2型糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，是在胰岛素抵抗（IR）的基础上，胰岛β细胞功能进行性受到损害所致。研究发现^[1]，炎症因子介导的炎性反应参与2型糖尿病的发病过程，并引起胰岛β细胞分泌胰岛素的功能进一步受损及IR加重。随着病程进展，并发症的发生与发展使糖尿病患者生活质量下降，甚者危及生命。利拉鲁肽具有抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增生及改善胰岛功能等作用^[2]。二甲双胍具有降低血糖、改善血液流变学指标和预防糖尿病并发血管类疾病的作用^[3]。糖尿病在中医属于消渴病，病机特征为素体虚弱，以阴虚为本，燥热为标。六味地黄丸可抑制胰岛β细胞凋亡，改善IR和机体糖耐量^[4]。中医治疗2型糖尿病具有消除血糖难控因素，辅助降糖，改善症状和体质，预防、治疗糖尿病并发症等特点。积极有效的控制血糖，改善IR和减轻炎症反应对改善2型糖尿病患者生命质量极为重要。因此本研究采用六味地黄丸联合利拉鲁肽和二甲双胍治疗2型糖尿病，旨在为2型糖尿病提供更加安全有效的治疗新途径。

选取2013年12月—2015年12月在榆林市中医医院接受治疗的84例2型糖尿病患者为研究对象，所有患者均符2型糖尿病诊断标准^[5]，以及入组前曾使用降糖药物治疗，体质量指数＞24 kg/m²且血糖控制不佳者。其中男43例，女41例；年龄44～76岁，平均年龄（52.72±2.41）岁；病程6个月～12年，平均病程（3.81±1.27）年。

排除标准：合并严重心脑血管疾病或肝肾功能不全者；妊娠及哺乳期妇女；对实验药物过敏者；近期有严重的2型糖尿病并发症，或伴有感染者；有胰腺炎、胰腺癌、甲状腺功能异常者以及多发性内分泌腺瘤综合征病史或家族史；有炎性反应性肠病和糖尿病胃轻瘫者；未签署知情同意书者。

盐酸二甲双胍片由中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格500 mg/片，产品批号20130858；利拉鲁肽注射液由丹麦诺和诺德公司生产，规格3 mL∶18 mg，产品批号201304089；六味地黄丸由北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂生产，规格1.44 g/8丸，产品批号20135612。

随机分成对照组（42例）和治疗组（42例）。其中对照组男21例，女21例；年龄45～75岁，平均年龄（52.63±2.35）岁；病程8个月～12年，平均病程（3.79±1.26）年。治疗组男22例，女20例；年龄44～76岁，平均年龄（52.65±2.37）岁；病程6个月～11年，平均病程（3.76±1.24）年。两组患者一般临床资料间比较差异没有统计学意义，具有可比性。

入选患者均进行饮食和运动健康教育控制血糖。对照组患者口服盐酸二甲双胍片，1片/次，3次/d；同时皮下注射利拉鲁肽注射液，0.6 mg/次，1次/d，若1～2周后无不良反应，剂量调整为1.2 mg/次，1次/d。治疗组在对照组的基础上口服六味地黄丸，8丸/次，3次/d。两组患者均治疗12周。

显效：空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<9.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbAlc）<7%；有效：空腹血糖7.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖9.0～10.0 mmol/L，HbAlc在7%～8%；无效：空腹血糖＞8.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞10.0 mmol/L，HbAlc＞8%。

采用己糖激酶法测定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖的水平，采用高效液相色谱法测定血浆糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，采用酶联免疫法测定胰岛素、C-肽水平（CP）。

氧化酶法测定两组患者治疗前后三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）水平；采用酶联免疫吸附试验测定两组患者治疗前后血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平。

观察两组患者在治疗期间可能出现的恶心、腹泻、低血糖等不良反应发生情况。

采用SPSS 19.0统计软件对所有数据进行统计分析，计量资料采用x±s表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用χ²检验。

治疗后，对照组显效14例，有效19例，总有效率为78.57%；治疗组显效18例，有效22例，总有效率为95.24%，两组总有效率比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups 组别 n/例 显效/例 有效/例 无效/例 总有效率/% 对照 42 14 19 9 78.57 治疗 42 18 22 2 95.24* 与对照组比较：*P<0.05 *P < 0.05 vs control group

