丹参Salviae MiltiorrhizaeRadix et Rhizoma为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根茎，首载于《神农本草经》，是活血化瘀中药的代表。活血化瘀法是中医独具特色的一类治疗方法，中医认为“离经之血为血瘀”，病程日久，虽无明显的瘀血也可考虑有瘀血的存在。因此根据中医理论， 对肿瘤和缺血性疾病这2种截然不同的病理状态，都可以用活血药丹参来治疗。在缺血性疾病中，希望达到的治疗效果是促进血管生成，使缺血组织得到血供；但在肿瘤治疗过程中，希望能够抑制肿瘤血管生成，使肿瘤缺血、缺氧而致“饿死”。在这2个截然相反的疾病中，丹参都显示了良好的治疗作用。

血管生成（angiogenesis）是由原已存在的毛细血管分化出新生的、不具有完整中膜结构的毛细血管网的过程^{[ 1 ]}。生理性的血管生成多见于创伤修复、月经周期的卵巢和子宫内膜的增殖过程等，病理性的血管生成常见于肿瘤、动脉硬化、银屑病、糖尿病性视网膜病变和子宫内膜异位症等。

丹参能干预肿瘤和缺血组织的血管生成，而肿瘤与缺血组织的血管生成是不同病理状态下的血管生成，二者既有相同点也有不同点。

相同点是二者都由缺氧导致血管生成，缺血、缺氧是血管生成的触发因素，缺氧可促进缺氧诱导因子（hypoxia induced factors，HIFs）表达水平增高，与特异的DNA序列-缺氧反应元件结合，促进血管内皮细胞生长因子（VEGF）等一系列调节血管生成的细胞因子表达，激活内皮细胞，启动血管生成过程，使细胞对缺氧做出反应^{[ 1 ]}。

不同点在于肿瘤与缺血后新生血管的成熟度和稳定性不同。缺氧是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一，肿瘤的缺氧是一个恶性循环过程（缺氧→血管生成→肿瘤增殖→缺氧），所诱生的肿瘤血管往往管壁脆弱，渗漏性大，有助于肿瘤细胞通过血行转移游出从而建立转移灶。这种血管功能缺失，不能有效发生代偿反应，导致肿瘤缺氧持续存在^{[ 2 ]}。而在组织缺血时^{[ 3 ]}，血管生成是对组织缺氧的一种适应性反应，它取决于HIF-1α累及的缺血组织面积，缺血区因缺血、缺氧会启动血管生成过程。组织缺血代偿机制下形成的血管结构和功能趋于正常血管，血管不易渗漏。

Li等^{[ 4 ]}采用生物信息学技术，通过文献多层次信息采集和分析，认为丹参具有调节血管生成作用。因而丹参在临床上广泛应用于肿瘤和心肌缺血2种截然不同的疾病中。

肿瘤的生长、浸润和转移与血管生成密切相关。当肿瘤超过1～2 mm³时，血管生成为肿瘤的发生发展提供营养和氧气，因此近年来肿瘤血管生成抑制剂的研究是肿瘤学界的研究热点之一。肿瘤通常归属“症瘕积聚”范畴，肿瘤患者血液流变学特征是血液呈“浓、黏、凝、聚”状态^{[ 5 ]}，血瘀证贯穿于肿瘤发生、发展的始终，因此活血化瘀是肿瘤的重要治法。活血药丹参在1 362个抗癌中药经方、验方应用频率前60位药物排序中位列第4，应用频率达到8.7%^{[ 6 ]}。

而缺血性疾病中如心肌缺血，手术只治疗大动脉中的狭窄收缩部位，对小血管堵塞无法通过手术或支架加以解决，因此心肌缺血区血管生成不足，缺血性损伤是器官衰竭的主要诱因，尽快促进血管生成、恢复有效血供是修复损伤的关键，而利用血管生成治疗心肌缺血是近年来国际心血管基础研究热点之一，丹参制剂（复方丹参滴丸、丹参片、复方丹参片、复方丹参注射液、心可舒、冠脉宁等）在心肌缺血中的应用已广为人知。

