丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根茎，含有脂溶性和水溶性成分。脂溶性成分有丹参酮II_A、隐丹参酮和丹参酮I等，具有抗菌、抗炎和改善血液循环等药理作用；水溶性成分有原儿茶醛及丹参素等，在抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂和细胞保护方面作用明显^{[1, 2]}，因此，丹参在临床上被广泛应用于心脑血管疾病的治疗。随着临床上丹参及其与其他药物不良反应的发生^{[3, 4, 5]}，如过敏、出血、皮疹、休克甚至死亡，使得人们逐渐意识到丹参与药物代谢、相互作用之间关系的重要性，其主要是由细胞色素P450酶（CYP450s）所介导的。本文就近年来关于丹参经CYP450s代谢及药物间相互作用的研究进展进行综述，为掌握该药的代谢特点和指导临床合理用药提供参考。

药物代谢酶是参与各种物质在体内进行生物转化的重要酶系，按其催化反应类型可分为I相酶系和II相酶系。CYP450s是I相代谢酶，也是最重要、参与代谢最广泛的酶系，1958年，由Klingenberg与Garfinkel发现。CYP450s是一种以血红素为辅基的b族细胞色素氧化酶超家族。当血红素铁接受电子被还原后再与CO结合，在450 nm有特征吸收峰，因此得名为CYP450s^{[6, 7]}。人体内CYP450s主要存在于肝脏和小肠中，其中参与肝内药物代谢的CYP450s主要有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1、CYP1A2、CYP2A6；而参与肝外药物代谢的CYP450s主要有CYP1A1和CYP1B1^{[8, 9]}。这个超大家族可催化多种药物、前毒物、前致癌物等外源性物质的氧化和还原代谢，以及类固醇激素、花生四烯酸等内源性物质的合成和代谢，在调节机体对外界刺激的反应以及保持机体内环境稳定中起重要作用^[10]。

Qiao等^[11]以地西泮为CYP3A的探针药物，采用LC-UV方法研究发现经丹参水提取物前处理的大鼠肝微粒体中地西泮最大血药浓度（C_max）和血浆药物浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）分别减少到72.7%和44.4%，而总体清除率（clearance，CL）增加了2倍。再前处理15 d后，相比于正常组，前处理组大鼠的肝微粒蛋白量、CYP450s的酶水平和CYP3A活性都显著增加。徐玉英等^[12]采用人孕烷X受体（human pregnane X receptor，hPXR）依赖的瞬时转染报告基因实验也发现丹参水提取物能够影响CYP3A的活性。Wang等^[13]却发现丹参水提取物不论是单次给药还是连续14 d给药，都能使大鼠体内咖啡因的CL减少，AUC增加和半衰期（t_1/2）延长，均能通过竞争性抑制作用来影响CYP1A2底物的代谢。然而Kuo等^[14]给C57BL/6J小鼠ig丹参水提取物后，对法华林的7-羟基化活性、甲苯磺丁脲的羟基化活性和硝苯地平的氧化活性都没有任何影响，说明丹参水提取物对CYP1A2、CYP2C和CYP3A酶没有影响。丹参水提取物对CYP1A2酶的影响有不同的研究结果，分析其可能原因：首先二者使用的实验对象不一样，前者的实验对象是大鼠和人肝微粒体，而后者的实验对象是小鼠肝微粒体；其次二者使用的探针底物不同，前者用咖啡因，后者用华法林。

研究发现丹参乙醇提取物不仅能竞争性抑制人和大鼠肝微粒体CYP1A2（非那西丁）活性，其抑制常数（K_i）分别为3.4、5.16 μg/mL；也能非竞争性抑制人肝微粒体CYP3A4/5（睾酮）活性（K_i＝11.9 μg/mL）；还能竞争性抑制大鼠肝微粒体CYP3A1/2（睾酮）活性（K_i＝52.1 μg/mL）^[15]。Lee等^[16]也证明了给予丹参乙醇提取物4 d能抑制幼鼠肝细胞CYP1A2催化非那西丁脱氧甲基化。这些数据都说明了丹参乙醇提取物能在体外抑制人或大鼠肝内CYP1A2和CYP3A底物的代谢，且呈现不同的抑制类型。但Kuo等^[14]给C57BL/6J小鼠ig丹参醋酸乙酯提取物5 d后却引起肝CYP1A2活性增加8倍、甲苯磺丁脲羟化活性增加2倍、硝苯地平氧化活性增加3倍和法华林7-羟基活性增加3倍。对小鼠肝微粒体蛋白免疫印迹分析表明，经醋酸乙酯提取物处理能提高CYP1A2和CYP3A的蛋白水平。提示丹参醋酸乙酯提取物中含有小鼠CYP1A2、CYP2C和CYP3A酶的诱导剂。综上所述，丹参的脂溶性提取物对CYP1A2呈现不同的作用，很大程度上与提取溶剂和实验对象有关系。

