组织因子(tissue factor，TF)即凝血因子Ⅲ，是外源性凝血途径关键启动因子^{[1, 2, 3]}。生理条件下，TF不表达。病理条件下，TF被凝血酶、α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、脂多糖(LPS)、组胺、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等诱导，在平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、血管内皮细胞(VEC)、血小板和粥样斑块中高度表达^{[4, 5]}。TF在血栓形成中起关键作用，它能与凝血因子Ⅶ形成复合物，激活IX因子和X因子，启动凝血过程，激活凝血酶原使之形成凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原形成纤维蛋白，引起血栓形成^[6]。临床上TF参与动脉粥样硬化、动静脉血栓、弥散性血管内凝血和血栓栓塞性疾病等的发生与发展。干预TF途径已经成为研究的重点课题之一，寻找TF抑制剂对于抗凝、抗血栓、抗肿瘤药物的发现具有深远的意义。本文对抑制TF表达的中药有效成分进行分类综述，主要包括黄酮类、生物碱类、皂苷类、萜类、酚类、苯丙素类、多糖、香豆素类等。它们主要通过抑制TF促凝活性和降低TF mRNA表达、抗凝、抗血小板聚集而达到抗血栓的目的，防治血栓性疾病的发生。

葛根素为豆科植物野葛Pueraria lobata (Wind.) Ohwi. 的干燥根中提取的一种异黄酮类化合物，可抑制血栓形成、抗血小板聚集、增加纤溶酶原活性因子的活性以及抑制炎性反应的发生。研究发现，62～500 mg/L葛根素可剂量依赖性地抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)TF活性、抗原和mRNA表达(P＜0.05)，一氧化氮(NO)途径参与其抑制过程。葛根素抑制HUVEC TF的表达是通过抑制核转录因子-κB(NF-κB)的活化来实现的，起到了保护内皮细胞的作用，进而对血栓形成起到重要的抑制作用^[7]。

灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz. 全草中提取的活性物质，具有促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用。研究显示，灯盏花素脂质体肺部给药能够抑制脂多糖(LPS)诱导的肺组织TF的产生，起到抗凝和促进纤维蛋白溶解的作用，从而减轻大鼠急性肺损伤程度^[8]。

EGCG是从山茶科植物绿茶Gamellia sinensis O. Ktze中分离得到的黄酮类成分，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗血栓等作用。王婷等^[9]研究显示50 mg/L EGCG可降低人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)TF mRNA表达及活性(P＜0.05)，抑制THP-1细胞活化，能抗磷脂综合征(APS)血栓形成和炎症反应。Stampfuss等^[10]发现EGCG对TF介导的血栓形成具有抑制作用，其C-3位上的没食子酰基使得EGCG表现出对TF强效的抑制作用(IC₅₀＜0.3 mol/L)。

川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort. 的根中提取的生物碱，能抗血栓、改善血液流变学，对血小板体内外聚集均有明显的抑制作用。临床上多用于治疗心脑血管疾病、肺动脉高压、慢性肾功能衰竭、肝硬化及放射性肺纤维化等疾病^[11]。研究显示，川芎嗪在0.01～100 μmol/L浓度内能明显抑制LPS诱导的大鼠外周血单核细胞TF促凝活的升高，其IC₅₀为0.29 μmol/L，在10 μmol/L能显著抑制LPS诱导的单核细胞TF mRNA的表达，直接发挥抗凝作用，对治疗血栓性疾病具有深远意义^[12]。此外，川芎嗪能通过下调转录因子Egr-1和 NF-κB p65的表达来抑制TF表达，治疗肝静脉阻塞病(HVOD)^[13]；还能降低肿瘤化疗患者TF和P-选择素水平，改善肿瘤患者高凝状态，提高化疗疗效^[14]。

