獐牙菜苦苷属于裂环环烯醚萜苷类化合物，植物来源较为广泛^[1]。研究表明，獐牙菜苦苷具有清肝利胆、解痉镇痛、降血脂等多种作用，由于其生物活性强、资源丰富，非常值得深入开发^[2]。本文对獐牙菜苦苷的药理作用研究进行综述，为进一步研究和利用獐牙菜苦苷提供参考。

獐牙菜苦苷对多种实验性肝损伤具有保护作用。Jaishree等^[3]发现，预防性给予獐牙菜苦苷（100、200 mg/kg）对D-半乳糖胺诱导大鼠肝损伤具有明显的保护作用，其作用机制可能与獐牙菜苦苷体内外的抗氧化活性有关。Zhang等^[4]考察了獐牙菜苦苷对胆汁淤积性肝损伤的作用，结果显示，獐牙菜苦苷可以明显减轻胆总管结扎诱导大鼠胆汁淤积性肝损伤，降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，减少血清中毒性胆汁酸水平。Tian等^[5]使用獐牙菜苦苷治疗α-萘异硫氰酸酯诱导化学性肝损伤小鼠，结果显示，獐牙菜苦苷（20 mg/kg）可以明显降低小鼠血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（TBILI）水平，提高胆汁流量。Feng等^[6]的研究证实，獐牙菜苦苷可以显著上调大鼠肝脏解毒酶（Cyp3a、Ugt2b、Sult2a1、Gsta1）和外排转运体（Mrp3、Mrp4、Mdr1）的表达，进而提高疏水性胆汁酸的水溶性，增强结合胆汁酸的排泄消除，这可能是獐牙菜苦苷保肝作用的机制之一。

另外，獐牙菜苦苷对肝纤维化也具有保护作用。Mihailović等^[7]研究发现，马利筋龙胆Gentiana asclepiadea L.地上部分以及根的提取物均富含大量獐牙菜苦苷，这两种提取物可以明显降低四氯化碳诱导肝纤维化大鼠血清ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）活性和TBIL水平，还显著增加过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）水平，明显改善肝组织纤维化损伤程度。富含獐牙菜苦苷的秦艽Gentiana cruciata L.提取物也表现出类似的抗四氯化碳诱导肝纤维化作用^[8]。可见獐牙菜苦苷还可能是一种有价值的抗肝纤维化药物，但是其作用机制尚不清楚。

Vaidya等^[9]报道，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠伴随着血糖升高，也发生明显脂质代谢紊乱；獐牙菜苦苷（50 mg/kg）ip可以明显降低链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠血清中的三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平，同时，獐牙菜苦苷显著降低空腹血糖，提高胰岛素敏感指数。Sonawane等^[10]发现，獐牙菜苦苷（50 mg/kg）对1型糖尿病肾病具有较好改善作用，可以降低1型糖尿病大鼠血尿素、肌酐水平，并且明显改善肾小球病理损伤。Dhanavathy等^[11]采用链脲佐菌素注射建立糖尿病大鼠模型，开展獐牙菜苦苷治疗糖尿病的研究。结果显示，獐牙菜苦苷可以显著降低糖尿病大鼠空腹血糖以及血液糖化血红蛋白（HbA1c）、TC、TG和LDL水平，增加血红蛋白、胰岛素、总蛋白（TP）和高密度脂蛋白（HDL）水平，明显促进糖尿病大鼠胰腺胰岛组织再生。

在獐牙菜苦苷的抗糖尿病效应被发现之后，獐牙菜苦苷抗糖尿病作用机制也很快得到了初步揭示。Sonawane等^[12]报道，5-HT受体表达与糖尿病发病机制密切相关，而獐牙菜苦苷和5-HT2拮抗剂均能减轻糖尿病、抗抑郁症和高脂血症，显示獐牙菜苦苷可能是一种5-HT2受体调节剂。Vaidya等^[13]研究发现，獐牙菜苦苷体内半衰期仅有1.3 h，因此推测獐牙菜苦苷的降糖作用可能是由獐牙菜苦苷的一个体内活性代谢物龙胆碱（gentianine）介导的。结果显示，獐牙菜苦苷对脂肪生成以及GLUT-4、PPARγ的mRNA表达均没有明显影响，却显著增加脂肪细胞因子的mRNA表达；另一方面，龙胆碱则明显增加脂肪生成，上调GLUT-4、PPARγ和脂肪细胞因子的mRNA表达，显示獐牙菜苦苷的抗糖尿病作用很可能由龙胆碱介导。但是，獐牙菜苦苷降糖作用的靶点以及相关信号通路仍未完全阐明。Patel等^[14]考察了獐牙菜苦苷对非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）大鼠的作用机制。结果发现，獐牙菜苦苷（50 mg/kg）连续ig 40 d，明显恢复葡萄糖- 6-磷酸酶（G6Pase）和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-Co A）活性，同时还能恢复PEPCK、GK、Glut2、PPARγ、leptin、adiponectin、Glut4等基因表达水平，从而增加机体组织的胰岛素敏感性，调节碳水化合物和脂质代谢，显示獐牙菜苦苷可能是通过靶向PPARγ调控肝脏和脂肪组织的相关基因表达。

