安立生坦化学名为(＋)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，是一种有效的选择性内皮素受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，抑制肺动脉压力升高，且不引起肝脏转氨酶水平的升高。安立生坦由美国吉利德科学公司研制，2007年被FDA批准用于治疗肺动脉高压，商品名为Letairis（US）和Volibris（EU），可改善患者的运动能力，提高生命质量，具有高效、低毒等优点^[1]。安立生坦的进口注册标准^[2]中明确列出了化学名为4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的杂质。该杂质为安立生坦重要的工艺和降解杂质。通过对安立生坦合成工艺的研究，推测杂质可能产生的反应过程为：未完全反应的少量残留原料3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯，在后续水解反应、酸解处理等过程中，产生少量的二苯乙醛，二苯乙醛在强碱条件下发生烯醇式转化生成二苯基乙烯醇，与4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶发生反应，产生杂质4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶。根据以上推测，并参照文献报道^[3-4]，本研究设计了以3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯为起始原料，经过水解、脱羧、开环、取代反应制备得到目标化合物，合成路线见图 1。

图 1 4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的合成路线 Fig. 1 Synthetic route of 2-[(2,2-diphenylethenyl)oxy]-4,6-dimethylpyrimidine

Bruker AV-400型NMR仪；Agilent 6520 Accurate- Mass Q-TOF LC/MS；Nicolet MAGNA- 560FT-IR红外光谱仪；Co Metro 6000型高效液相色谱仪。

3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯（自制，质量分数99.5%），对甲苯磺酸（天津光复化学试剂有限公司，质量分数99.0%），4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶（衢州市瑞尔丰化学试剂有限公司，质量分数99.0%），其他试剂均为分析纯。

室温下，将3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯25 g溶于200 mL甲基叔丁基醚中，加入20%氢氧化钠65 mL，保温（20～30 ℃）反应9 h，逐渐析出固体，滤过，得22 g化合物1，收率为85.3%。

室温下，将3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸钠22 g加到80 mL甲基叔丁基醚中，用4 mol/L盐酸调节pH值至3～4，于40 ℃保温反应2 h。降温，静置分层，分得醋酸乙酯液，将其浓缩至干，得14 g黄色油状物化合物2，收率为85.0%。¹H-NMR（DMSO-d₆，400 MHz）δ：3.73（d，2H，CH₂），7.35～7.40（t，6H，ArH），7.75～7.77（d，4H，ArH）。

50 ℃下，将14 g化合物2溶于70 mL甲苯中，加入1 g对甲苯磺酸，反应1 h。降温，用10%碳酸钠溶液萃取反应液至中性，得到甲苯液。浓缩甲苯液至干，得13 g浓缩油化合物3，收率为92.9%。¹H-NMR（DMSO-d₆，400 MHz）δ：5.14～5.22（s，1H，CH）；7.12～7.30（m，10H，ArH）；9.95～9.95（d，1H，O=CH）。

将13 g化合物3溶于78 mL DMF中，加入氨基锂6.0 g和4,6-二甲基-2-甲磺酰嘧啶11.1 g，加热至50 ℃反应。反应结束后滤过，将滤液加到水中析出黄色固体。取固体，加适量丙酮重结晶，得白色固体化合物6.9 g，收率为34.5%。HPLC面积归一化法质量分数为99.5%。HRMS（m/z）：303.149 5 [M+H]^＋。¹H-NMR（DMSO-d₆，400 MHz）δ：2.38（d，6H，CH₃），7.04（s,1H,CH），7.24～7.42（m，10H，ArH），7.83（s，1H，=CH-O）。(cm^-1)：3 023，3 106，1 597，1 646，1 547，2 920，2 984，1 442，1 370。

本研究以安立生坦合成工艺为基础，分析了杂质4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的可能产生过程。最后一步反应中，由于2,2-二苯基乙醛以过渡态烯醇式参与反应，因此需使该反应处于强碱性且无水条件，以保证烯醇式的形成条件，确保反应的顺利进行。通过实验定向合成了4,6-二甲基- 2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶，所制备的目的化合物质量分数和收率高，结构正确，可以作为对照品用于安立生坦的质量研究工作。