食管癌属于一种消化道恶性肿瘤，是食管腺上皮或鳞状上皮的异常增生所形成^[1]。化疗是晚期食管癌主要治疗手段，目前治疗食管癌的化疗药物较多，但一线化疗方案导致病情再进展或无效时，若继续原化疗方案，患者的身体状况难以接受，此时则需进入二线化疗方案或药物的选择。但是，当前食管癌二线化疗方案的选择需进一步临床研究和探讨。复方斑蝥胶囊是一种中药复方的抗肿瘤制剂，该药物不仅具有抗肿瘤作用，还能使免疫系统得到调节^[2]。雷替曲塞属于一种哇琳叶酸盐类药物，对胸苷酸合成酶而产生细胞毒可起到抑制作用，相比5-氟尿嘧啶（5-Fu）的抗肿瘤活性更强，安全性更好^[3]。因晚期患者一线化疗或食管癌术后辅助均已使用氟尿嘧啶类药物，产生耐药性的可能性较大，因此本研究针对晚期食管癌患者采用复方斑蝥胶囊联合雷替曲塞的二线治疗方案，且对其近期疗效和药物不良反应进行观察，以此为晚期食管癌二线化疗方案选择提供有效的临床依据。

选取2010年2月—2012年6月淄博市妇幼保健院收治的晚期食管癌患者80例作为研究对象。所有研究对象均签署知情同意书，其中男51例，女29例；年龄28～87岁，平均（56.8±1.5）岁；预计生存期4～9个月，平均（6.5±1.6）个月；生活质量（QOL）评分56.58～79.25分，平均（65.6±1.23）分；功能状态量表（KPS）评分55.45～75.63分，平均（62.8±1.25）分。

入选标准：（1）临床诊断均参照《肺癌TNM分期标准》（UICC制定）、《常见恶性肿瘤诊治规范》（1999年）相关标准^[4]，经病理学诊断确诊为食管癌Ⅲ～Ⅳ期，其中腺癌者12例，鳞癌者68例；（2）患者在QOL和KPS评分均在60分以上，评估生存时间≥30 d，未出现其他脏器官疾病者；（3）经螺旋CT（SCT）证实无法实施或者不愿接受手术治疗且肿瘤病灶可测量；（4）参与本研究前30 d内未接受抗癌治疗者。

复方斑蝥胶囊由重庆希尔安药业有限公司生产，规格0.25 g/粒，产品批号100127；注射用雷替曲塞由南京正大天晴制药有限公司生产，规格2 mg/支，产品批号100112。

所有患者采用数字分组法分为对照组和治疗组，每组各40例。其中对照组男24例，女16例；年龄29～87岁，平均（45.4±1.5）岁；预计生存期4～9个月，平均（6.3±1.1）个月；QOL评分56.72～79.25分，平均（66.72±0.52）分；KPS评分55.64～75.63分，平均（64.19±8.24）分。治疗组男27例，女13例；年龄28～86岁，平均（45.2±1.2）岁；预计生存期5～9个月，平均（6.8±1.9）个月；QOL评分56.58～78.46分，平均（66.88±0.68）分；KPS评分55.45～75.42分，平均（63.22±9.01）。两组患者一般资料差异无统计学意义，具有可比性。

所有患者每次提前30 min对其进行常规止吐处理后再进行化疗，化疗期间给予常规补液和保肝治疗，并注意保暖，避免接受冷刺激，定期对患者肝肾功能、血常规进行复查。对照组患者静脉滴注注射用雷替曲塞，3 mg/m²加入到0.9%氯化钠溶液100 mL中，15 min滴完，1次/3周。治疗组在对照组治疗的基础上口服复方斑蝥胶囊，3粒/次，2次/d。两组患者均以治疗3周为1个疗程，治疗2个疗程。

参照文献^[5]，并采取国际卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准进行评估。完全缓解（CR）：患者临床症状完全缓解，临床各指标值接近正常；部分缓解（PR）：患者临床症状大部分缓解，临床各指标值有明显变化；疾病稳定（SD）：患者临床症状明显缓解，部分指标明显变化；疾病进展（PD）：患者临床症状及相关指标均无变化，或有加重现象。

