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引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.1674-5515.2016.07.045 |
2. 天津药物研究院, 天津 300193
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肺癌是对人类健康危害性最大的疾病之一。根据世界卫生组织2014年报告中提供的数据，2012年全世界的肺癌新病例大约为180万，占癌症总发病率的13%；死亡近160万，占癌症总死亡率的20%。我国恶性肿瘤发病率及死亡率占第1位的均为肺癌，肺癌新诊断病例占到世界的1/3。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最为常见的组织学类型，占总数的80%～85%。
随着肿瘤相关信号通路研究的不断进展，很多NSCLC在分子水平的驱动基因突变获得证实，很多靶向药物相继出现[1, 2]。我国已经能够根据病理和基因型的不同选择作用靶点对肺癌进行个性化治疗[3]。目前已知的重要靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）[4]、KRAS基因[5]、间变性淋巴瘤激酶（ALK）[6]、原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）[7]、ROS1基因[8]以及c-Met[9, 10]等。其中，ALK基因重排通常在EGFR或KRAS基因重排外单独发生，在NSCLC中发生率为3%～5%[11]，为NSCLC的一个重要作用靶点。本文主要对已上市和处于临床研究阶段的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物进行综述，为今后该领域药物的临床应用提供依据。
1 已上市ALK抑制剂 1.1 克唑替尼克唑替尼是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂[12, 13]，由辉瑞公司开发，于2011年在美国批准上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。通常人们认为克唑替尼为第一代ALK抑制剂[14]。
Profile 1001是克唑替尼开展的第1项临床试验。试验招募了149名NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为60.8%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月[15]。Profile 1005是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，计划招募1 100例患者。2012年9月公布的数据显示，在可统计的259例患者中，ORR为60%，中位PFS为8个月[16]。Ⅲ期临床研究Profile 1007将347名ALK阳性NSCLC患者随机分配到克唑替尼组（n＝173）、培美曲塞或多西他赛单药化疗组（n＝174）。所有患者均事先接受铂类药物为基础的方案治疗。克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，远超过化疗组的3个月。克唑替尼组的ORR为65%，同样远超化疗组的20%[17]。另外一项Ⅲ期临床研究Profile 1014比较了克唑替尼和化疗方案对之前未经治疗的NSCLC患者的治疗效果。将343名患者随机分为克唑替尼组（n＝172）、培美曲塞＋铂（顺铂或卡铂）组（n＝171），克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗组为7.0个月，两组的ORR分别为74%、45%。由此可见，克唑替尼的效果明显优于传统的一线化疗方案。临床研究表明，克唑替尼治疗对于NSCLC的无进展生存期、客观缓解率、肺癌症状和生活质量的显著改善等指标都优于培美曲塞或多西他赛等标准化疗方案[18]。基于以上临床研究，克唑替尼已成为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物[14]。
克唑替尼治疗相关的不良反应通常较轻，主要是1～2级，包括视力障碍以及胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘等。最常见的治疗相关的3～4级药物不良反应为中性粒细胞减少和转氨酶水平升高[11]。
尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反应良好，但这部分患者往往在1～2年内出现耐药性，且由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，对中枢神经系统转移的患者疗效有限，因此中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见。出现耐药性的机制大概可以分为3类：一是ALK继发性耐药突变，包括ALK基因改变的突变或ALK基因拷贝数扩增；二是ALK不占优势的耐药，指替代信号通路的激活使肿瘤细胞对ALK信号通路失去依赖性；三是肿瘤异质性[19]。第2代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等药物的结构与克唑替尼有很大的区别，因此能够抑制继发耐药性突变，从而克服克唑替尼的耐药性问题。
1.2 色瑞替尼诺华制药有限公司开发的色瑞替尼于2014年4月在美国批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者[20]。作为第2代ALK抑制剂，其活性为克唑替尼的20倍[21]。
细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效[21]。
ASCEND-1是一项多中心、单臂Ⅰ期临床试验。初期共招募了59名ALK阳性肿瘤患者以确定剂量范围。最终确定的最大耐受剂量（MTD）为750 mg/d。进一步的研究又纳入71例患者。总计130名患者中，有114名NSCLC患者每日接受400 mg色瑞替尼，结果显示，ORR为58%。其中，80名患者曾经在之前接受过克唑替尼治疗，这部分患者的ORR为56%。可见色瑞替尼对于克唑替尼耐药患者和初次治疗患者都有明显的效果。所有接受色瑞替尼治疗的NSCLC患者的中位PFS为7.0个月[22]。近期披露的接受750 mg剂量色瑞替尼治疗的研究显示，在纳入的255名患者中，有246名ALK阳性的NSCLC患者。其中，163例事先经另外的ALK抑制剂克唑替尼或艾乐替尼治疗，另外83例为首次使用ALK抑制剂治疗。两组患者的ORR分别为56%、72%，中位PFS分别为6.9、18.4个月。94例经确诊有脑转移的患者中，75例事先经ALK抑制剂治疗，19例未经ALK抑制剂治疗，经色瑞替尼治疗后，颅内肿瘤得到控制的比例分别为65%、79%[23]。可见，色瑞替尼无论对未经其他ALK抑制剂治疗的NSCLC患者还是出现克唑替尼耐药性、甚至脑转移的NSCLC患者，都有良好的效果。
ASCEND-2是一项单臂Ⅱ期临床研究[24]，纳入140名经1～3线细胞毒性化疗的NSCLC患者。71.4%的患者有脑转移，其中28%患者之前未经脑部放疗。该研究中ORR为38.6%（脑转移病例ORR为33.0%，无脑转移病例ORR为52.5%），20例经评估有可测量脑损伤的患者中颅内ORR为45%，中位PFS为5.7个月（脑转移病例中位PFS为5.4个月，无脑转移病例中位PFS为11.3个月）。另外一项Ⅱ期临床研究ASCEND-3纳入124名患者，40.3%有脑转移，46%未经脑部放疗。该研究中ORR为63.7%（脑转移病例ORR为58.0%，无脑转移病例ORR为67.6%），中位PFS为11.1个月（脑转移病例中位PFS为10.8个月，无脑转移病例中位PFS为11.1个月），10例经评估有可测量脑损伤的患者中颅内ORR为20%[25]。用于评估色瑞替尼和一线、二线化疗药物的Ⅲ期临床试验ASCEND-4和ASCEND-5正在进行中，尚未见数据披露[26]。
现有临床研究表明，色瑞替尼常见不良反应主要包括胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，其他不良反应还有疲劳以及丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和脂肪酶水平增高的现象。这些不良反应在停药后均可逆转[26]。
1.3 艾乐替尼另外一个上市的第2代ALK抑制剂艾乐替尼由罗氏子公司Chugai开发，2013年9月该药获FDA突破性治疗药物资格认定，2014年7月率先在日本上市[27]，2015年12月获得FDA批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者[28]。
艾乐替尼在临床前研究中对ALK表现出了很强的选择性，半数抑制浓度（IC50）值为1.9 nmol/L。艾乐替尼同样能够克服克唑替尼耐药相关的突变(L1196M、C1156Y和F1174L)，因此对产生耐药性的患者产生有益效果[27]。