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

治疗后两组血脂TG、TC、LDL-C水平均显著降低，而HDL-C升高，同组治疗前后差异具有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，治疗后治疗组上述血脂水平改善程度优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组血脂变化比较（x±s，n = 42） Table 2 Comparison on the changes of blood lipid between two groups (x±s,n = 42 ) 组别 观察时间 TG/(mmol•L−1) TC/(mmol•L−1) LDL-C/(mmol•L−1) HDL-C/(mmol•L−1) 对照 治疗前 2.87±0.44 6.13±1.23 3.42±0.57 1.07±0.28 治疗后 1.88±0.42* 4.67±0.86* 2.95±0.27* 1.13±0.52* 治疗 治疗前 2.88±0.45 6.14±1.25 3.38±0.55 1.05±0.26 治疗后 1.36±0.32*▲ 4.05±0.84*▲ 2.53±0.35*▲ 1.48±0.43*▲ 与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05 *P < 0.05vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 2 两组血脂变化比较（x±s，n = 42） Table 2 Comparison on the changes of blood lipid between two groups (x±s,n = 42 )

治疗后两组FPG、餐后2 h血糖和HbAlc水平均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，治疗组治疗后FPG、餐后2 h血糖和HbAlc水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组血糖变化比较（x±s，n = 42） Table 3 Comparison on the changes of blood glucose between two groups (x±s,n = 42 ) 组别 观察时间 FPG/(mmol•L−1) 餐后2 h血糖/(mmol•L−1) HbA1c/% 对照 治疗前 9.71±1.40 11.36±1.37 8.11±1.66 治疗后 7.26±1.14* 9.35±1.26* 6.83±1.35* 治疗 治疗前 9.69±1.38 11.38±1.42 8.09±1.67 治疗后 6.35±1.13*▲ 8.12±1.23*▲ 6.11±1.32*▲ 与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05 *P < 0.05vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 3 两组血糖变化比较（x±s，n = 42） Table 3 Comparison on the changes of blood glucose between two groups (x±s,n = 42 )

治疗后两组CP、1 h CP、空腹胰岛素、1 h胰岛素均有所上升，HOMA-IR降低，HOMA-β升高，同组治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.05）。且治疗组上述指标改善的更明显，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组HOMA-β和HOMA-IR比较（x±s，n = 42） Table 4 Comparison on HOMA-β and HOMA-IR between two groups (x±s,n = 42 ) 组别 观察时间 CP/(nmol•L−1) 1 h CP/(nmol•L−1) 空腹胰岛素/U 胰岛素1 h/U HOMA-β/% HOMA-IR/% 对照 治疗前 2.08±0.98 3.21±1.34 9.15±0.85 22.95±2.31 28.56±12.42 4.37±0.87 治疗后 2.63±1.03* 6.02±1.28* 18.60±1.52* 46.58±2.11* 47.28±12.45* 3.13±0.45* 治疗 治疗前 2.13±1.13 3.06±1.43 8.60±0.92 23.87±2.03 28.59±12.47 4.35±0.86 治疗后 3.08±0.9*▲ 6.76±1.44*▲ 24.23±2.05*▲ 60.52±2.08*▲ 56.61±11.67*▲ 2.52±0.43*▲ 与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05 *P < 0.05vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 4 两组HOMA-β和HOMA-IR比较（x±s，n = 42） Table 4 Comparison on HOMA-β and HOMA-IR between two groups (x±s,n = 42 )

治疗后两组患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于同组治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组上述血清细胞因子水平低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组血清细胞因子水平比较（x±s，n = 42） Table 5 Comparison on serum cytokine levels between two groups (x±s,n = 42 ) 组别 观察时间 IL-6/(ng•L−1) TNF-α/(μg•L−1) hs-CRP/(pg•mL−1) 对照 治疗前 32.63±4.31 2.88±0.26 2.93±0.25 治疗后 28.46±3.12* 1.95±0.15* 1.83±0.16* 治疗 治疗前 32.64±4.33 2.87±0.24 2.92±0.26 治疗后 25.13±2.43*▲ 1.72±0.12*▲ 1.64±0.15*▲ 与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05 *P < 0.05vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 5 两组血清细胞因子水平比较（x±s，n = 42） Table 5 Comparison on serum cytokine levels between two groups (x±s,n = 42 )