另外，张小艺等^[15]采用紫外分光光度法检测獐牙菜苦苷在体外对α-葡萄糖苷酶（a-glucosidase）活性的抑制率，发现当獐牙菜苦苷浓度为1 mg/mL时对α-葡萄糖苷酶活性的抑制率为30.19%，质量浓度为100 mg/mL时抑制率为84.92%，表明抑制α-葡萄糖苷酶可能是獐牙菜苦苷抗糖尿病的作用机制之一。

獐牙菜苦苷具有突出的调血脂、调节脂质代谢作用。Vaidya等^[16]采用腹腔注射泊洛沙姆407建立高血脂大鼠模型，给予獐牙菜苦苷（50 mg/kg）治疗可以明显增加高血脂大鼠血清HDL水平，显示出较强的抗动脉粥样硬化潜力。在其另一项研究中，獐牙菜苦苷（50、75 mg/kg）可以减少高脂饮食诱导高血脂大鼠血清LDL和V-LDL水平，同时獐牙菜苦苷明显抑制HMG-Co A活性，可能是其降血脂作用的机制之一^[17]。Patel等^[18]采用十八烯酸诱导HepG2细胞发生脂肪变性，导致脂滴和三酰甘油大量堆积，随即使用獐牙菜苦苷进行处理；实验结果表明，獐牙菜苦苷可以减少三酰甘油水平，降低LDH活性，稳定肝细胞膜，并且通过下调活化的Caspase3、PARP1抑制HepG2细胞凋亡。进一步研究发现獐牙菜苦苷乃是通过靶向作用于AMPK和PPARα调节肝脏血糖负荷、脂质蓄积、胰岛素抵抗和活性氧（ROS）生成，显示獐牙菜苦苷可能具有调节代谢功能以及治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的潜力。

Saravanan等^[19]利用IL-1β诱导的成纤维细胞样滑膜细胞考察獐牙菜苦苷的抗炎作用，结果表明，獐牙菜苦苷显著抑制IL-1β引起的滑膜细胞增生，减少NO产生，减少caspase 3和炎症因子TNFα、IL-6、PGE2、COX-2、iNOS、MMPs水平，同时抑制p38 MAPKα水平。Saravanan等^[20]建立大鼠佐剂性关节炎模型，给予獐牙菜苦苷（2、5、10 mg/kg）治疗，结果表明，獐牙菜苦苷剂量相关性地抑制关节炎大鼠足爪肿胀、增加大鼠体质量，同时减少促炎细胞因子（IL-1、IL-6和TNF）水平，明显增加抗炎因子（IL-10、IL-4）水平；深入研究发现，獐牙菜苦苷可以在整体动物和细胞水平抑制NF-KB P65、p-IκBα、p-JAK2和p-STAT3蛋白表达，证实獐牙菜苦苷可能通过NF-κB/IκB、JAK2/STAT3信号通路产生抗炎作用。此外，Saravanan等^[21]还利用体内外模型考察了獐牙菜苦苷的免疫调节功能，结果显示，獐牙菜苦苷可以明显增加绵羊红细胞（SRBC）诱导的动物抗体滴度、血小板生成细胞以及胸腺和脾的质量，同时降低DTH反应。在体外细胞试验中，獐牙菜苦苷可以显著改变ConA诱导脾细胞IFN-γ、IL-10、IL-4的mRNA表达，增强脾细胞的Th2型细胞应答，抑制植物凝集素（PHA）诱导中性粒细胞自由基释放，并减少脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的表达水平，显示獐牙菜苦苷是一个有效的抗炎化合物。Wei等^[22]报道，獐牙菜苦苷可以浓度相关性地抑制趋化因子N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，fMLP）诱导的人中性粒细胞超氧化物生成，但是对phorbol 12-myristate 13-acetate（PMA）和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）诱导的超氧化物生成没有明显影响。