有效率＝（CR＋PR）/总例数

两组患者治疗前均接受血常规、肝肾功、肿瘤病灶检测；治疗期间详细观察、记录药物的不良反应，并根据WHO的抗癌药物常见不良反应分级标准^[6]分为：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度评估；采取QOL^[7]对患者核心生活质量进行评估，主要涉及5个维度（即心理、躯体、认知、角色、社会）及疲倦、疼痛、呕吐等指标，指标评分越高者其生活质量就越高；两组患者均接受3年期随访，详细记录患者生存率情况。

本研究所得数据均录入Excel表格并采用SPSS16.0软件进行统计学处理，采用平均值x ± s表示所有计量资料，采用χ²检验实验中平均值间统计结果，并采用t检验计量资料。

治疗后，对照组CR有6例，PR有6例，有效率为30.00%；治疗组CR有13例，PR有10例，有效率为57.50%，两组有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups 组别 n/例 CR/例 PR/例 SD/例 PD/例 有效率/% 对照 40 6 6 4 24 30.00 治疗 40 13 10 14 3 57.50 与对照组比较：*P＜0.05 *P < 0.05 vs control group

表 1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

治疗前，两组患者的生活质量评估没有显著差异。治疗后，两组患者的心理、躯体、认知及社会评分均显著升高，同组治疗前后差异具有统计学意义（P＜0.05）；且与对照组相比，治疗组这些观察指标的改善程度更显著，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。但两组患者的角色、疲倦、疼痛及呕吐评分差异无统计学意义，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组生活质量比较（x ± s，n = 40） Table 2 Comparison on quality of life between two groups(x ± s,n = 40 ) 组别 观察时间 心理/分 躯体/分 认知/分 社会/分 角色/分 疲倦/分 疼痛/分 呕吐/分 对照 治疗前 1.15±0.64 1.44±0.31 1.70±0.43 2.32±0.72 2.16±0.47 2.14±0.63 1.90±0.42 1.61±0.64 治疗后 1.92±0.63 1.69±0.36 2.31±0.69 2.91±0.90 2.17±0.63 2.20±0.16 1.94±0.99 1.42±0.15 治疗 治疗前 1.16±0.58 1.45±0.32 1.71±0.44 2.31±0.68 2.15±0.52 2.15±0.58 1.91±0.41 1.60±0.62 治疗后 2.21±0.58*▲ 2.25±0.42*▲ 2.85±0.72*▲ 3.35±0.87*▲ 2.18±0.58 2.23±0.62 1.93±0.65 1.52±0.13 与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05 *P < 0.05 vs same group before treatment; ▲P < 0.05 vs control group after treatment

表 2 两组生活质量比较（x ± s，n = 40） Table 2 Comparison on quality of life between two groups(x ± s,n = 40 )

在治疗过程中，两组患者并未发生周围神经、心脏毒性反应。治疗组迟发性腹泻、恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝肾功能异常的不良反应发生率低于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组不良反应比较（ n = 40） Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups( n = 40 ) 组别 迟发性腹泻 恶心呕吐 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 肝肾功能异常 Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% Ⅰ/例 Ⅱ/例 Ⅲ/例 Ⅳ/例 不良反应发生率/% 对照 2 3 2 1 20.00 4 3 2 1 20.00 2 3 2 2 22.50 3 2 3 2 25.00 6 3 2 0 27.50 4 3 1 1 22.50 治疗 1 0 1 0 5.00* 2 1 0 0 7.50* 1 0 1 0 5.00* 2 1 0 0 7.50* 4 0 0 0 10.00* 1 1 0 0 5.00* 与对照组比较：*P＜0.05 *P < 0.05 vs control group

表 3 两组不良反应比较（ n = 40） Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups( n = 40 )

在随访期间，对照组患者第1年的生存率为52.5%，治疗组患者第1年的生存率为57.5%，两组生存率比较差异无统计学意义。对照组第2年和第3年的生存率分别为17.50%、5.00%，治疗组患者第2年和第3年的生存率分别为37.50%、20.00%，两组生存率比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组生存率比较（n = 40） Table 4 Comparison on survival rate between two groups ( n = 40 ) 组别 第1年随访 第2年随访 第3年随访 生存例数/例 生存率/% 生存例数/例 生存率/% 生存例数/例 生存率/% 对照 21 52.50 7 17.50 2 5.00 治疗 23 57.50 15 37.50* 8 20.00* 与对照组比较：*P＜0.05 *P < 0.05 vs control group