在治疗过程中，对照组出现恶心、腹泻症状2例，治疗组1例，而随着治疗时间的延长这些不良反应均消失，且两组均无低血糖反应发生。

2型糖尿病是在IR的基础上，胰岛β细胞功能进行性受到损害所致的一种餐后高血糖的代谢综合征。对于2型糖尿病初发特别是肥胖患者，IR具有主要地位，且炎症细胞也参与到2型糖尿病的发生、发展过程中。C反应蛋白为肝脏合成的一种炎性反应标记物，hs-CRP是反映低水平炎性反应的灵敏指标^[7]。IL-6属于多功能促炎因子，作用在血管内皮细胞（VEC）上，合成黏附分子，促进局部炎症反应发生，进而加重胰岛β细胞的损害，还能促进T、B淋巴细胞过度激活及扩增，加速胰岛β细胞功能的凋亡^[8]。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌产生的，参与T、B淋巴细胞的激活，促进炎症细胞聚集、黏附，诱发慢性炎症反应和内皮功能紊乱^[9]。IR是脂肪肝形成的启动因素，外周IR、游离脂肪酸增加以及肝脏内三酰甘油的增加，会促进脂肪肝的形成，而脂肪肝的形成也会加剧IR和高胰岛素血症，并可诱导脂质过氧化、肝细胞炎症坏死及纤维化^[10]，因此检测患者治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平可反映IR水平。HOMA-β是评价胰岛素分泌的经典方法，其主要反映基础胰岛素分泌，而HOMA-IR是迄今应用较广的评价机体IR的简易参数，其与患者胰高血糖素和游离脂肪酸水平升高呈正相关性^[11]。中医认为糖尿病属“消渴”范畴，消渴的病变部位以肾脏为主。若肾阴亏耗，肝失滋润，可合并雀目、内障、耳聋等病症，若燥热内积，蕴毒成脓，可合并疮疖、痈疽等病症，若阴虚燥热，炼液为痰，痰阻经络，可合并中风偏瘫或胸痹心痛等病症。在改善或减轻临床症状、体征，以及改善血糖、血脂、血液循环等方面，中药均有明确的疗效，且在防治并发症方面显示一定优势。因此，积极有效的控制血糖，改善IR和减轻炎症反应对改善2型糖尿病患者生活质量极为重要。

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，同人体GLP-1有着97%的相似性，其结合可释放出具有活性的GLP-1，并抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解，延长药物的半衰期，克服天然GLP-1易水解的缺点^[12]，具有抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增生及改善胰岛功能等作用^[2]，并具有很好的调血脂、抑制动脉粥样硬化的功效^[13]。二甲双胍作为一线降糖药物，不仅具有抑制肝糖原合成、降低血糖、增强机体对胰岛素敏感性、改善IR、减少胰高血糖素释放等降糖作用，还能够调节脂质代谢紊乱，通过快速分解脂肪纤维蛋白降低血脂，并可降低血小板（PLT）凝聚，降低血浆纤维蛋白原（FIB）的量，改善血液流变学指标，防止糖尿病患者并发血管类疾病^[3]。六味地黄丸是由熟地黄、泽泻、牡丹皮、茯苓、山茱萸（制）及山药等制成中药制剂，具有滋阴补肾的功能，用于肾阴亏损。同时相关研究表明，六味地黄丸可维持胰腺组织形态，抑制胰岛β细胞凋亡，改善IR和机体糖耐量，此外还可通过降低红细胞醛糖还原酶活性，来减少山梨醇旁路代谢，进而改善肾血流量，减少肾小球渗出，防止肾小管变性，减少尿蛋白^[4]。本研究对2型糖尿病患者采用六味地黄丸联合利拉鲁肽和二甲双胍进行治疗，取得了满意疗效。

本研究中，治疗后对照组与治疗组总有效率分别为78.57%、95.24%。治疗后两组患者血脂水平、血糖水平、HOMA-β和HOMA-IR以及血清细胞因子水平等观察指标均较同组治疗前明显改善（P<0.05），且治疗组上述所有观察指标的改善程度均优于对照组（P<0.05）。

综上所述，六味地黄丸联合利拉鲁肽和二甲双胍治疗2型糖尿病可以改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，纠正血脂异常和减轻机体炎症反应，从而有效控制血糖，提高患者生活质量，值得临床推广应用。