丹参酮II_A是丹参根中的二萜醌类脂溶性有效成分，其独特的化学结构和药动学特性使其逐渐成为关注的对象。近年来研究证实其在抗肿瘤、抗心律失常、抗心肌急性缺氧损伤、改善血管平滑肌和保护神经等方面^[17]显示出很好的前景。其临床用药很普遍，因此体内代谢作用研究较多，可为临床合理用药提供依据。

在有关丹参酮II_A代谢的研究报道中，研究最多的是丹参酮II_A对CYP1A2活性的影响。Ueng等^[18]研究发现，在C57BL/6J小鼠和人肝微粒体中丹参酮II_A能抑制甲氧试卤灵-O-脱甲基酶（methoxy- resorufin-O-demethylase，MROD）活性（K_i＝7.2 μmol/L）。提示丹参酮II_A竞争性抑制小鼠和人CYP1A2的代谢。很多学者的研究^{[16, 19, 20, 21]}均证实了这一点。更有研究表明，丹参酮II_A是人重组肝微粒体CYP1A2强效竞争性抑制剂（K_i＝1.45 μmol/L）^[22]。但Ueng等^[23]进一步研究其机制却发现，在具有芳香烃（aromatic hydrocarbon，Ah）效应的C57BL/6J小鼠中ig给予丹参酮II_A能引起肝微粒体MROD活性随剂量依赖性地增加，CYP1A2酶的蛋白和mRNA的表达水平也升高，而在无Ah效应的DBA/2J小鼠中未出现以上现象。说明丹参酮II_A对CYP1A2具有诱导作用，且这种诱导作用可能取决于Ah效应。一些学者也提出相同的观点，如和凡等^[24]应用体外Cocktail探针药物法、反转录-聚合酶链反应和免疫印迹杂交方法分别检测CYP1A2酶活性、基因和蛋白表达的变化来研究丹参酮II_A对大鼠CYP1A2酶的影响，结果表明丹参酮II_A能显著诱导CYP1A2酶活性及其基因、蛋白表达，且呈剂量依赖性。

丹参酮II_A对除CYP1A2外的其他CYP450s也有作用。研究发现，丹参酮II_A能通过6-羟基华法林途径来抑制华法林代谢，从而说明丹参酮II_A具有抑制CYP2C6活性的作用^[25]。采用Cocktail探针药物法来研究大鼠肝微粒体中丹参酮II_A对CYP450s不同亚型活性的影响^[21]。高浓度（32、96 μmol/L）丹参酮II_A对大鼠肝微粒CYP2D6（美托洛尔）、CYP2C19（奥美拉唑）、CYP2C9（甲苯磺丁脲）和CYP2E1（氯唑沙宗）酶活性具有抑制作用（P＜0.05），且半数抑制浓度（IC₅₀）分别是34.76、26.12、26.29和26.38 μmol/L。低浓度（0.5、1、2、4、8和16 μmol/L）丹参酮II_A对以上酶均没有影响。这些研究^{[21, 22]}表明，丹参酮II_A在大鼠体外肝微粒孵育体系中对CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP2E1的代谢活性具有较弱的抑制作用。Yu等^[26]证实丹参酮II_A是有效的人孕烷X受体（human pregnane X receptor，PXR）激动剂，但激活CYP3A4启动子的能力较弱。组成型雄甾烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GR）也被认为能够介导丹参酮II_A诱导CYP3A4表达，但重要性弱于hPXR。以上研究说明丹参酮II_A能介导激活PXR、CAR和GR来诱导CYP3A4表达。利用类似方法构建基于hPXR/CAR3的CYP2B6药物诱导剂的报告基因分析法研究发现，丹参酮II_A可以通过hPXR途径诱导人CYP2B6的mRNA和蛋白表达及酶活性^[27]。酶动力学研究表明，丹参酮II_A可竞争性抑制甲苯磺丁脲的4-羟化酶活性（K_i＝242.9 μmol/L），且呈浓度依赖性^[28]。提示在大鼠体内外丹参酮II_A竞争性地抑制CYP2C11酶活性。毕惠嫦等^[29]采用HPLC-MS测定孵育液中丹参酮II_A浓度来研究CYP450s酶抑制剂对丹参酮II_A代谢的影响。结果表明噻氯匹啶和酮康唑能够显著抑制丹参酮II_A的代谢，奎尼丁对丹参酮II_A的代谢也有一定的抑制作用，而其他CYP450s酶抑制剂对丹参酮II_A的代谢无显著影响。说明主要是CYP2C19和CYP3A1参与丹参酮II_A的代谢，CYP2D6也起到部分代谢作用。提示丹参酮II_A药效或毒性的变化受到CYP450s酶代谢的影响。