AF-001JP是一项针对未经克唑替尼及其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者的多中心、单臂、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。在Ⅰ期临床研究中，首先纳入24例患者以确定剂量范围。在20～300 mg/次、2次/d的剂量范围内，未发现剂量限制性毒性（DLT）及4级不良反应。因此，300 mg/次、2次/d作为Ⅱ期临床阶段的推荐剂量。Ⅱ期临床阶段共招募46例患者接受推荐剂量治疗，ORR为93.5%，其中41例（89.1%）患者获得部分应答（PR），2例（4.3%）患者获得完全应答（CR）。出现12例（26%）3级不良反应，包括肌酸磷酸激酶升高和中性粒细胞减少，未见4级不良反应[29]。其2年PFS率为76%，2年总体生存（OS）率为79%[30]。
另外一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究AF-002JP中[31]，纳入了47例有克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性NSCLC患者。在剂量递增期，剂量从300 mg/次递增至900 mg/次，分为7个不同剂量组。在900 mg/次出现了DLT：1例3级头痛和1例3级中性粒细胞减少。3例患者由于不良事件退出研究，包括1例3级呼吸困难、1例4级CNS转移和1例3级腹痛。剩下的44名患者中，ORR为55%（24例PR，1例CR）。对21例有基线CNS转移患者的ORR为52%（5例CR，6例有部分CNS应答），另外8例病情稳定，故总体疾病控制率达90%（19/21）。结合之前的研究，Ⅱ期临床的推荐剂量为600 mg/次、2次/d。
另外的两项Ⅱ期临床试验NP28673[32]和NP28761[33]评估了艾乐替尼600 mg/次、2次/d剂量时的安全性和有效性。NP28673研究共招募16个国家的138例患者，NP28761研究共招募来自美国和加拿大的87例患者，入组病例均为克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。两项研究中分别对122、69例患者进行了统计，结果显示ORR分别为49.2%、47.8%。肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间分别为11.2、7.5个月。两项研究中有基线CNS转移患者分别为34、16例，其ORR分别为55.9%、68.8%，中位PFS分别为8.9、6.3个月。
临床研究表明艾乐替尼具有良好的安全性和有效性。其常见的不良反应有疲倦、便秘、水肿和肌肉疼痛等，可能引起的严重不良反应包括肝脏反应、重度肺炎以及心率降低等[28]。
2 临床研究阶段的ALK抑制剂 2.1 brigatinibbrigatinib是一种强效ALK和EGFR的双重抑制剂。细胞实验中，其对ALK的IC50值为0.62 nmol/L[34]。
2015 年美国临床肿瘤学会（ASCO）公开了一项正在进行的单臂、开放标签、多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT01449461）的最新信息。Ⅰ期临床阶段，患者接受30～300 mg/d剂量，Ⅱ期临床阶段分为90、180、90 mg/d服用7 d后改为180 mg/d。在剂量增加时，观察到两例DLT，其中1例为3级ALT升高，另外1例为4级呼吸困难。因此，Ⅱ期临床的推荐剂量为180 mg/d。brigatinib的安全性研究包含了137例患者，有效性是通过其中79例ALK阳性的NSCLC患者评估的[35]。常见的治疗相关的不良反应包括恶心、腹泻、疲乏、咳嗽和头痛。在72例可评估的ALK阳性NSCLC患者中，有52例出现应答反应，ORR为72%，其中65例之前用克唑替尼治疗过的患者的应答率为72%，7例未曾使用克唑替尼治疗的患者的应答率为100%。中位PFS为56周，其中之前服用过克唑替尼的患者中位PFS为47周。在有基线CNS转移的患者中，中位颅内PFS为97周。因此，brigatinib对克唑替尼耐药的患者和存在CNS转移的患者中均有明显活性。
另外一项评估brigatinib对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的安全性和有效性的Ⅱ期临床试验（NCT02094573）正在进行中，目前尚无相关数据披露。2016年4月，阿瑞雅德公司开展了一项开放标签、多中心、关键性国际Ⅲ期临床试验，以比较brigatinib和克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者的效果。