从丹参所含的成分来看，对于丹参影响血管生成的说法并不完全一致。丹参的成分主要分为水溶性和脂溶性两大类。水溶性成分包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、咖啡酸、迷迭香酸、紫草酸等，多为酚酸类化合物；脂溶性成分包括二氢丹参酮I、丹参酮I、丹参酮II_A、隐丹参酮等二萜醌类化合物。水溶性成分主要用于促进血管生成，脂溶性成分多用于抑制肿瘤血管生成。其中丹参酮II_AJ既可以促进血管生成^{[ 7 ]}，又能抑制血管生成^{[ 8 ]}。

从血管生成涉及的信号分子来看，转化生长因子β（TGF-β）与VEGF3都具有促血管生成和抗血管生成双重功能^{[ 9 ]}，而VEGF还具有浓度依赖性效应，在体内存在不同的浓度梯度^{[ 10 ]}，在血管生成过程中起重要作用的内皮EphB4/EphrinB2则具有独特的双向信号（Eph是已知受体酪氨酸激酶家族中最大的亚家族，Eph通过细胞接触的形式同跨膜配体Ephrin特异性结合；Eph/Ephrin之间互为配-受体，形成双向信号，参与体内多种生理过程的调节）：以EphrinB2为配体激活EphB4，引起受体自身磷酸化，进而激活下游不同途径的信号转导级联反应^{[ 11 ]}，此为正向信号通路，激活后介导抑制血管新生；以EphB4为配体结合EphrinB2后，快速募集SFKs（src-family kinase）到EphrinB2附近，将EphrinB2酪氨酸残基磷酸化，然后与接头蛋白Grb4的SH2结构域相结合激活下游信号通路^{[ 11 ]}，此为反向信号通路，通过促进细胞尖端丝状伪足延伸而控制血管芽生^{[ 12 ]}。胡雅琼等^{[ 13 ]}提出中医药对血管新生的影响表现出适度生长的独特调控，造成中药复方促血管新生和抗血管新生2种截然不同的作用，Ephrin家族可能与此调控作用有关。而丹参成分众多，可以将其看成一个小复方，也可能具有这种独特的调控作用。

此外，丹参由于其不同成分的作用强度和药理选择性不同，对缺血组织和肿瘤缺氧微环境的具体作用不同，也可能会导致其受氧压调节的信号分子表达不同，从而对血管新生程度和功能的调节不同，造成血管的成熟度和稳定性的不同，对肿瘤血管生成和缺血性血管生成表现出不同的效应。

有研究显示，丹参对血管生成具有促进作用。冠脉结扎心梗模型大鼠连续注射丹参注射液（0.5 g/kg）6周，能够使缺血的心肌组织重新得到血供^{[ 14 ]}。丹参能提高小鼠冻融卵巢移植早期VEGF和血管生成相关因子Ang-2 mRNA的表达，而促进移植后早期血管化^{[ 15,16 ]}。丹参水煎液能促进鸡胚尿囊膜血管生成（0.1～1 μg/μL）和体外心肌微血管内皮细胞增殖（10～100 μg/μL）^{[ 17 ]}。丹参注射液含药血浆及血清对鸡胚尿囊膜血管生成也有促进作用^{[ 18 ]}。丹参注射剂还能抑制高氧诱导下的早产视网膜病变小鼠视网膜新生血管形成^{[ 19 ]}。复方丹参片能增强急性脑缺血大鼠梗死灶周围VEGF的表达，促进梗死灶周围的血管生成^{[ 20 ]}。此外，采用丹酚酸B和丹参酮II_A不同配比（10∶0、8∶2、5∶5、2∶8、0∶10）均能明显改善体外肿瘤坏死因子-α（TNF-α）所致大鼠心脏微血管内皮细胞损伤^{[ 21 ]}。