隐丹参酮是丹参脂溶性成分中的代表性成分之一。经大量药理及临床观察研究证明，隐丹参酮具有多种药理作用，被广泛应用于治疗心血管疾病、代谢紊乱性疾病、肿瘤及神经退行性疾病^[30]。潘莹等^[31]分别用Cocktail体外孵育法、蛋白免疫印记及逆转录聚合酶链反应来观察隐丹参酮对CYP450s各亚型酶活性、蛋白及基因表达的影响。结果表明，隐丹参酮对大鼠肝微粒体CYP1A2（非那西丁）有显著的诱导作用，并呈剂量依赖性。然而，Lee等^[16]研究结果却相反，隐丹参酮抑制幼鼠肝细胞内CYP1A2（非那西丁）介导的代谢（K_i＝12.9 μmol/L）。产生不同结果的原因可能与所使用的大鼠品种和实验方法不同有一定的关系。Qiu等^[19]和Wang等^[22]分别研究隐丹参酮对人肝微粒体CYP1A2（非那西丁）、CYP2C9（双氯芬酸）、CYP2D6（右美沙芬）和人重组肝微粒体CYP1A2（非那西丁）、CYP2C9（甲苯磺丁脲）、CYP2E1（氯唑沙宗）的作用。结果表明，隐丹参酮是人肝微粒体CYP1A2强效竞争性抑制剂（K_i＝0.45 μmol/L），是人肝微粒体CYP2C9中效混合型抑制剂（K_i＝8.00 μmol/L），是人肝微粒体CYP2D6弱效混合型抑制剂（K_i＝68.00 μmol/L）；隐丹参酮是人重组肝微粒体CYP1A2强效竞争性抑制剂（K_i＝1.88 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP2C9中效竞争性抑制剂（K_i＝22.9 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP2E1中效竞争性抑制剂（K_i＝10.87 μmol/L）。研究发现，隐丹参酮还通过介导抑制CYP2C11活性来减少7-羟基华法林的形成，说明在大鼠体内外隐丹参酮能够抑制CYP2C11的介导作用来影响华法林的代谢^[25]。另有研究通过大鼠体内外4-羟基甲苯磺丁脲量的减少，说明隐丹参酮对CYP2C11的作用是一种中效竞争性抑制作用（K_i＝24.5 μmol/L）^{[28, 32]}。在不同研究报道中，不同探针药物形成物的减少，如7-羟基华法林和4-羟基甲苯磺丁脲，均能说明隐丹参酮抑制CYP2C11活性。提示华法林和甲苯磺丁脲都是CYP2C11的有效探针药物。Yu等^[26]利用瞬时转染报告基因实验检测法，发现隐丹参酮能介导激活PXR、CAR和GR来诱导CYP3A4活性，且隐丹参酮是有效hPXR激动剂；隐丹参酮也可以通过hPXR途径对CYP2B6产生诱导作用，且呈显著的浓度依赖性；隐丹参酮还可以诱导人CYP2B6的mRNA和蛋白表达及酶活性^[27]。提示隐丹参酮很有可能是人CYP450s酶的有效诱导剂，当其与经CYP450s酶代谢的药物同时服用时可能会通过诱导CYP450s酶而产生药物之间相互作用。