2.2 entrectinibentrectinib是最早由意大利Nervianoms公司开发，后授权Ignyta继续研发的一种ALK、ROS1、TrKA、TrKB和TrKC多靶点抑制剂。激酶实验中，entrectinib对ALK、ROS1、TrKA、TrKB和TrKC的IC50值分别为12、7、1、3、5 mmol/L[36]。细胞实验表明entrectinib对ALK阳性和ROS1阳性细胞株的体内外生长均有明显抑制作用。
entrectinib目前正处于两项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，分别为ALKA-372-001和STARTRK。ALKA-372-001是一项对TrkA、ROS1或ALK改变患者间歇或连续给药的剂量递增Ⅰ期临床研究，其结果陆续发表于2014和2015年ASCO年会上[37, 38]。研究共纳入38例患者，其中25例NSCLC，占66%。将所有患者分成3个研究方案，A（n＝19）：禁食，4周为一疗程，前3周4 d服药，3 d停药，第4周休息；B（n＝6）：1次/d；C（n＝6）：4 d服药，3 d停药。在A方案中，患者剂量水平递增（100、200、400、800、1 200、1 600 mg/m2），在剂量大于800 mg/m2时，暴露并没有显著增加。方案B中，患者给药剂量为200、400 mg/m2。方案C中，患者给药剂量为400、800 mg/m2。研究发现，entrectinib具有很强的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。研究中没有发现严重不良反应，常见的1～2级不良反应包括感觉异常、恶心、肌痛、乏力、味觉障碍、呕吐、关节痛和腹泻。治疗相关的3、4级不良反应为方案A中200 mg/m2剂量时的乏力和方案C中400 mg/m2剂量时的肌无力，且当剂量减少时，相关不良反应均可逆转。研究中没有观察到DLT。STARTRK-1是一项对TrkA/B/C、ROS1或ALK改变患者连续给药的剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床研究，初期的研究结果公开于2015年ASCO年会上[39]。将纳入研究的29例患者分为100、200、400、800 mg/m2剂量组。研究同样观察到良好的抗肿瘤活性。STARTRK-1中观察到与ALKA-372-001类似的不良反应。在单日剂量为800 mg/m2时，观察到2例DLT。综合上述两项临床研究，剂量800 mg/m2超过了MTD，400 mg/m2为Ⅱ期临床研究的推荐剂量。旨在评估entrectinib对多种组织学类型肿瘤活性的Ⅱ期临床研究STARTRK-2正在进行中。
2.3 lorlatiniblorlatinib是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂。作为克唑替尼的2代产品，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用[40]，因而被誉为第3代ALK抑制剂[14]。在激酶研究中，lorlatinib对多种激酶均有抑制作用，其中对ALK和ROS1选择性最高，且对ROS1的活性是ALK的3倍以上[41]。在细胞和动物模型中，lorlatinib也表现出了很高的抗肿瘤活性，特别是对ALK驱动的脑转移有很好的治疗效果[40]。
一项正在进行的开放标签、单组、安全性/有效性评估的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01970865）正在进行中。试验计划招募ALK或ROS1阳性的NSCLC患者。2015年ASCO年会上，辉瑞公司公开了该研究的进展。截至2015年4月20日，共招募了33例ALK阳性和11例ROS1阳性患者进行了7组1次/d剂量和3组2次/d剂量的研究。所有44例患者均评估了安全性，34例研究了总体肿瘤应答，25例考察了颅内应答。结果显示，ORR为44%。25例颅内应答的研究病例中，14例可测量，ORR为36%。最主要的治疗相关的1、2级不良反应包括高胆固醇血症、外周水肿和周神经病。出现的治疗相关3级以上不良反应为高胆固醇血症。研究中出现1例DLT，该病例出现在200 mg/次，2次/d剂量组。关于MTD和Ⅱ期临床推荐剂量的研究正在进行中[42]。纳入该试验的1例患者对lorlatinib应答8个月后治疗失效，但患者对克唑替尼再次敏化，表明在分子层面指导下用曾经耐药的药物再治疗具有一定的临床意义[43]。
