中药分散片以能在水中迅速崩解分散为优势，传统中药分散片要达到快速崩解释药的目的，主要借鉴化药分散片的方法，依赖具有极强吸水性和膨胀性的“超级崩解剂”^{[1, 2]}。然而，化药分散片的原料药多为简单的结晶物质，性质单一，且制剂处方中原料比例较低，因此仅依靠辅料的种类与用量优选就能实现速崩、速释的目的。而中药分散片的原料药多为中药醇提物，化学成分众多，物理性质复杂，润湿性差，黏稠性强，阻碍了水分对片剂的润湿与渗透。有些中药分散片崩解剂用量超过规定仍不能崩解，特别是对于中药复方，仅靠增加崩解剂用量难以解决中间体体积较大的中药分散片成型问题；并且分散片崩解剂的价格一般都较高，难以适应普通中药分散片的应用要求^[3]。因而，崩解迟缓成为制约中药分散片制剂处方设计与生产实践的瓶颈问题。基于理论推导分析及实验研究，本课题组^[4]认为中药提取物的油性、黏性特点阻塞分散片的毛细孔道，导致水分不能快速渗透进入片芯，进而崩解迟缓；因而，增强分散片的吸水性是解决崩解迟缓的关键。为此，本研究以油性物料的姜黄清脂分散片为研究对象，通过对姜黄清脂分散片的制剂处方研究过程中原辅料的吸水性及片剂崩解过程的影响分析，进一步验证吸水性在中药分散片崩解过程中的关键作用，为科学设计中药分散片制剂处方提供理论指导。

戴安高效液相色谱仪，P680四元泵，TCC-100恒温箱，ASI-100型自动进样器，UVD170U型紫外检测器，美国戴安公司；CHRIST ALPHR1-4LSC型冷冻干燥器，德国Christ公司；TDP型单冲压片机，上海中药机械厂；PYS-20型硬度测定仪，上海黄海药检仪器厂；吸水测定装置，自制；501型超级恒温器，上海市实验仪器厂；WX5C索尼数码相机，日本索尼公司；Sartorius-BS110S十万分之一分析天平，德国赛多利斯公司；SHZ-III型循环水式多用真空泵，浙江黄岩求精真空泵厂。

姜黄素对照品（质量分数＞98%，批号110823-200603），中国食品药品检定研究院；去甲氧基姜黄素对照品（质量分数＞98%，批号FY11830302）、双去甲氧基姜黄素对照品（质量分数＞98%，批号FY11830316），南京泽朗科技有限公司；姜黄提取物，实验室自制；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），博爱新开源制药有限公司；低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、微晶纤维素（MCC），西安惠安化工厂；乳糖，成都科龙试剂有限公司；乙腈，色谱纯；其他试剂均为分析级。

取过20目筛的姜黄粗粉，用75%乙醇回流提取2次，每次2 h，第1次乙醇用量为药材量的12倍，第2次为10倍，合并提取液，减压回收乙醇；向浓缩液中加入药材体积2倍量的1 mol/L氢氧化钠溶液，静置8 h以上，分取水层，加3倍量水，用盐酸溶液调节pH值至1～2，滤过，沉淀冷冻干燥36 h，即得橙黄色无定形粉末，气味芳香、味苦。

（1）对照品溶液的制备：分别精密称取姜黄素0.50 mg、去甲氧基姜黄素0.52 mg、双去甲氧基姜黄素0.52 mg置于10 mL量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，作为贮备液；精密吸取2 mL置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，过0.45 μm微孔滤膜，即得。

（2）供试品溶液的制备：取干燥的提取物0.25 g，精密称定，置100 mL具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 mL，称定质量，超声处理20 min，称定质量，用甲醇补足减失的质量，滤过，精密量取续滤液1 mL，置10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，过0.45 μm微孔滤膜，即得。

（3）色谱条件：色谱柱为Kromasil C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；检测波长270 nm；体积流量0.8 mL/min；柱温25 ℃；流动相为乙腈-水，梯度洗脱：0～10 min，46%～48%乙腈；10～35 min，48%～50%乙腈；35～38 min，50%～72%乙腈；38～65 min，72%～76%乙腈；65～67 min，76%～78%乙腈；67～70 min，78%～100%乙腈；70～90 min，100%乙腈。精密吸取供试品溶液各10 μL，注入色谱仪。HPLC测定结果见图 1。

1-双去甲氧基姜黄素 2-去甲氧基姜黄素 3-姜黄素 1-bisdemethoxycurcumin 2-demethoxycurcumin 3-curcumin 图 1 对照品 (A) 和供试品 (B) 的HPLC图Fig. 1 HPLCof reference substance (A) and sample (B)

