脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）不仅影响患者肢体功能、言语功能的恢复，降低生活质量，还增加患者的残疾率和病死率^[1]。我国PSD发生率为18.7%～37.7%^[2]。研究显示脑源性神经营养因子（BDNF）紊乱可能是PSD发生发展的重要原因^[3-4]。现有关于BDNF的研究多围绕PSD动物模型进行，缺乏临床资料，因此本试验以治疗肝郁气滞的加味柴胡疏肝颗粒辅助治疗PSD，观察加味柴胡疏肝颗粒对患者BDNF的影响，为临床中西医结合治疗PSD提供依据。

选择2013年12月—2016年2月于南京中医药大学附属第二医院（江苏省第二中医院）住院的缺血性PSD患者100例，所有患者均符合以下条件：①年龄50～80岁；②符合全国第四届脑血管病会议制定的缺血性脑卒中诊断标准^[5]，同时符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》（CCMD-3）中抑郁症诊断标准^[6]；③中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》中中风病及抑郁证诊断标准^[7]，辨证标准符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》中肝郁脾虚辨证标准^[8]；④脑血管疾病急性期（2周）后，经头颅MRI证实存在脑血管疾病，并排除病前有严重智力障碍；⑤根据抑郁自评量表（SDS）评分≥30分，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥8分；⑥未使用或停用其他抗抑郁药物2周以上；⑦知情同意过程符合规定。所选病例病前无抑郁症病史，并且排除观察期间因感染性疾病、癌症、糖尿病、心衰、肝功能及肾功能衰竭或者其他原因死亡。排除标准：①患者家属及患者不配合本试验研究者；②合并甲状腺功能减退，肝、肾功能损伤，心脏病等；③有器质性精神障碍、痴呆、认知障碍；④交流障碍无法完成心理量表测评检查；⑤重度抑郁HAMD≥25分或有自杀倾向；⑥有其他社会因素干预，如行政、家庭纠纷等。

采用随机数字表将入组患者随机分为治疗组和对照组各50例。其中治疗组中男30例，女20例；年龄54～80岁，平均（67.94±8.07）岁；脑卒中平均病程（3.40±1.40）个月，PSD病程为15～33 d，平均（24.44±6.19）d。对照组中男30例，女20例；年龄55～78岁，平均（67.58±6.77）岁；脑卒中平均病程（3.50±1.50）个月，PSD病程15～32 d，平均（23.82±5.58）d。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究得到本院伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

对照组给予口服抗抑郁药氢溴酸西酞普兰（西安杨森制药有限公司，规格20 mg/粒），每日1次，每次1粒，疗程8周并且不再选择其他抗抑郁药物治疗。同时给予脑血管病常规治疗，并加强康复训练、心理干预等辅助治疗。

治疗组在对照组给药基础上给予加味柴胡疏肝颗粒（江阴天江药业有限公司生产），组方包括醋柴胡颗粒2袋（6 g/袋），川芎颗粒2袋（6 g/袋），白术（麸炒）颗粒1袋（10 g/袋），枳壳（麸炒）颗粒3袋（6 g/袋），陈皮颗粒1袋（6 g/袋），香附颗粒1袋（10 g/袋），炒芍药颗粒1袋（10 g/袋），炙甘草颗粒2袋（3 g/袋）。每日1剂，冲服。疗程8周。

根据HAMD^[9]评分标准进行评分，两组患者治疗前及治疗4、8周各进行1次评分。

采用Barthel Index（BI）指数^[10]，治疗前及治疗4、8周各评价1次。

治疗前及治疗4、8周时各抽取患者空腹静脉血2 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液放入−80 ℃冰箱内保存待测。采用ELISA法测定BDNF水平。BDNF试剂盒购自美国Promage公司。

采取HAMD减分率判定临床疗效^[11]。治愈：HAMD减分率≥75%；显效：50%≤HAMD减分率 < 75%；有效：30%≤HAMD减分率 < 50%；无效：HAMD减分率 < 30%。

采用SPSS 16.0软件进行分析。正态分布计量数据以x±s表示，采用t检验、多因素方差分析、重复测量方差分析；定性资料使用χ²检验。

治疗组总有效率高于对照组，差异显著（P < 0.05），表明治疗组疗效优于对照组。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组PSD患者临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical effect on PSD patients between two groups 组别 例数 治愈 显效 有效 无效 总有效率/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 例数 占比/% 对照 50 4 8.0 18 36.0 14 28.0 14 28.0 72.0 治疗 50 7 14.0 37 74.0 3 6.0 3 6.0 94.0* 与对照组比较：*P < 0.05 *P < 0.05 vs control group