丹参酮I是丹参抑菌的有效成分之一，临床上常用于治疗脓包型痤疮^[33]。Qiu等^[19]研究发现，丹参酮I是人肝微粒体CYP1A2（非那西丁）强效竞争性抑制剂（K_i＝0.48 μmol/L）。而Lee等^[16]发现经过丹参酮I处理（4 d）的幼鼠肝细胞中CYP1A2（非那西丁）活性增加5.2倍，CYP1A2蛋白水平上调6.5倍。这与丹参酮I是CYP1A2的强效抑制剂不符，可能是实验方法不同，也可能是实验对象不同，具体机制还需进一步研究。Wang等^[22]探究丹参酮I对人重组肝微粒体CYP1A2（非那西丁）、CYP2C9（甲苯磺丁脲）、CYP2E1（氯唑沙宗）和CYP3A4（睾酮）的作用，发现丹参酮I是人重组肝微粒体CYP1A2强效竞争性抑制剂（K_i＝2.16 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP2C9中效竞争性抑制剂（K_i＝51.2 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP2E1中效非竞争性抑制剂（K_i＝3.67 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP3A4竞争性抑制剂（K_i＝86.9 μmol/L）。后续研究^{[28, 32]}还发现丹参酮I是CYP3A2和CYP2C11的竞争性抑制剂。Wu等^[25]通过大鼠肝微粒体研究，发现丹参酮I能够通过介导抑制CYP1A1活性来减少40-羟基华法林的形成，表明在大鼠体内外丹参酮I能够抑制CYP1A1的介导作用来影响华法林的代谢。提示经CYP450s代谢的药物在临床上与丹参酮I合用时，可能发生药物之间的相互作用。

2.2.4 二氢丹参酮 Lee等^[16]研究表明二氢丹参酮能抑制幼鼠肝细胞中CYP1A2（非那西丁）介导的代谢。Wang等^[22]不仅得出类似的结论，还发现二氢丹参酮是人重组肝微粒体CYP1A2（非那西丁）强效竞争性抑制剂（K_i＝0.53 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP2C9（甲苯磺丁脲）强效竞争性抑制剂（K_i＝1.92 μmol/L），是人重组肝微粒体CYP3A4（睾酮）强效非竞争性抑制剂（K_i＝2.11 μmol/L）。但不是人重组肝微粒体CYP2E1（氯唑沙宗）抑制剂。另有研究发现，二氢丹参酮是大鼠肝微粒体CYP3A2（睾酮）非竞争性抑制剂（K_i＝110 μmol/L）^[32]，也是大鼠肝微粒体CYP2C11（甲苯磺丁脲^[28]、睾酮^[32]）竞争性抑制剂。在研究二氢丹参酮和丹参酮I的过程中发现，二者只是结构中呋喃环的C-15位有所不同，导致二者对CYP3A活性具有不同抑制类型。