吸水测定装置照文献设计如图 2。装置由一个垂熔玻璃漏斗和一支10 mL的移液管组成，二者之间由一条橡胶管连接，控制垂熔玻璃漏斗的滤板距

图 2 吸水过程测定装置Fig. 2 Determinator for water-absorbing process

台面38 cm，移液管头部距台面37.5 cm，使管道内充满水后漏斗滤板充分润湿却不漏水。在垂熔玻璃漏斗开口处放置一张中间开一小口的滤纸，开口下置一直径2.7 cm无上下底的内壁光滑圆套，精密称取一定量的待测粉体样品，由开口处倒入圆套中，使粉体倒入后形成大致相同厚度和直径的疏松粉体堆，倒入的同时开启数码相机拍摄移液管中液面的运行过程，测定温度控制在18～22 ℃，湿度40%～60%，待粉体吸水达到饱和后停止记录，并将视频导入计算机中，读取液面随时间变化的数据，平行测定3次。

参考《中国药典》2010年版二部分散均匀性检测方法^[5]，设计崩解时间测定方法为取1片样品于250 mL锥形瓶中，加入15～25 ℃水100 mL，振摇至样品崩解分散，全部通过2号筛的时间即为崩解时间，平行测定3次。

以乳糖片模拟常规化学分散片，姜黄清脂分散片模拟中药分散片，在辅料相同的情况下，比较原料药的吸水性对分散片崩解过程的影响。按照表 1处方称取辅料和原料药混合均匀^[7]。为便于整体比较，实验中所有样品均采用粉末直接压片工艺压制成硬度为40 N的片剂，每片质量0.35 g。测定样品吸水过程、崩解时间。

表 1(Table 1)

表 1 乳糖片与姜黄清脂分散片处方设计 Table 1 Prescription design of lactose dispersible tablets and JQT 处方 CMS-Na/ % PVPP/ % L-HPC/ % MCC/ % 乳糖/ % 姜黄提 取物/% 乳糖片1 5 — — 35 60 — 乳糖片2 — 5 — 35 60 — 乳糖片3 — — 5 35 60 — 乳糖片4 — — — 40 60 — 姜黄清脂分散片5 5 — — 35 — 60 姜黄清脂分散片6 — 5 — 35 — 60 姜黄清脂分散片7 — — 5 35 — 60 姜黄清脂分散片8 — — — 40 — 60

表 1 乳糖片与姜黄清脂分散片处方设计 Table 1 Prescription design of lactose dispersible tablets and JQT

由“2.4”项发现加入5%的崩解剂，姜黄清脂分散片的崩解时间远远不能达到分散片的制剂要求，故将崩解剂比例调整至10%，再进行研究。课题组前期研究发现^[7]，PVPP与CMS-Na等量联用的崩解效果强于PVPP与L-HPC等量联用、CMS-Na与L-HPC等量联用、PVPP与CMS-Na与L-HPC等量联用其他3种联用方式。因而选择吸水性强的崩解剂PVPP和溶胀性崩解剂CMS-Na作为研究对象，研究辅料的吸水性对姜黄清脂分散片吸水过程及崩解过程的影响，设计处方见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 考察辅料影响的处方设计 Table 2 Prescription design of influence of auxiliary materials 处方 CMS-Na/% PVPP/% CMS-Na-PVPP（1∶1）/% MCC/% 姜黄提取物/% 姜黄清脂分散片（10% CMS-Na） 10 — — 30 60 姜黄清脂分散片（10% PVPP） — 10 — 30 60 姜黄清脂分散片［10%（CMS-Na-PVPP 1∶1）］ — — 10 30 60

表 2 考察辅料影响的处方设计 Table 2 Prescription design of influence of auxiliary materials

课题组前期研究发现^[8]，微粉硅胶对中药原料药改性后，增强了原料药的吸水性，促进崩解过程的进行。本研究中，经前期预试验，最终确定以5%的微粉硅胶对姜黄提取物进行研磨改性15 min，得改性姜黄提取物，以其代替姜黄提取物按表 2中处方设计，考察姜黄提取物改性对吸水过程及崩解过程的影响。

本实验从原辅料的吸水性对姜黄清脂分散片崩解过程的影响，对吸水性在中药分散片吸水过程及崩解过程的关键作用进行了再验证。测定结果见图 3及表 3、4。

A-不同处方乳糖片 B-不同处方姜黄清脂分散片 C-10%崩解剂处方姜黄清脂分散片 D-CMS-Na处方姜黄清脂分散片改性前后吸水过程比较 E-PVPP处方姜黄清脂分散片改性前后吸水过程比较 F-CMS-Na-PVPP（1∶1）处方姜黄清脂分散片改性前后吸水过程比较 A-different prescriptions of lactose tablets b-different prescriptions of JQT C-water-absorpting process of JQT with 10% disintegrant D-water-absorpting process of modified JQT with CMS-Na as distintegrant E-water-absorpting process of modified JQT with PVPP as distintegrant F-water-absorpting process of modified JQT with CMS-Na-PVPP (1∶1) as distintegrant 图 3 吸水过程测定结果Fig. 3 Results of water-absorbing process