Bhattacharya等^[23]最早于1976年报道了獐牙菜苦苷的中枢神经系统镇静作用。獐牙菜苦苷可以明显强化环己巴比妥诱导的白化小鼠睡眠，对抗苯丙胺毒性；同时獐牙菜苦苷可以显著抑制小鼠在旋转实验中的保持能力，强化吗啡镇痛效果。Jaishree等^[24]采用热板法、甩尾法和醋酸扭体法评价獐牙菜苦苷的镇痛作用，结果显示獐牙菜苦苷具有显著镇痛作用，且具有外周和中枢的双重镇痛效应。雷伟亚等^[25]的研究表明，从彝族民间常用草药小儿腹痛草（斜茎獐牙菜）Swertia patens Burk.中分离得到的獐牙菜苦苷具有镇痛镇静效果，其镇痛、解痉作用是该草药治疗胃肠道疼痛的药理学基础。

獐牙菜苦苷具有抗菌和一定的抑制肿瘤细胞生长作用。Kumarasamy等^[26]研究发现，獐牙菜苦苷可以有效抑制蜡样芽孢杆菌、枯草芽杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷氏菌生长，采用BSLB（brine shrimp lethality bioassay）法对獐牙菜苦苷进行初步筛选，结果表明，獐牙菜苦苷的LD₅₀值为8.0 μg/mL。黄凤娇^[27]对包括獐牙菜苦苷在内的紫红獐牙菜Swertia punicea Hemsl.化学成分的抗乙肝病毒HBV活性进行了体外筛选，结果显示，獐牙菜苦苷对乙肝表面抗原HBsAg具有明显抑制作用。赵李剑等^[28]发现，獐牙菜苦苷（50 μg/mL）在体外实验中对肝癌细胞具有一定抑制和促凋亡作用。李润琴等^[29]也证实，獐牙菜苦苷和芒果苷是川东獐牙菜Swertia davidii Franch.提取物抑制HepG2人肝癌细胞生长、诱导其凋亡的主要活性物质。但獐牙菜苦苷抑制肿瘤细胞的机制尚不清楚。Yamahara等^[30]研究发现，獐牙菜苦苷（150、300 mg/kg）ig给药可以抑制卡巴胆碱诱导的结肠收缩，具有明显抗胆碱效应，作用时间较长，且呈剂量相关性。獐牙菜苦苷具有抗水肿作用。Vaijanathappa等^[31]考察獐牙菜苦苷对角叉菜胶、福尔马林和组胺诱导的大鼠足肿胀模型的影响，发现獐牙菜苦苷（100、200 mg/kg）ig给药可以明显减轻多种原因引起的大鼠足肿胀，其中，獐牙菜苦苷（200 mg/kg）的抗水肿作用强于双氯芬酸钠（100 mg/kg）。周源等^[32]报道獐牙菜苦苷具有抗乙醇诱导小鼠急性胃溃疡作用，獐牙菜苦苷（48、96 mg/kg）能够显著减轻无水乙醇引起的小鼠胃黏膜损伤程度，同时明显降低溃疡指数和胃蛋白酶活性。獐牙菜苦苷还具有促进胃排空作用。Kimura等^[33]报道，獐牙菜苦苷对多巴胺（1 mg/kg）诱导的胃排空减少和胃肠动力减弱具有拮抗作用，但是对5-羟色胺（4 mg/kg）诱导的胃排空减少和胃肠动力减弱则没有明显改善，显示獐牙菜苦苷的促进胃排空和增强胃肠动力效应可能与抑制多巴胺D2受体有关。李尚秀等^[34]报道獐牙菜苦苷可以明显降低丙酸睾酮诱导前列腺增生大鼠的前列腺指数，表现出较好的抗良性前列腺增生活性，但是尚缺乏进一步的研究。

近年来，獐牙菜苦苷药理作用研究取得了较丰硕的成果，尤其对于临床常见的肝胆疾病、糖尿病、高血脂等，獐牙菜苦苷均表现出较大治疗潜力。近年来，随着60岁及以上老年人口数量的迅速增加，我国常见病已经从过去的传染性疾病转变为非传染性慢病，主要包括心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等^[35]。其中糖尿病患病率增长迅速，基于2010年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊断标准的调查结果显示，我国目前可能有多达1.139亿成人糖尿病患者，4.934亿糖尿病前期人群^[36]。NAFLD是一种代谢相关的肝病，多与血糖血脂升高、胰岛素抵抗等代谢紊乱有关，在我国发病率也明显上升；黄一沁等^[37]的数据显示，上海老年人NAFLD的发生率达到57.67%。鉴于獐牙菜苦苷具有明显的保肝、降糖、降脂和调节代谢作用，有望用于代谢紊乱相关慢病治疗，具有显著的经济社会效益。但是目前尚缺乏关于獐牙菜苦苷药效分子机制、构效关系、药物代谢动力学以及成药性方面的研究资料，未来可以从体内代谢、药物制剂等方面开展进一步研究，为新药开发打下基础。