2.2.5 其他单体成分 次丹参酮是从丹参分离出来的一种枞烷类二萜酮，具有抗氧化、抗焦虑、抗癌和正向调控γ-氨基丁酸（GABA）受体的作用^{[34, 35, 36]}。Zhou等^[34]研究次丹参酮对人重组肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4探针底物代谢的影响。利用Cocktail体外孵育法发现次丹参酮对人重组肝微粒体CYP1A2（非那西丁）具有中效混合型抑制作用（K_i＝3.17 μmol/L），对人重组肝微粒体CYP2C9（甲苯磺丁脲）具有中效竞争性抑制作用（K_i＝1.48 μmol/L），对人重组肝微粒体CYP2D6（右美沙芬）具有弱效混合型抑制作用（K_i＝24.25 μmol/L），对人重组肝微粒体CYP3A4（睾酮）具有弱效混合型抑制作用（K_i＝35.09 μmol/L）。次丹参酮抑制CYP450s酶的活性弱于二氢丹参酮，但强于隐丹参酮、丹参酮I和丹参酮II_A。丹参酚酸A、丹酚酸B、咖啡酸和原儿茶醛对CYP1A2活性没有抑制作用，丹参酚酸A对CYP2E1的活性也没有影响，原儿茶醛对CYP3A4有微弱的抑制作用^{[16, 19, 20]}。丹参主要单体成分对CYP450s活性的影响见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 丹参主要单体成分对CYP450s活性的影响 Table 1 Effects of main composition in S. miltiorrhiza on CYP450s activity 成分 酶 作用 研究对象 抑制程度/诱导倍数 丹参酮IIA CYP1A2 抑制[16, 18, 19, 20, 21, 22] 大鼠肝微粒体[16, 21]、小鼠肝微粒体[18]、人肝微粒体[18, 19, 20, 21, 22] Ki为7.2 μmol/L[18]、1.0 μmol/L[19]、1.65 μmol/L[20]、1.45 μmol/L[22] 诱导[14, 23, 24] 小鼠肝微粒体[14, 23]、大鼠肝微粒体[24] — CYP2C6 抑制[25] 大鼠肝微粒体[25] — CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 抑制[21] 大鼠肝微粒体[21] — CYP2C11 抑制[28, 32] 大鼠肝微粒体[28, 32] Ki为242.9 μmol/L[28]、118 μmol/L[32] CYP3A1 抑制[29] 人肝微粒体[29] — CYP3A2 抑制[32] 大鼠肝微粒体[32] Ki为243 μmol/L[32] 隐丹参酮 CYP1A2 抑制[16, 19, 22] 人肝微粒体[16, 19, 22] Ki为12.9 μmol/L[16]、0.45 μmol/L[19]、 1.88 μmol/L[22] 诱导[31] 大鼠肝微粒体[31] — CYP2C9 抑制[19, 22] 人肝微粒体[19, 22] Ki为8.00 μmol/L[19]、1.45 μmol/L[22] CYP2C11 抑制[25, 28, 32] 大鼠肝微粒体[25, 28, 32] Ki为24.5 μmol/L[28]、106 μmol/L[32] CYP2D6 抑制[19] 人肝微粒体[19] Ki为68.00 μmol/L[19] CYP2E1 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为10.87 μmol/L[22] CYP3A2 抑制[32] 大鼠肝微粒体[32] Ki为199 μmol/L[32] CYP3A4 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为120.4 μmol/L[22] 丹参酮I CYP1A2 抑制[19, 22] 人肝微粒体[19, 22] Ki为0.48 μmol/L[19]、2.16 μmol/L[22] 诱导[16] 大鼠肝微粒体[16] 诱导5.2倍[16] CYP2C9 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为51.2 μmol/L[22] CYP2C11 抑制[28, 32] 大鼠肝微粒体[28, 32] Ki为80.3 μmol/L[28]、90.5 μmol/L[32] CYP2E1 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为3.67 μmol/L[22] CYP3A2 抑制[32] 大鼠肝微粒体[32] Ki为200 μmol/L[32] CYP3A4 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为86.9 μmol/L[22] 二氢丹参酮 CYP1A2 抑制[16, 22] 人肝微粒体[16, 22] Ki为0.53 μmol/L[22] CYP2C9 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为1.92 μmol/L[22] CYP2C11 抑制[28, 32] 大鼠肝微粒体[28, 32] Ki为8.92 μmol/L[28]、55.4 μmol/L[32] CYP3A2 抑制[32] 大鼠肝微粒体[32] Ki为110 μmol/L[32] CYP3A4 抑制[22] 人肝微粒体[22] Ki为2.11 μmol/L[22] 次丹参酮 CYP1A2 抑制[34] 人肝微粒体[34] Ki为3.17 μmol/L[34] CYP2C9 抑制[34] 人肝微粒体[34] Ki为1.48 μmol/L[34] CYP2D6 抑制[34] 人肝微粒体[34] Ki为24.25 μmol/L[34] CYP3A4 抑制[34] 人肝微粒体[34] Ki为35.09 μmol/L[34] “—”表示文献中没有使用“Ki”参数来说明抑制程度或文献中没有具体指明诱导倍数 “—” refers to no use “Ki” indicates that no specific induction ratio was pointed out in literature

表 1 丹参主要单体成分对CYP450s活性的影响 Table 1 Effects of main composition in S. miltiorrhiza on CYP450s activity