小檗碱即黄连素，是从毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch. 的根状茎和芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid. 的树皮中提取出来的一种异喹琳生物碱，具有调血脂、抗内皮损伤、抗炎、抗血栓等药理活性^[15]。陈玲等^[16]考察了小檗碱体外对TF的作用和体内对TF活性及血栓形成的影响。结果发现，在TNF-α活化THP-1细胞模型的体外实验，小檗碱在浓度10～1 000 nmol/L可明显降低TNF-α诱导的单核细胞TF促凝活性和蛋白表达(P＜0.01)，其IC₅₀为25.71 nmol/L。在下腔静脉结扎致小鼠血栓模型实验中，10、100 mg/kg小檗碱能显著抑制血浆TF促凝活性和血栓形成，为防治心血管疾病提供了重要依据。小檗碱还能通过抑制NF-κB/p65、丝-苏氨酸激酶(Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径来抑制LPS诱导的THP-1的TF表达，调节脓毒症和急性肺损伤的凝血功能^[17]。

延胡索乙素是从罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang的块茎中提取的一种生物碱，具有镇痛、抗脑缺血、抗心律失常、抗心肌缺血等作用。杨娟^[18]采用大鼠下腔静脉结扎致静脉血栓、电刺激引起大鼠颈总动脉血栓、家兔动静脉旁路血栓等各血栓模型，研究延胡索乙素抗血栓作用，发现延胡索乙素能抑制实验动物静脉血栓、动脉血栓和动静脉旁路血栓的形成。通过大鼠骼静脉结扎致静脉血栓模型，测定大鼠体外二磷酸腺苷(ADP)诱导的血管内皮细胞TF的表达情况，研究延胡索乙素抗血栓作用机制，结果显示，延胡索乙素能降低ADP诱导的大鼠血管内皮细胞凋亡和TF表达，对于抗血栓形成发挥了重大的作用。

人参皂昔Rb₁主要分布于五加科植物人参Panax ginseng C. A. Mey.、西洋参Panax quinquefolius Linn. 等植物的根中，具有保护血管内皮细胞、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性^[19]。研究显示，40、60、80 mg/L人参皂昔Rb₁均可显著降低白消安(BU)诱导的HUVEC转化生长因子(TGF-β1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、TF蛋白和mRNA的表达水平，人参皂苷Rb₁是通过增加NO产生，抑制TGF-β1相关信号转导通路而下调PAI-1和TF的表达来保护内皮细胞，纠正肝静脉低纤溶活性、局部高凝异常状态，成为预防HVOD的有效手段^[20]。

三七总苷是从五加科植物三七Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的根中提取的有效成分。李晓红等^[21]为了探讨三七总苷对维甲酸敏感的急性早幼粒细胞白血病细胞株(NB4)促凝活性和TF表达的影响，采用RT-PCR法检测TF mRNA的表达。结果发现，200 μg/mL三七总苷作用48 h后，能显著抑制NB4的TF mRNA的转录，减少TF的合成释放，进而降低NB4细胞的促凝活性，抑制凝血系统的激活。对于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞表面异常表达TF引起的弥散性血管内凝血(DIC)起关键性作用。

薯蓣皂苷元作为一种重要的天然甾体皂苷元，主要从豆科植物葫芦巴Trigonella foenum graecum L. 的种子中获得，是合成甾体激素类药物的重要原料，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理作用。据报道，0.01～1 μmol/L薯蓣皂苷元可剂量依赖性地降低TNF-α诱导的THP-1细胞株的TF蛋白和mRNA表达，其IC₅₀为0.25 μmol/L。1 μmol/L薯蓣皂苷元能抑制NF-κB/p65、NF-κB抑制物激酶β(IKK-β)、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、C-Jun氨基端基酶(JNK)的磷酸化，表明薯蓣皂苷元抑制TF的表达是通过抑制NF-κB/p65、IKK-β、Akt、ERK、JNK的磷酸化来实现。薯蓣皂苷元能抗凝、抗血栓形成，对于防治不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征发挥了关键性的作用^[22]。

南蛇藤素又名雷公藤红素，是从卫矛科雷公藤属植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f. 的根中提取的三萜类单体成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌等药理活性。据报道，南蛇藤素通过抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠炎症反应和动脉壁中C反应蛋白的表达而发挥抗动脉粥样硬化的作用，还可通过减少粥样斑块中TF的产生，而进一步起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用，抑制了斑块的促凝活性和血栓形成，南蛇藤素抑制TF的表达是通过抑制炎症因子刺激的细胞内NF-κB信号通路的激活来实现的^[23]。