一项开放标签、剂量发现的Ⅰ期临床研究（NCT02584634）已经开始招募患者，另外一项评估lorlatinib在健康志愿者中药动学的Ⅰ期临床试验（NCT02564562）已经完成，数据尚未披露。
2.4 X-396X-396是美国Xcovery公司开发的一种ALK和c-Met双重抑制剂。其表现出的ALK抑制活性在激酶实验中是克唑替尼的10倍，在细胞实验中是克唑替尼的3～10倍。相反的，对c-Met的抑制活性，X-396较克唑替尼略低。X-396可以有效抑制ALK的两个与克唑替尼耐药性相关的突变位点（L1196M和C1156Y），从而克服克唑替尼的耐药性[44]。同时，X-396可透过血脑屏障，因此可能对肿瘤CNS转移有效。
2014年ASCO会议公开了一项开放标签、剂量递增的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT01625234）的部分结果[45]。截止2014年1月23日，研究纳入30例肿瘤患者，其中有18例NSCLC患者（包括13例ALK阳性患者，10例克唑替尼耐药，3例未经克唑替尼治疗）。X-396对未经克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者均表现出了治疗效果，并且观察到CNS应答。最为常见的治疗相关的1、2级不良反应为皮疹、恶心、呕吐、疲劳、水肿和瘙痒，3、4级不良反应很少见。在25～250 mg剂量范围内，X396在人体内呈线性药动学特征，在治疗剂量达到250 mg时仍耐受良好。目前该临床研究仍在进行中。
2.5 CEP-37440CEP-37440是Teva的全资子公司Cephalon开发的一种口服ALK和FAK双重抑制剂，是一种治疗变性大细胞淋巴瘤、NSCLC和前列腺癌的潜在药物。目前正处于Ⅰ期临床（NCT01922752）阶段，但尚无相关数据报道。
2.6 EBI-215EBI-215是Eternity Bioscience公司开发的一种小分子ALK抑制剂，目前正处于Ⅰ期临床研究阶段，相关研究数据未见报道。
2.7 TSR-011TSR-011是美国安进公司授权Tesaro开发的一种ALK以及TrkA、TrkB和TrkC抑制剂。TSR-011对野生型ALK具有很强的活性，其IC50值为0.7 nmol/L。Tesaro开展了一项Ⅰ/Ⅰa临床试验（NCT02048488）以评估TSR-011的安全性和有效性。研究纳入46例晚期癌症患者，包括19例ALK阳性和11例TRK阳性患者，剂量递增区间为30～480 mg。安全性结果显示，DLT主要包括反应迟钝和QTc延长。在该剂量范围内，TSR-011在人体内呈线性药动学特征。TSR-011在每8小时40 mg的剂量下耐受性良好。研究结果表明TSR-011对ALK阳性及克唑替尼耐药的NSCLC患者具有良好的效果[46, 47]。但是，该临床研究在2015年8月终止。
2.8 ASP3026ASP3026是由日本安斯泰来制药公司开发的口服小分子选择性ALK抑制剂。在激酶实验中其IC50值3.5 nmol/L，在H2228细胞中，其IC50值为64.8 nmol/L。该药物同时对ROS1（IC50为8.9 nmol/L)、ACK具有抑制作用。在一项开放标签的Ⅰ期临床试验（NCT01401504）中，入组30例患者，采用“3＋3”的设计进行剂量递增研究，评估ASP3026在25～800 mg的耐受性和药动学特征。其主要不良反应包括便秘、恶心、呕吐、腹泻和腹痛，在25～800 mg剂量，药物在人体内呈线性药动学特征。研究表明，该药物具有良好的耐受性和药动学特征[48]。但 是，由于公司发展策略问题，该研究工作在2014年2月终止。
3 结论第1代ALK抑制剂克唑替尼已经成为ALK阳性NSCLC患者的一线用药，但是耐药性的出现限制了其在临床上的长期应用。已上市的第2代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼能够克服克唑替尼的耐药性问题，但也不可避免的会出现新的耐药性现象。因此，克服耐药性已经成为新型ALK抑制剂开发亟需解决的问题。值得注意的是，在用新一代ALK抑制剂治疗后，患者可能对克唑替尼再次敏感化，因此通过基因测定，用克唑替尼进行再次治疗具有一定的临床应用前景。可以预见，对患者进行个性化治疗，科学设计用药方案对延长患者生命，改善患者生存质量有着重要的意义。
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