2.3 丹参复方 2.3.1 复方丹参滴丸

复方丹参滴丸是由丹参、三七和冰片组成，包括从丹参中提取以丹参素为主的水溶性酚酸类有效成分和从三七中提取以三七总皂苷为主的苷类有效成分。它是采用现代高科技手段研制的一种纯中药滴丸剂，可作为治疗冠心病心绞痛的急救药物^{[37, 38]}，是我国第1个通过美国FDA的临床用新药申请的中药制剂，实现了中药正式进入国际医药主流市场的历史性突破，因此研究其与CYP450s相互作用显得尤为重要。施畅等^[39]给Wistar大鼠连续ig 125、750、4 500 mg/kg的复方丹参滴丸5 d。利用化学比色法测定得出不同剂量复方丹参滴丸大鼠肝脏脏器系数、总CYP450s量及CYP1A2、CYP2E1、CYP3A亚型活性未见明显增强。高剂量复方丹参滴丸诱导后，大鼠肝脏CYP2B1/2活性与空白对照组相比有显著升高（P＜0.05），中、低剂量组CYP2B1/2活性未见明显升高，说明复方丹参滴丸对大鼠肝脏CYP450s及主要亚型CYP1A2、CYP2E1、CYP3A无诱导效应，高剂量下仅对CYP2B1/2有轻度诱导效应。采用Cocktail探针底物法和LC-MS/MS法测定代谢产物的浓度，也得出类似的结论，复方丹参滴丸对5种CYP450s酶无显著影响^[40]。吴慧等^[41]采用RT-HPLC测定服用复方丹参滴丸前后人尿液内咖啡因4种主要代谢产物的相对量，并评价人肝脏药物代谢酶CYP1A2活性的变化。结果显示，受试者服用复方丹参滴丸14 d和28 d CYP1A2活性比用药前分别升高1.42%和3.57%，但无统计学差异，说明服用治疗剂量的复方丹参滴丸对人肝脏药物代谢酶CYP1A2的活性无显著影响。李伟荣等^[42]给SD大鼠ig复方丹参滴丸发现复方丹参滴丸能升高大鼠肝微粒体CYP450s水平，对其活性有诱导作用，且随给药时间的延长而增强。冰片虽能降低大鼠肝微粒体CYP450s水平，对其活性有抑制作用，但在复方丹参滴丸中冰片的作用不占主导地位。

胡冰等^[43]在考察注射用丹参总酚酸对大鼠肝微粒体作用时，发现丹参总酚酸对大鼠肝微粒体CYP1A2和CYP3A无诱导作用。Chen等^[44]将16名不相关的健康受试者分成2组，采用双周期、随机、交叉和自身前后对照设计的方法来研究丹参酮II_A磺酸钠对人CYP1A2（咖啡因）的作用。结果发现丹参酮II_A磺酸钠能显著使CYP1A2的活性增加41.11%，显著使咖啡因AUC（0～24 h）降低13.28%；显著使副黄嘌呤AUC（0～24 h）增加17.39%。这些数据首次说明了丹参酮II_A磺酸钠可显著诱导人体内CYP1A2活性。Zhang等^[45]研究发现丹参和葛根混合液能有效地通过改变区域环境pH值来增加华法林的肠吸收，且能显著地增加肝微粒体中CYP1A1和CYP2B1的活性及二者的mRNA表达，推断丹参和葛根混合液能够有效地诱导华法林在肝脏中的代谢。余小翠等^[46]采用大鼠体外肝微粒体孵育法，分别以非那西丁、甲苯磺丁脲、右美沙芬、氯唑沙宗、睾酮为CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的探针药物来评价丹红注射液对各亚型酶活性的影响。结果表明丹红注射液对大鼠肝微粒体CYP1A2酶活性具有混合型抑制作用，对CYP2C9有弱效抑制作用；对CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶活性无明显影响。袁继承等^[47]研究发现香丹注射液对CYP2D6（右美沙芬）具有一定抑制作用，但无显著性差异。刘高峰等^[48]采用Cocktail探针药物法研究发现，丹参注射液对家兔CYP2D6（美托洛尔）有抑制作用，对CYP1A2（咖啡因）和CYP3A4（氨苯砜）的影响不显著。这些都提示临床应用丹参类注射液时，应关注其对CYP450s的作用，避免联合用药引发CYP450s介导的药物相互作用，促进临床安全合理用药。