表 1 两组PSD患者临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical effect on PSD patients between two groups

治疗组和对照组在治疗前HAMD分值比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组在治疗4周和8周后HAMD评分均较治疗前下降（P < 0.01）；两组治疗8周后均较治疗4周下降（P < 0.01）。治疗组在治疗4、8周后HAMD评分低于对照组（P < 0.01），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者治疗前后不同时间HAMD评分、BI指数和血清BDNF水平比较(x±s) Table 2 Comparison on HAMD, Barthel Index, and levels of BDNF in serum of patients between two groups at different time points before and after treatment (x±s) 组别 例数 时间 HAMD评分 BI指数 BDNF/(ng·mL-1) 对照 50 治疗前 15.76±4.98 39.64±6.66 8.924±1.659 50 治疗4周 10.72±3.51** 50.18±6.87** 9.496±1.681** 50 治疗8周 8.08±3.18**△△ 59.82±6.31**△△ 10.228±1.650**△△ 治疗 50 治疗前 16.42±4.64 41.25±6.33 8.266±1.773 50 治疗4周 8.82±2.48**▲▲ 53.93±6.85**▲▲ 10.170±1.409**▲ 50 治疗8周 5.68±1.95**△△▲▲ 63.57±6.06**△△▲▲ 11.912±1.200**△△▲▲ 与本组治疗前比较：**P < 0.01；与本组治疗4周后比较：△△P < 0.01；与对照组同时间比较：▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 **P < 0.01 vs pretreatment of same group; △△P < 0.01 vs treatment for 4 weeks of same group; ▲P < 0.05 ▲▲P < 0.01 vs control group at same time point

表 2 两组患者治疗前后不同时间HAMD评分、BI指数和血清BDNF水平比较(x±s) Table 2 Comparison on HAMD, Barthel Index, and levels of BDNF in serum of patients between two groups at different time points before and after treatment (x±s)

治疗组和对照组在治疗前BI指数比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组在治疗4周和8周后BI指数均较治疗前升高（P < 0.01）；两组治疗8周后均较治疗4周升高（P < 0.01）。治疗组在治疗4、8周后BI指数高于对照组（P < 0.01），见表 2。

治疗前两组患者血清BDNF水平差异无统计学意义（P > 0.05）。组内比较（重复测量方差分析），两组治疗4周和8周后血清BDNF均较治疗前有显著升高（P < 0.01），治疗8周后比治疗4周BDNF明显升高（P < 0.01）。组间比较（多因素方差分析），治疗组患者治疗4周血清BDNF高于对照组（P < 0.05），治疗8周时血清BDNF高于对照组，差异非常显著（P < 0.01），见表 2。

试验过程中两组均无严重不良反应发生。治疗组出现口干口苦2例、恶心1例、腹泻1例、乏力1例；对照组出现口干口苦4例、恶心4例、呕吐1例、食欲下降5例、腹泻1例、乏力6例、嗜睡2例、头昏2例，均在2周后缓解，停药后消失。

中国古代文献并无卒中后抑郁的记载，其散见于“中风”“郁证”“郁病”等范畴，属中医学“郁证”与“中风”之共病。在中风的基础上，因风、痰、火、瘀交炽郁结致气血郁滞不畅、肝失条达而出现抑郁等情绪低落的表现。故其既有郁证情志不舒、气机不畅的特点，又有中风气血瘀滞的特点。目前普遍认为肝失疏泄、脾失健运、脏腑阴阳气血失调、痰瘀内生是主要病机^[12]。《证治汇补•郁证》云：“郁病虽多，皆因气不周流，法当顺气为先，开提为次，至于降火、化痰、消积犹当分多少论之”。因此，疏肝、理气、健脾、化瘀为本病的治疗要点。