丹参对肿瘤血管的影响，则有报道丹参水煎浓缩液（12、16、20 g/kg）连续ig 20 d，能促进小鼠Lewis肺癌血管生成^{[ 22 ]}。也有报道丹参注射液（5、10、20 g/kg）连续ip 21d，对小鼠Lewis肺癌移植瘤的生长和转移没有明显影响，对肿瘤微血管密度和VEGF表达也没有显著影响^{[ 23 ]}。谢永财等^{[ 24 ]}则发现，丹参水煎浓缩液（0.5、1、2 g/kg）连续ig 20周，每周5次，能抑制二乙基亚硝胺诱导肝癌模型大鼠HIF-1α的表达，降低微血管密度。丹参联合放疗对Lewis肺癌小鼠肿瘤血管的生成有明显抑制作用^{[ 25 ]}。

丹参素是各种丹酚酸的基本化学结构，可以促进外周血内皮祖细胞扩增，并显著改善其黏附、迁移和增殖能力^{[ 26 ]}。丹参素能降低兔视网膜新生血管的VEGF水平，通过改善局部缺氧环境或影响各种生长因子预防视网膜微血管病变的发生^{[ 27 ]}。本课题组前期研究显示，丹参素对肿瘤血管的芽生、重塑及网络状结构的形成有抑制作用^{[ 28 ]}。

丹酚酸能促进血管生成，有助于临床心血管疾病的治疗^{[ 29 ]}。丹酚酸A有较强的促血管生成特性，通过促进促血管生成因子的表达和内皮祖细胞的功能来促血管生成，从而发挥对冠心病的保护作用^{[ 30 ]}。丹酚酸B（0.1、1、10 μmol/L）作用于HUVEC细胞24 h，通过上调VEGF表达，促进血管生成，对血管内皮细胞增殖、迁移及管腔形成都有促进作用^{[ 31 ]}。丹酚酸B（14 μmol/L）作用40 min能通过上调VEGF与VEGFR基因，促进小鼠内皮细胞血管生成；丹酚酸B作用2 h可上调基质金属蛋白酶- 2（MMP-2）基因表达^{[ 32 ]}。丹酚酸B还能通过刺激成骨和骨髓血管生成，抑制骨质流失^{[ 33 ]}。丹酚酸B能抑制肝脏血管生成，并通过调节核因子-κB（NF-κB）及其抑制因子α（IκBα）的表达，减轻肝纤维化^{[ 34 ]}。丹酚酸B可诱导血管生成的一些关键调节基因表达降低，从而抑制口腔鳞癌细胞的生长^{[ 35 ]}。在头颈部肿瘤中，丹酚酸B通过抑制HIF-1α mRNA表达来下调VEGF表达^{[ 36 ]}。丹酚酸B能降低二甲基苯并蒽（DMBA）诱发的口腔不典型增生或鳞状细胞癌引起的血管生成异常增多^{[ 37 ]}。

在早产视网膜病变小鼠模型中，咖啡酸（10～100 μmol/L）具有抗血管生成活性，可能与其抑制活性氧（ROS）诱导VEGF表达有关^{[ 38 ]}。咖啡酸能浓度依赖性抑制VEGF诱导的视网膜内皮细胞增殖、迁移及管腔形成，并且对视网膜细胞没有毒性作用。

迷迭香酸具有抗血管生成活性，50 μmol/L迷迭香酸作用48 h能显著抑制视网膜血管内皮细胞的增殖，并抑制体外管腔形成^{[ 39 ]}。其抗血管生成作用可能与其抑制了ROS诱导的VEGF表达和IL-8释放有关^{[ 40 ]}。

此外，小鼠ip原儿茶醛（14 mg/kg）对胶原酶损伤血管内皮具有保护作用^{[ 41 ]}，原儿茶醛（0.14、0.42、1.26 mmol/L）作用于HUVEC细胞24 h，对氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）损伤血管内皮具有保护作用^{[ 42 ]}。25～100 μmol/L紫草酸则能抑制大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）的迁移和增殖^{[ 43,44 ]}。

