血栓、动脉粥样硬化等密切相关,易致血管腔闭塞或狭窄,颅内组织缺氧,氧自由基大量生成,损害神经细胞。一般而言,脑梗死引起的脑组织坏死属于可逆性损伤,早期溶栓治疗,促使脑血管再通,改善疾病预后[9]。然而,临床实际中,溶栓治疗的时间窗较为狭窄,且禁忌症较多,限制了其临床应用。因此,临床应探讨更加安全有效的溶栓方式,改善疾病预后。
临床研究中发现,脑梗死患者处于高凝状态。FIB是一种凝血蛋白,直接参与凝血及纤溶过程中。研究报道,FIB升高,损伤血管内皮细胞,促使血小板大量聚集,增加血液黏度,导致脑梗死。有研究报道,FIB升高是脑梗死形成的独立危险因素[10]。D-D属于纤维蛋白原形成和纤溶的敏感分子标记物,其升高提示机体凝血-纤溶系统激活。孙静等[11]研究指出,脑梗死患者FIB、D-D明显高于健康志愿者。
正常生理状态下,活性氧自由基和细胞对氧自由基的清除能力处于平衡状态。MDA是体内脂质过氧化物的最终产物,可反映人体内脂质损伤程度。SOD属于清除氧自由基的一种酶系,能清除氧化产生的氧自由基。一旦脑组织缺氧,会释放大量的氧自由基,MDA上升,消耗大量的SOD,两者处于失衡状态,易致神经细胞死亡。
丹参属于中医治疗气滞血瘀类疾病常用药物,丹参多酚酸盐是从丹参中提取的以丹参乙酸镁为主要成分的化合物,具有活血祛瘀、止痛的功效,广泛用于临床治疗心肌梗死、冠心病等疾病。研究报道,丹参具有抗氧化作用,可清除机体氧自由基,减少对血管内皮细胞的损伤,预防动脉粥样硬化[12]。同时,丹参多酚酸盐还具有抗血小板聚集、抗血栓的作用,可促使血液循环,降低血液黏度。
脑组织灌注情况是影响脑梗死患者神经功能恢复的重要因素之一。临床常采用CT灌注成像检测脑梗死脑患者血管灌注量,根据脑血流量变化,评估治疗效果及脑梗死面积[13]。CBF由脑动脉灌注压和脑血管循环阻力决定,当动脉压下降,为维持脑组织血供和正常CBF,脑血管代偿性扩张,血管阻力下降。当CBF<20 mL/(100 g·min)时,会出现缺血半暗带区,但仍处于可逆阶段;但当CBF<8 mL/(100 g·min)时,会伴随神经细胞不可逆损伤。有学者指出,CBF减少,会造成CBV减少,TTP、MTT时间延长[14]。
本研究中,治疗组临床疗效明显高于对照组,NIHSS评分低于对照组,Barthel指数高于对照组(P<0.05)。分析两组不良反应,发现无明显差异,说明丹参多酚酸盐治疗脑梗死安全有效。治疗后,两组患者FIB、D-D均明显下降,且治疗组较对照组降低的更显著(P<0.05),说明丹参多酚酸能降低脑梗死患者的血液黏度,促使血液循环,改善脑组织缺血、缺氧状态。治疗后两组MDA均明显下降,SOD明显上升,但治疗组改善的更明显(P<0.05),说明丹参多酚酸具有抗氧自由基的作用,可减轻机体氧自由基损伤,与蒲超等[15]研究结果一直。治疗后,两组ACA、MCA、PCA、rCBF、rCBV明显上升,rMTT、rTTP、梗死体积明显下降,且治疗组改善的更加明显(P<0.05),说明丹参多酚酸能改善急性脑梗死血流动力学,减少脑缺血再灌注损伤。鲁雅琴等[16]对丹参多酚酸盐治疗急性脑梗进行系统评价,发现该药物可通过减轻机体炎性反应、清除氧自由基、改善脑血流动力学等机制发挥神经保护作用。
但本研究中还存在局限性:(1)研究病例较少,需扩大研究范围,进行大范围、多中心、前瞻性研究,提高研究结果的客观性;(2)仅观察近期疗效,未观察丹参多酚酸盐对脑梗死患者远期预后的效果;(3)根据本研究的部分线索,可进一步研究丹参多酚酸盐对治疗其他缺血性脑血管病的效果。
综上所述,丹参多酚酸盐治疗脑梗死疗效确切,可降低血液黏度,减轻机体氧化应激反应,改善脑血流动力学,减少脑梗死体积,具有一定的临床推广应用价值。
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