银杏内酯B是从银杏科植物银杏Ginkgo biloba L. 的叶中提取的一种天然的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，具有保护血管、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集等作用，减少血栓、动脉粥样硬化、冠状动脉等疾病的发生^[24]。研究显示，银杏内酯B可剂量依赖性地抑制ox-LDL诱导HUVEC的TF蛋白活性和mRNA表达的升高(P＜0.05)，银杏内酯B抑制ox-LDL诱导的TF表达，保护血管内皮细胞，调整局部血液凝固机制，阻止了纤维蛋白在血管壁外沉积，对于防止血栓形成、延缓动脉粥样硬化的进程具有深远的意义^[25]。

丹参酮Ⅱ_A是从唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge. 的根中提取的主要脂溶性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗凝血、抗血栓等作用^[26]。王焱等^[27]通过观察丹参酮Ⅱ_A对巨噬细胞RAW264.7中TF和基质金属蛋白酶-12(MMP-12)表达的影响，从而探讨丹参酮Ⅱ_A对急性冠脉综合征(ACS)的防治作用。结果表明，50 μg/mL ox-LDL可明显促进TF的表达(P＜0.01)，不同浓度丹参酮Ⅱ_A均可明显抑制ox-LDL引起的巨噬细胞的增殖，抑制该细胞TF分泌量(P＜0.05)和MMP-12的表达(P＜0.01)，抑制血栓形成，从而增加冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性，减少ACS的发生。

木瓜皂苷A是从蔷薇科木瓜属植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa (Sweet) Nakai果实的醋酸乙酯提取物中分离得到的三萜类化合物，具有抗菌、调节免疫、调血脂等活性。研究发现，木瓜皂苷A对TF活性具有抑制作用，IC₅₀分别为0.036、0.028 mmol/L^[28]。

丹酚酸B为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根茎中提取的水溶性成分，具有抗氧化、抑制血小板聚集、调节低密度脂蛋白、刺激内皮细胞产生NO等作用，能保护心肌缺血-再灌注损伤、抗动脉粥样硬化和抗心肌梗死等心脑血管疾病^[29]。选择载脂蛋白E基因敲除小鼠(ApoE)复制糖尿病动脉粥样硬化模型，进而观察丹酚酸B对动脉粥样硬化血栓形成的影响。通过对相关指标的检测，丹酚酸B可能通过降低糖尿病动脉粥样硬化斑块内TF的表达和PAI-1的活性来发挥对动脉粥样硬化斑块内血栓形成的抑制作用^[30]。

丹皮酚又称牡丹酚，是从萝藦科牛皮消属植物徐长卿Cynanchum paniculatum (Bunge) Kitagawa的根及根茎和毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr. 的根皮中分离得到的生物活性物质，具有降血糖、抗菌、抗过敏、保护心血管等多种药理作用^[31]。据报道，丹皮酚可呈剂量和时间依赖性降低人胶质母细胞瘤U251细胞中TF的转录，也可抑制TF蛋白表达。通过下调TF表达而降低血液高凝性，干预U251细胞的化疗敏感性^[32]。

白藜芦醇是从蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. 的干燥根茎和葡萄科植物葡萄Vitis vinifera L. 的果实中提取的活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗炎等作用。研究表明，白藜芦醇及其衍生物均可抑制外周血单核细胞中TF表达，结果还发现白藜芦醇的羟基被甲氧基取代后其抑制效果增强^[33]。

764-3是从唇形科植物丹参的根中提取的有效单体，能抗氧化损伤，可治疗肺动脉高压。孙瑛等^[34]探讨了764-3对防治心血管血栓栓塞性疾病的机制。采用限制性内切酶法，构建含有人TF基因不同上游调控序列的荧光素酶报告基因质粒，经脂质体法转染内皮细胞，测定荧光素酶活性。研究发现，764-3可抑制TNF-α诱导的人内皮细胞TF基因表达增强，这种作用依赖于该基因上游序列-244/+121 bp的存在，细胞内游离钙离子也参与此抑制作用。764-3抑制TF表达，保护内皮细胞，阻止凝血酶的活化和血栓形成，为阐明其防治心血管血栓栓塞性疾病的作用机制提供实验依据。

姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄Curcuma longa L. 的根茎中提取的一种色素成分，其药理作用广泛，主要为抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用。研究表明，Ang Ⅱ可以显著加强LPS诱导人外周血单核细胞TF活性，姜黄素可以预防性地抑制LPS诱导的单核细胞TF活性。姜黄素加入时间的不同会影响其对TF的抑制作用，姜黄素和LPS同时加入或提前加入，均可显著发挥抑制作用；相反，在LPS加入后再加入姜黄素，则无此抑制作用。姜黄素可以有效抑制LPS诱导的单核细胞TF表达，抑制凝块形成、调节凝血机制异常和影响单核细胞活化，表现出突出的抗血栓形成作用^[35]。

肉桂酸是从樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的树皮中提取的有效成分，具有抗氧化、抗菌及抑制酪氨酸激酶等作用。文献报道肉桂酸能抑制TNF-α诱导的血管内皮细胞ECV304的TF表达，并具有呈显著的量效关系，作用机制是通过抑制NF-κB的活化而发挥作用的^[36]。

海带多糖是海带科植物海带主要的生物活性成分，具有降血糖、调节免疫功能、抗氧化、抗肿瘤、抗凝血、抗动脉粥样硬化等多种生物学活性^[37]。通过肾上腺素致家兔股动脉内膜接触性损伤模型，观察了海带多糖对内膜损伤的保护和对TF表达的影响。结果提示，海带多糖能够维护血管内膜的完整性，减少TF表达，调节抗凝血与止血平衡的功能失调，对于冠心病、心肌梗死以及脑梗死等血栓性疾病的防治具有重要的意义^[38]。

海参黏多糖是海参纲动物海参的生物活性成分，具有抗肿瘤、调节免疫功能、抗凝血与抗血栓形成等作用^[39]。赵杨等^[40]为研究海参黏多糖抑制凝血过程的机制，采用实时PCR和Western blotting的方法分别对肿瘤细胞TF mRNA和蛋白水平进行测定。结果发现，0.01～1 μmol/L海参黏多糖可剂量依赖性下调肿瘤细胞TF的mRNA和蛋白表达。海参黏多糖能降低肿瘤细胞的TF水平并通过抑制p38的磷酸化而发挥作用，从而抑制凝血过程，降低癌症病人患有深静脉血栓的危险。

香豆素类成分补骨脂素(psoralen)为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia Linn. 的干燥成熟果实中的重要活性成分之一，具有雌激素样作用。钟佩茹等^[41]为了探究补骨脂素在血栓形成过程中的作用，进行了体外干预HUVEC实验，利用ELISA方法检测TF活力，MTT方法检测HUVEC活力。结果显示，1×10^-8、1×10^-7 mol/L补骨脂素显著抑制TNF-α诱导HUVEC的TF表达，也可剂量依赖性增强HUVEC活力。补骨脂素抑制血栓形成中HUVEC的TF表达和保护内皮细胞，对于治疗炎症致血栓发挥了重要作用，能预防动脉粥样硬化等血栓性疾病的发生。

TF是一种由263个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，其多种生物学功能主要是通过凝血活化和信号传导2个途径实现的。TF在凝血及血栓形成中起关键性作用，各种TF抑制物可起到抗凝、抗血栓作用。研究发现，大部分抑制TF表达的中药具有活血化瘀作用，中药对TF的抑制作用主要通过抑制激活蛋白1(AP-1)、NF-κB和Egr-1 3个途径降低TF促凝活性、抗原和mRNA表达而发挥作用。研究最多的抗TF中药是对NF-κB产生抑制作用，如葛根素、川芎嗪等。TF在凝血及血栓形成中的作用已经明确，以TF为靶点的抗血栓药物治疗具有切实的临床意义。