刘艳等^[49]以咪达唑仑作为CYP3A4的探针药物，利用肝微粒体测定法得出枣仁安神胶囊（含丹参）对大鼠肝微粒体CYP3A4没有抑制作用（IC₅₀＝150 mg/L）。丹参片是一种主要包含丹参素、丹酚酸B和丹参酮类的药物。研究表明，它具有上调CYP1A2蛋白表达和酶活性的作用，但单独使用丹参素和丹酚酸B时却不影响CYP1A2的活性^[16]。安然等^[50]分别以咖啡因、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔、氯唑沙宗和氨苯砜为探针药物，评价大明胶囊（含丹参）对大鼠体内亚型CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶活性的影响。指出大明胶囊低剂量组（50 mg/kg）和高剂量组（100 mg/kg）均分别对CYP2D6、CYP2E1和CYP2C9的活性无显著影响，高剂量组对CYP1A2和CYP2C19的活性有抑制作用，低剂量组则影响不显著，高剂量和低剂量组都对CYP3A4的活性有抑制作用。徐斌等^[51]采用人肝微粒体孵育法，分别以非那西丁、甲苯磺丁脲、美芬妥因、氢溴酸右美沙芬和咪达唑仑作为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的探针药物进行代谢产物浓度的测定。结果显示，强肝胶囊（含丹参）对以上药物代谢酶亚型没有抑制作用。丹参复方对CYP450s活性影响见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 丹参复方对CYP450s活性的影响 Table 2 Effects of S. miltiorrhiza formula on CYP450s activity 复方 酶 作用 研究对象 复方丹参滴丸 CYP2B1/2 诱导[39] 大鼠肝微粒体[39] 其他CYP450s 无影响[39, 40, 41] 大鼠肝微粒体[39]、人肝微粒体[40, 41] 丹参总酚酸 CYP1A2 诱导[44] 健康志愿者[44] 丹葛混合液 CYP1A1、2B1 诱导[45] 大鼠肝微粒体[45] 丹红注射液 CYP1A2、2C9 抑制[46] 大鼠肝微粒体[46] 强肝胶囊 CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 无影响[51] 人肝微粒体[51] 丹参片 CYP1A2 抑制[51] 人肝微粒体[51] CYP2C9、2C19、2D6、3A4 无影响[51] 人肝微粒体[51]

表 2 丹参复方对CYP450s活性的影响 Table 2 Effects of S. miltiorrhiza formula on CYP450s activity

3 存在的问题及分析

近年来国内外学者在丹参与CYP450s相互作用方面做了大量的实验，内容涉及丹参提取物、主要单体成分和复方等。但因为中药成分的复杂性、实验方法的差异性，加之中药配伍互相影响等使得丹参代谢方面的研究发展较为困难，综观目前的研究现状，主要存在以下几方面问题。

丹参主要单体成分（丹参酮II_A、隐丹参酮、丹参酮I、二氢丹参酮和次丹参酮）中大部分都抑制CYP450s，只有极少部分对相应酶有诱导作用。而且丹参酮II_A、隐丹参酮和丹参酮I均对CYP1A2酶呈现双向作用，既有抑制作用也有诱导作用。提示在参考文献时，应注意比较不同实验者的实验方案、对象、给药剂量和次数等。当研究结果不一致时，尤其应充分考虑实验中可能对实验结果产生影响的各种内外因素。

丹参酮II_A在小鼠和人肝微粒体的实验体系中对CYP1A2的抑制常数差异性较大。这也不排除可能是由于探针底物不同而造成的。除此之外，其他丹参主要单体成分在不同种属（人及大鼠、小鼠）实验体系中没有明显的差异性抑制行为。这提示选择种属实验体系时，应该考虑实验动物的生物学特性和解剖生理特征，选择最适合的实验动物。若选择不同的实验动物，应以适当的方法比较出不同种属实验结果的差异性。

复方丹参注射液对CYP450s有诱导或抑制作用，而其他丹参类中成药对CYP450s没有影响。这与丹参配伍不同药物对CYP450s的影响有一定的关系。这就要求更加科学地研究丹参对CYP450s的相互作用和传统中药配伍理论的科学内涵。对于有效避免丹参临床不良反应事件的发生，保证临床药物的安全性和有效性具有极其重要的意义。