表 3(Table 3)

表 3 吸水过程参数提取结果 Table 3 Parameters of water-absorbing process 处方 吸水动力学方程 r K/(mL∙s−1/2) t0/s 乳糖片1 V2＝0.002 1 t－0.043 3 0.991 0.045 8 20.6 乳糖片2 V2＝0.001 1 t－0.011 3 0.995 0.033 2 10.3 乳糖片3 V2＝0.001 0 t－0.008 6 0.993 0.031 6 8.6 乳糖片4 V2＝0.000 5 t－0.004 5 0.992 0.022 4 9.0 姜黄清脂分散片5 V2＝0.000 3 t－0.062 1 0.991 0.017 3 207.0 姜黄清脂分散片6 V2＝0.000 2 t－0.018 6 0.974 0.014 1 93.0 姜黄清脂分散片7 V2＝0.000 2 t－0.030 9 0.932 0.014 1 154.5 姜黄清脂分散片8 V2＝0.000 07 t－0.009 2 0.991 0.008 4 131.4 姜黄清脂分散片（10% CMS-Na） V2＝0.000 3 t－0.092 3 0.949 0.017 3 307.7 姜黄清脂分散片（10% PVPP） V2＝0.000 7 t－0.103 3 0.975 0.026 5 147.6 姜黄清脂分散片［10%（CMS-Na-PVPP 1∶1）］ V2＝0.000 9 t－0.069 2 0.960 0.030 0 76.9 改性姜黄清脂分散片（10% CMS-Na） V2＝0.001 0 t－0.154 5 0.984 0.031 6 154.5 改性姜黄清脂分散片（10% PVPP） V2＝0.001 2 t－0.059 4 0.969 0.034 6 49.5 改性姜黄清脂分散片［10%（CMS-Na-PVPP 1∶1）］ V2＝0.001 5 t－0.113 3 0.984 0.038 7 75.5

表 3 吸水过程参数提取结果 Table 3 Parameters of water-absorbing process

表 4(Table 4)

表 4 崩解过程结果 Table 4 Results of disintegration process 处方 崩解时间/min 乳糖片1 0.63±0.13 乳糖片2 0.45±0.08 乳糖片3 0.50±0.10 乳糖片4 2.02±0.18 姜黄清脂分散片（10% CMS-Na） 未崩解 姜黄清脂分散片（10% PVPP） 5.32±0.18 姜黄清脂分散片［10%（CMS-Na-PVPP 1∶1）］ 4.40±0.15 姜黄清脂分散片5 ＞30.00 姜黄清脂分散片6 8.00±0.30 姜黄清脂分散片7 12.00±0.40 姜黄清脂分散片8 未崩解 改性姜黄清脂分散片（10% CMS-Na） 2.35±0.13 改性姜黄清脂分散片（10% PVPP） 2.42±0.10 改性姜黄清脂分散片［10%（CMS-Na-PVPP 1∶1）］ 2.00±0.15

表 4 崩解过程结果 Table 4 Results of disintegration process

将不同处方的乳糖片与姜黄清脂片吸水至90%前的吸水量的平方（V²）对相应时间进行回归，可得吸水动力学方程^[6]：V²＝at＋b，结果见表 3。令V＝0，定义t＝−b/a为吸水滞后时间（t₀）。当崩解剂粉末与水接触并经过t₀后其吸水特性才符合Washburn方程：V²＝K²(t－t₀)，K为吸水速率常数（mL∙s^−1/2）。t₀和K是反映吸水性能的2个重要参数，t₀越短，K越大，其吸水行为越快。

图 3-A、B及表 3显示，姜黄清脂分散片的K小于模拟化药分散片的乳糖片，吸水t₀也远大于乳糖片，说明姜黄清脂分散片的吸水性弱于乳糖片。因为其原料药姜黄提取物为醇提物，含有大量脂溶性成分，压片后容易堵塞片剂中的毛细孔道，使得孔隙率大大降低，水分不能快速渗透进入片芯，因而其吸水性能较差^[9]。表 4显示，不同崩解剂的乳糖片在短时间均能崩解，而加入5%崩解剂的姜黄清脂分散片均不能达到分散片崩解时限要求（3 min内全部崩解分散），结合吸水性测定结果，说明原料药的吸水性能对分散片崩解过程有着至关重要的影响。原料药吸水性能越好，分散片崩解过程就越快。

