硝酸酯类药物是在治疗心血管疾病中最古老并且使用最为广泛的一线药物，临床常用的静脉给药剂型包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯等。尽管该类药物疗效明确，但长期使用可导致耐药性的出现，给临床治疗带来诸多问题及困扰。Laws早在1898年就提出了硝酸酯耐药的概念。近年来对硝酸酯类药物耐药性机制的研究已取得一定的进展，从传统的巯基耗竭机制、神经体液调节、超氧阴离子（O₂）增加到乙醛脱氢酶2活性被抑制等各种新学说^[1-4]，其在分子学领域取得了一定的进展。近年来研究报道、专家共识等指出^[5-7]，持续静脉给予硝酸酯类药物48～72 h后，其抗心肌缺血、扩血管效应降低或消失，即产生耐药性，建议首选偏心、间歇给药的方式，持续静脉用药不超过72 h。在实际的临床工作中，由于患者症状的程度和发病频率不同，用药方法也不尽相同。这更加需要临床

医生及时并准确的观察到耐药性的出现，调整用药方法，从而为患者带来更大受益。目前，评价硝酸酯耐药方法的研究很多，主要有观察抗心绞痛作用、踏车运动试验、测量外周动脉扩张程度、前臂体积描记法、测量血浆中一些因子水平的变化、直接测量冠状动脉血管的扩张程度等方法在临床上得到应用。各种方法均有其优缺点，在临床工作中应根据实际情况，多方面多手段个体化评估硝酸酯类耐药性，从而得到最大临床收益。

由于硝酸酯类药物可明确改善心肌缺血，减少心绞痛症状的发生。当耐药性出现时，抗心绞痛的疗效会相应减弱。所以从临床症状出发，记录应用硝酸酯类药物前后，以及使用后一定时间的每日心绞痛发作次数、持续时间以及为控制心绞痛而所需硝酸酯类药物的用量。当上述情况无明确减少，甚至较前增加，一般可考虑为出现耐药性。此种评价方法方便观察，容易记录，但主观性较强，有失客观性，准确性较差。

运动试验阳性是临床上用来诊断冠心病比较有力的检查。曾有研究应用该项检查时的运动时间来评价药物耐药性。Parker等^[8]间断给予冠心病患者硝酸甘油贴片每天12 h，持续应用30 d，并设置对照安慰剂组。进行运动试验，发现该给药方法可明显增加患者的运动时间，并且心电图ST段下移有明显改善，并没有出现明显耐药现象。说明间断而规律应用硝酸酯药物扩冠治疗后，心肌缺血得到一定改善，使患者的活动耐力增加。而耐药性的出现可使运动时间延长不明显甚至减少。该评价方法理论依据充分，运动时间计算较为方便，但也受患者主观性所影响，容易影响到数据的准确性。

硝酸酯类药物抗心绞痛的主要临床机制是其扩冠作用，同时，硝酸酯类药物对外周血管也具有扩张作用。因此，有研究通过测量外周动脉间接反映其扩张冠状动脉血管效应^[9]：研究者纳入了无症状性心肌缺血的患者为研究对象，两组患者均服用硝酸异山梨酯片，其中一组加用卡托普利，并在用药前、用药10 d后进行肱动脉超声检查，测量含服硝酸异山梨酯片前及其15 min后肱动脉内径的变化。结果发现治疗前两组均有明显扩张，治疗后加用卡托普利组扩张较明显（P＜0.05），但两组的扩张程度均有下降，提示两组均产生一定耐药性，但加用卡托普利可有一定程度的改善。通过测量外周动脉的扩张程度可在一定程度上反映硝酸酯类药物的耐药性。

另外，还有一些学者将肱动脉超声与运动试验相结合的方式来共同评价^[10]。该研究纳入冠心病患者，将硝酸异山梨酯片按每12小时1次和每6小时1次不同的给药周期分为治疗组和对照组，在治疗前、后分别进行肱动脉血管超声观察血管内径对该药含服后反应及其平板运动试验。结果表明治疗前两组在硝酸异山梨酯片含服后肱动脉内径均显著增加，而治疗后治疗组患者组肱动脉内径显著增加，对照组则增加不明显。与治疗前比较，治疗后对照组患者运动诱发各导联ST段缺血型下移之和及运动时间无明显改善，而治疗组ST段下移之和明显减少、运动时间显著性增加。虽然肱动脉与冠状动脉反应相似，但不能完全替代冠状动脉对硝酸酯药物的反应。尽管应用超声测量外周血管扩张程度评价硝酸酯类药物的耐药性比较简便、廉价、易操作，但此方法仍有精确性方面稍差等局限性。

Katz等^[11]认为同时应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物可减少应用硝酸酯类耐药性的发生，通过给使用硝酸酯类药物的患者分别应用依那普利、卡托普利和安慰剂，治疗一段时间后，采用前臂体积描记的方法，测量舌下含服硝酸甘油前后各组患者的前臂静脉流量的变化，进一步来评价硝酸酯药物耐药性。结果表明应用ACEI类药物可减少硝酸酯类药物耐药的发生。该方法为无创性的，但是测量的是静脉的体积和流量的变化，不能够直接反映动脉。