表 4 两组生存率比较（n = 40） Table 4 Comparison on survival rate between two groups ( n = 40 )

食管癌在恶性肿瘤疾病中较为常见，且死亡率较高。大多数食管癌患者在诊断时因局部晚期或出现远处转移而失去最佳治疗机会。即使患者接受根治性手术，术后出现转移、复发的患者约占50%。临床治疗晚期食管癌，传统化疗采用联合治疗方案，以氟尿嘧啶和顺铂类药物为主，国际在此基础上推荐采用顺铂和紫衫醇联合方案。对于晚期食管癌这些方案在一线治疗的总有效率达到20%～65%。但绝大部分晚期食管癌患者经一线化疗后病情会出现进展，且降低患者生活质量，约20%患者仅有1年生存率，多需更换为二线化疗。延长患者生命及使患者生活质量得到改善是二线化疗的主要目的，而目前临床上对于二线化疗选择哪种方案尚无定论，因此根据患者一线治疗情况及身体状况选择方案。另外，化疗药物易导致腹泻、恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝肾功能异常等毒副反应，若药物选择不当易影响治疗进展和效果^[8]。从食管癌的中医角度分析，该病以气滞血癖、热毒结滞、正气内虚、痰湿内阻为主要病因，临床治疗以祛邪化癖、补正气、阴阳调和、标本兼顾^[9]。复方斑蝥胶囊是以斑蝥、黄芪、人参及刺五加为主要组分，具有抑制和杀灭肿瘤细胞、激活体内免疫系统的双重作用^[10]。据相关研究表明，复方斑蝥胶囊可有效抑制DNA的生物合成，可起到解疲通络、破瘀散结的作用，并含有多种酶类（如脂肪酶、蛋白水解酶等）、生物活性多肽和核苷酸，同时含有19种以上的抑制肿瘤阻止新生血管生长因子、微量元素、多种维生素及16种以上的氨基酸等，这些活性成分的生理功能均较强，可有效调节肿瘤患者的生命活动^[11]。研究表明，复方斑蝥胶囊对一些常见肿瘤（如恶性淋巴瘤、胃癌、肝癌、肺癌等）的扶正抗瘤效果较好^[12]。

雷替曲塞为喹啉叶酸盐类药物，属于一种胸腺合成酶抑制剂，该药物被体内的细胞摄取后短时间内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，与雷替曲塞相比这些代谢物抑制胸苷酸合成酶的效果更强，从而对细胞DNA合成起到抑制作用，其血浆消除半衰期长（50～100 h），仅需静脉滴注15 min即可，能长时间停留在细胞内有效发挥细胞毒性作用，目前在晚期结直肠癌临床治疗中得到广泛应用^[13]。但更有临床试验表明，该药的抗肿瘤效果更为广阔，对胸膜间皮瘤、胃癌及食管癌等的抗肿瘤效果更佳。

本研究结果显示，采用复方斑蝥胶囊联合雷替曲塞治疗的治疗组抗癌效果明显优于单用雷替曲塞治疗的对照组，研究组临床治疗有效率为57.50%，而对照组临床治疗有效率仅为30.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05 ），主要是因为中药复方用于治疗晚期食管癌具有一定的优势，首先大多数中药本身对机体的免疫能力具有调节作用，可一定程度上可有效修复机体损伤，再者因中药的不同而药效也有所不同，但能起到互补作用，激活抗癌因子，使癌变细胞被杀死，对化疗起到辅助和协同作用，有效提高了药物治疗效果。经QOL评估后，两组患者的心理、躯体、认知及社会方面的评分存在明显差异（P＜0.05）；而两组患者的角色、疲倦、疼痛及呕吐方面的评分却表现出无明显差异性；不良反应主要涉及迟发性腹泻、恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝肾功能异常反应，两组不良反应发生率比较存在明显差异（P＜0.05），其中部分患者一般状况较差无法耐受临床治疗，3个月后死亡；研究中发现本二线治疗方案对肝肾功能影响较小，患者耐受性较好，在治疗期间未出现周围神经、心脏毒性反应；3年内治疗组患者的生存率高于对照组（P＜0.05）。

综上所述，针对晚期食管癌患者采用复方斑蝥胶囊联合雷替曲塞二线治疗具有较好的临床效果，可改善患者生活质量，提升患者生存率，不良反应发生率低，在临床治疗中值得更广泛地应用与推广。