图 3-C及表 3显示，不同辅料处方姜黄清脂分散片的吸水性能排序为CMS-Na-PVPP（1∶1）＞PVPP＞CMS-Na。结合表 4中不同辅料处方姜黄清脂分散片的崩解时间，发现辅料吸水性能越好，分散片崩解过程越快。

然而，图 3-A、B及表 3、4数据显示，PVPP在姜黄清脂片处方中，吸水性能优于其他崩解剂，崩解分散时间相对较短。而乳糖片中则是含有CMS-Na处方的崩解分散效果较好。因为CMS-Na受姜黄提取物的影响较大，特别是吸水性能，其是溶胀性辅料，在孔隙率很小的片剂中，其溶胀后进一步堵塞了片剂的毛细孔道，使水分不能进一步渗透，导致含有CMS-Na的姜黄清脂分散片崩解效果变差。因此，辅料的吸水性能对中药分散片崩解有一定的影响，但不完全，其还受原料药的影响。

由图 3-D、E、F及表 3可以看出，微粉硅胶对姜黄提取物进行改性后3种处方的吸水能力增强，吸水速率常数增大，吸水平衡时间大大缩短。而表 4也表明，改性后姜黄清脂分散片3种处方崩解时间明显缩短。

本实验以姜黄清脂片作为中药分散片模型，对原辅料的吸水性在中药分散片崩解过程中的作用进行了再验证，证明了吸水性在中药分散片崩解过程中具有关键的协同作用。同时实验结果表明，提高崩解剂的用量、改变崩解剂的种类虽然可以缩短姜黄清脂片的崩解时限，但仍难以达到3 min崩解分散的要求。结合中药分散片的特点及课题组前期研究成果，本实验采用微粉硅胶与原料药共研磨改性后，发现姜黄清脂片崩解效果大大提升，这为科学设计中药分散片制剂处方提供了新思路与理论指导。

应当指出的是，中药提取物，尤其是粗提物，并非严格意义上的难溶物，醇提后往往夹杂有大量的亲水性物质（糖类、蛋白质等）。例如，本课题组采用70%乙醇回流提取、喷干制得的红景天提取物，多糖质量分数为16%^[10]；而60%乙醇回流提取、喷干制得的白芷提取物，多糖质量分数高达40%以上。这些物质多为高分子有机物，遇水发黏，吸水溶胀，在提取物表面形成高黏度区域，反而阻止了水分从表面向内部的快速渗透；只有在表面充分溶胀、稀释后，逐步降低表面高分子物质的内聚力，使得高分子物质缓慢溶解；这种由表及里的缓慢溶解是导致提取物难以崩解的症结^{[11, 12]}。加之处方药材中可能含有的挥发油、脂肪油等物质，会堵塞提取物中水分渗透的毛细孔道，进一步增加了崩解难度。因此，如何促进水分在分散片以及提取物中的渗透，是解决崩解迟缓的核心问题。

微粉硅胶与原料药共研磨后能增强分散片崩解效果的原因在于微粉硅胶是助磨剂，能促进原料药一定程度的粉碎细化，增加提取物的吸水表面，降低内聚力；同时与原料药形成高孔隙率的共研物，客观上为水分的快速渗透提供了通道，营造了利于崩解的微环境。因而，改性后原料药的比表面积与孔隙率增大，吸水性提升，进而加快了崩解过程^[13]。在微粉硅胶的应用中，应注意将微粉硅胶作为改性剂而非填充剂使用。课题组在近10种分散片的实验中发现，将微粉硅胶与原料药共研末，能完全确保获得阳性结果；若将微粉硅胶作为普通填充剂，与其他辅料混合使用，则效果不甚理想，仅对部分品种有效。这证明微粉硅胶对原料药改性并不是通过调整辅料配比实现的，改变原料药的吸水性对实验结果影响更为明显。

关于微粉硅胶改性用量，一般应高于制剂处方用量的2.5%，甚至可以达到5%～10%，所增用量可以从崩解剂与填充剂中等量扣除^[14]。由于微粉硅胶价格低廉，等量替代崩解剂与填充剂，将明显降低中药分散片生产成本。由于该用量已经明显超出了微粉硅胶作为助流剂的常规用量，课题组对微粉硅胶的急性毒性进行了考察，未见小鼠死亡，安全性较高。

本研究旨在阐明中药分散片可通过提高原辅料的吸水性来达到速崩、速释目的的科学性，避免制剂处方设计的盲目性，为中药分散片处方设计提供了理论依据。下一步本课题组将对微粉硅胶的物理性质（比表面积与孔隙率、粒径、吸水性等）与片剂崩解、成分释放的相关性进行深入研究。