硝酸酯类药物进入人体后可抑制一些血浆中的物质，使其在体内的水平发生变化。硝酸酯类药物存在抗血小板作用，Watanabe等^[12]研究指出可以通过放射免疫分析的方法测量血小板cGMP值，发现患者体内血小板cGMP的水平在应用硝酸酯类药物后有一定的升高。结果表明血小板cGMP的水平可以间接反映患者服用硝酸酯类药物后的效应以及是否发生了耐药性。另外可测量血浆血管紧张素II（AngII）、内皮素-1（ET-1）、超氧化物岐化酶（SOD）、一氧化氮（NO）的变化^[13]，也可以从一定程度上来间接反映硝酸酯类药物的耐药。该评价方法从分子水平来评价耐药程度，较可靠，数据明确，但因化验指标受多种药物及生化因子影响，特异性较差，另外，许多化验结果需要经过一段时间才能得出结果，费用昂贵，实用性较差，并且为有创检查。

在临床治疗中，硝酸酯类药物更多应用于冠心病患者的扩张冠状动脉中，观察在应用硝酸酯类药物一段时间后，冠状动脉造影的条件下，直接测量冠状动脉内注入硝酸酯类药物前后冠状动脉血管的扩张程度。更为直观及准确地反映血管对硝酸酯类药物的耐药及耐药程度。Kai等^[14]研究长期持续静脉给予硝酸异山梨酯注射液的冠心病患者所产生耐药的情况，在给予治疗后，分别在用药后1 h、2 d、5 d后进行冠脉造影术检查，术中冠脉内注射硝酸异山梨酯注射液 1 mg，测量冠脉血管扩张程度。研究表明持续给药时间越长，冠脉的扩张程度越低，表示耐药性越明显，用药5 d时出现最明显的耐药。Watanabe等^[12]的研究中，同样也应用冠脉造影的方法来检查患者冠脉血管的病变程度，检测患者是否已存在硝酸酯类药物耐药，对临床治疗来讲有很好的指导作用，并可根据测量结果来调整用药方案和给药计划等。其方法中明确指出采用定量冠状动脉造影（QCA）这种国际认可的测量冠状动脉血管直径的标准方法，准确评价冠状动脉的直径，记录冠状动脉内注入硝酸甘油前后的直径，并计算其扩张度。此种方法较血管彩超的方法更为准确并且直观。利用患者行冠脉造影的期间，只需要几分钟的时间便可明确该患者是否已存在硝酸酯类耐药，对医生及患者而言都是一种比较好的方法。

硝酸酯类药物可以起到迅速扩张冠状动脉的作用，从而尽快恢复心肌缺血部位的供血，如果心肌供血得不到改善，可发展为心肌梗死，所以，合理的应用硝酸酯类药物可以挽救患者的生命。快速准确的评价患者应用硝酸酯类药物是否已经耐药对于临床治疗具有非常重要的意义。在心血管介入技术飞速发展的今天，大多数的冠心病住院患者于入院治疗时便开始使用硝酸酯类药物。

另外，目前临床上对于静脉应用硝酸酯类药物的给药方法不尽相同，通过此种方法可以来评价多种方案，收集大样本临床病例，统计出各种给药方法所产生的血管扩张程度，通过科学的统计学方法，比对哪种用药方案可以延迟耐药性的发生，以延长硝酸酯类药物临床的作用时间。

硝酸酯类药物耐药性的存在促使各国学者去寻找防止耐药性的方法。目前专家共识认为间断给予硝酸酯类药物可以避免其耐药性发生，而近年来的许多研究提出，临床上经常应用心血管疾病治疗的ACEI类药物^[11]、降脂药物^[15]、抗氧化剂^[16]等药物均有一定的预防并延缓硝酸酯类药物耐药性发生的作用，但还需大量的临床试验加以证明。

硝酸酯类药物在心血管疾病的药物治疗中占有重要的地位，通过其扩张血管的作用来缓解心绞痛、减轻心脏负荷等，主要在急性冠脉综合征、急性心衰、慢性心衰加重期、高血压急症、冠状动脉搭桥术围手术期或冠脉造影及介入术中应用。近年来有研究表明硝酸酯类药物有缺血预适应、对缺血后再灌注损伤心肌的保护作用^[17]，但长期使用导致的耐药性的出现仍然是临床医生难以攻克的一大难题。患者的个体化差异及病变程度的不同，导致并非所有患者都在持续使用48 h后产生耐药性，所以适时的进行耐药性的评估，对于临床治疗有着重要的意义，可根据实际情况选用上述几种评价方法。此外，对于血流储备分数、光学相干断层成像、血管内超声等介入技术的发展，以及基因学领域的发展，QCA测量血管扩张程度的方法也逐渐落伍，但这些新技术的经济费用较为昂贵。如何方便、准确快捷的评估硝酸酯类药物的耐药性，更好的发挥硝酸酯类药物的药物作用，仍有待进一步的研究和实验论证。