加味柴胡疏肝颗粒是在经典原方基础上倍川芎加白术而来。方中以柴胡伍川芎，以柴胡入肝经，为疏肝解郁第一要药；川芎活血行气，为“血中气药”，乃理血方中不可或缺；方中柴胡与川芎各等分，理气与活血并重，共为君药。枳壳理气化痰，降气通腑，与陈皮合用升降相因，斡旋气机，而畅达中气，香附专为理气，畅行三焦，入肝脾而专于宽中，三药相合，共为臣药。白术芳香质柔、可升可降，配伍陈皮，共奏健脾燥湿、理气化痰之功。白芍、炙甘草酸甘化阴，滋阴柔肝。酸，以防疏散太过，以酸收之；甘以防苦燥伤阴，以甘润之。白芍药、炙甘草共担佐使之能。诸药合用，共奏疏肝活血、健脾理气之功。根据研究结果显示，加味柴胡疏肝颗粒治疗4周后患者HAMD评分较对照组降低、BI指数升高，并且在治疗8周后优势增加，提示该方辅助治疗缺血性PSD疗效好，且随着时间延长，效果更好，临床疗效总有效率可达94.0%。

BDNF广泛存在于海马、大脑皮层、小脑等部位，可促进受损神经元的分化和再生，防止神经元受损，同时它对海马等区域有着重要的营养和保护功能^[13]。脑缺血损伤后BDNF作为内源性神经保护剂可通过多方面起到神经保护作用。多项研究显示缺血性脑卒中大鼠早期给予外源性BDNF补充可有效减少海马神经元死亡，同时脑梗死体积也明显减小，大鼠神经再生和功能恢复明显加快^[14-15]，反之神经损伤程度加重。BDNF还参与抑郁症的发病。动物实验显示BDNF在抑郁大鼠的海马区域表达下降，抗抑郁治疗后表达回升。与之相似，抑郁症患者血清中BDNF水平也呈现下降趋势，而使用抗抑郁药物对症治疗后，能明显逆转这一过程^[16]。因此，BDNF可能是引起脑卒中后抑郁发生的一个重要因素。

BDNF是一种可双向通过血脑屏障的碱性蛋白，大脑各个部位的BDNF皆可通过血脑屏障，且脑中BDNF浓度改变和血清BDNF浓度改变平行，当脑中BDNF升高时，血清BDNF也随之升高，因此可以通过血清BDNF反映脑中BDNF变化^[17]。本试验中治疗组和对照组治疗后血清BDNF水平均升高，且随着时间延长，上升的趋势越明显，与相关研究结果一致^[18]。BDNF通过与TrκB结合，激活MAPK和PI3K信号传导通路，来促进神经生存，增加突触可塑性和神经再生，促进幼稚神经元的建立及神经元的迁徙^[19]。研究显示增强BDNF-TrkB受体信号转导功能是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的作用机制之一，其原因很有可能是因为BDNF和SSRI等在促进海马细胞的存活、增殖、更新中起着协同作用^[20]。同期治疗组BDNF水平较对照组明显升高，提示加味柴胡疏肝颗粒通过调节BDNF起到抗抑郁的治疗作用。药理研究显示柴胡主要成分柴胡皂苷A可以促进抑郁大鼠海马区BDNF蛋白与mRNA的活性和表达，减少海马神经元细胞凋亡^[21]。活血药物同样可以提高脑缺血大鼠海马的BDNF表达^[22]。而对柴胡疏肝散的研究表明全方可以通过提高大鼠海马、杏仁核及额叶皮质部位BDNF及TrκB的表达来改善抑郁症状，具有明显的抗抑郁作用，拆方后单纯的疏肝解郁或活血柔肝拆方抗抑郁作用都明显减弱^[23]。另有较多研究也发现健脾法、改善肠道功能也具有减轻抑郁症状的功效。沈小丽等^[24]通过变性梯度凝胶电泳技术分析发现抑郁症大鼠的盲肠菌群发生明显改变，逍遥散通过调节抑郁症大鼠肠道菌群的益生菌来改善胃肠功能。任毅等^[25]对抑郁患者施以疏肝健脾针刺法，临床取得与化学药相当的近期疗效和优于化学药的远期疗效。既往药理研究显示白术内酯可能是逍遥散有效部位发挥抑郁效果的主要活性成分^[26-28]。因此，在柴胡疏肝散原方基础上，重用柴胡、川芎，配伍白术，使全方达到疏肝、活血、健脾、理气之功，研究结果也显示其辅助抗抑郁的作用确切。

综上所述，加味柴胡疏肝颗粒辅助化学药治疗PSD疗效好，对比单用化学药，联合用药可以使血清BDNF浓度显著升高。但因本研究选择人群只限于江苏省第二中医院患者，故研究样本量代表性不广，同时未考虑与非抑郁脑卒中队列的差异，且加味柴胡疏肝颗粒通过何种通路来调节血清BDNF水平尚并不明确，今后有待进一步扩大样本量及开展更深层次的分子生物学作用机制来阐明其作用通路。