丹参多酚酸盐以丹参乙酸镁为主要成分，是丹参治疗心血管疾病重要的有效成分，丹参多酚酸盐（0.4、0.8、1.2 mg/L）处理24 h，能有效促进EA-hy926血管内皮细胞增殖^{[ 45 ]}。1 mg/mL丹参乙酸镁可通过上调VEGF表达促进斑马鱼胚胎血管新生^{[ 46 ]}。

1～25 μmol/L丹参酮I可剂量依赖性抑制CL1-0肺腺癌细胞系VEGF、细胞周期蛋白A和B的表达，从而抑制肺癌细胞的生长，其抗肿瘤效果有可能是通过减缓细胞周期S期和G₂/M期进程实现的^{[ 47 ]}。1～50 μmol/L丹参酮I还能剂量依赖性地抑制TNF-α刺激6 h后，HUVEC细胞间黏附分子- 1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，有效抑制TNF-α诱导的VEGF表达和VEGF介导的HUVECs管腔形成^{[ 48 ]}。

0.25～1 mg/mL二氢丹参酮I剂量依赖性抑制血管内皮细胞增殖、迁移、侵袭和管腔形成，从而抑制血管生成^{[ 49 ]}。

丹参酮II_A（6 mg/L）干预48 h可显著促进HUVEC细胞增殖^{[ 50 ]}，对心肌缺血大鼠有促进血管生成作用^{[ 7 ]}，通过促进HIF-1α mRNA表达来上调VEGF表达。也有报道，丹参酮II_A呈剂量-时间依赖性改善外周血内皮祖细胞增殖、黏附和迁移的能力，对内皮细胞有保护作用，促进内皮修复和冠脉侧枝循环形成^{[ 51 ]}。但有研究^{[ 8 ]}认为丹参酮II_A具有抗血管生成作用，能抑制鸡胚尿囊膜血管生成和体外HUVEC管腔形成^{[ 8,52 ]}，并通过调节MMP-2和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的分泌，降低MMP-2的活性^{[ 8 ]}。此外，丹参酮II_A在人主动脉平滑肌细胞（HASMC）迁移中具有多重抑制作用^{[ 53 ]}，能抑制TNF-α诱导的HASMC的迁移和MMP-9的活性，通过抑制AKT的磷酸化显著抑制IκBα磷酸化和p65核易位，还可抑制TNF-α诱导的ERK和c-Jun的磷酸化，以及NF-κB和AP-1的DNA结合。高丽等^{[ 54 ]}研究发现丹参酮II_A（2.5、5、10 μmol/L）能抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的体外血管生成拟态的形成和细胞增殖，其机制可能是通过抑制VEGF表达来实现的。40 mmol/L丹参酮VI能上调细胞黏附分子，从而抑制转移瘤形成和/或血管生成^{[ 55 ]}。

隐丹参酮剂量依赖性地抑制内皮细胞的生长、迁移、侵袭和管腔结构形成，阻断内皮细胞β-catenin依赖的转录，影响Wnt/β-catenin信号通路^{[ 56 ]}。隐丹参酮抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的血管生成，其双键二氢呋喃环的C-15位置对活性起至关重要的作用^{[ 57 ]}。

纵观文献报道可以得出，丹参对肿瘤转移和缺血组织血管生成具有不同的效应，造成这种现象的原因有很多。

首先，每个实验的条件不同，不同的实验室环境，不同的实验对象和操作者，不同来源的细胞，给药剂量或浓度不同，给药方式不同，给药疗程不同，都会造成结果的差异。其次，血管生成本身是一个涉及多种细胞、多种分子的复杂过程，是促血管生成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，受诸多生长因子和信号通路的调控。再次，丹参所含成分众多，具有多组分、多靶点的作用特点，不同病理状态下发挥作用的成分可能不同，而同一成分在不同病理状态下发挥的作用也可能不同。最后，在不同病理状态下，丹参各个组分有可能富集于不同的病变部位，从而产生不同的效应。因此，丹参在不同病理状态下对血管生成的影响仍是今后研究的重点。