中药复方复杂化学成分的整体效应表达复方功效。复杂成分均衡释放即中药缓释制剂在单位时间内均衡地向胃肠道输送复方中全部成分，是其自身释放应有的特征^{[ 1 ]}。缓释辅料是缓释制剂的重要构成，是直接影响药物缓释效果的关键。而目前市场上能够满足中药缓释制剂均衡释放的辅料尚属空白。

在我国古代就有用来源天然、低毒安全的糊、蜡、树胶、油脂等辅料的缓（迟、难）化性能来实现中药的缓释长效^{[ 2 ]}，其对中药具有良好的适应性。课题组前期在继承中药传统辅料的基础上，以桃胶辅料为代表，使用现代科技对其进行改良，改良后其缓释性能显著增强，应用于研制中药缓释制剂，成功实现了中药复杂成分的均衡释放^{[ 3,4,5 ]}。

对于缓释辅料而言，自身的性质、用量、与其他辅料的配伍等可能会影响药物的释放^{[ 6 ]}。因此，改良桃胶辅料的不同处方配伍（用量、填充剂等）是否影响中药缓释制剂复杂成分的均衡释放值得进一步研究。本实验以改良桃胶（主要成分为多糖）为缓释辅料，喘平方（喘平方的处方组成为麻黄、洋金花等，药效成分主要为麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱）提取物为模型药物，通过测定改良桃胶不同处方配伍喘平缓释片的指标成分麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱的体外释放度，研究填充剂、改良桃胶的用量对复杂成分均衡释放的影响，以期为改良桃胶辅料的研发和中药缓释制剂均衡释放理论提供实验依据。

Angilent 1100高效液相色谱仪，美国安捷伦公司；ZP17E型旋转式压片机，上海天和制药机械有限公司；ZRS-8G智能溶出试验仪，天津大学无线电厂；BP211D电子天平，德国Sartorius公司；Brookfield Viscometer DV-II＋Pro旋转式黏度计，美国Brookfield公司；72X-2B型片剂四用测定仪，上海黄海药检仪器有限公司。

对照品盐酸麻黄碱（质量分数99.9%，批号171241-201007）、盐酸伪麻黄碱（质量分数99.9%，批号171237-200505）、氢溴酸东莨菪碱（质量分数99.9%，批号100049-201009），中国食品药品检定研究院；甲醇为色谱纯；磷酸、三乙胺、二正丁胺，均为分析纯；水为超纯水；微晶纤维素（MCC），湖州展望药业有限公司；淀粉、糊精，沈阳市怡安药用辅料有限公司；原桃胶，产地浙江台州；改良桃胶（自制）；喘平方提取物（自制）。

按50个处方量计，将改良桃胶分别与单一填充剂MCC、淀粉、糊精，复合填充剂淀粉/糊精、淀粉/MCC，以及喘平方提取物混匀，湿法制粒，并压制硬度为100 N左右，片质量为0.5 g的喘平缓释片。

按50个处方量计，将处方量15%、23%、31%的改良桃胶与填充剂、喘平方提取物混匀，湿法制粒，并压制硬度为100 N左右，片质量为0.5 g的喘平缓释片。

精密称取恒定质量的盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱对照品适量，分别用甲醇定容成含盐酸麻黄碱8.0 mg/L、盐酸伪麻黄碱5.0 mg/L、氢溴酸东莨菪碱21.6 mg/L的对照品溶液。

取“2.1”项中制备的喘平缓释片10片，研细，取约0.5 g，精密称定，置250 mL量瓶内加适量纯水，超声（250 W，40 kHz）处理30 min，冷却，加流动相至刻度，摇匀，用0.22 μm的微孔滤膜滤过，即得。

按处方工艺分别制备缺麻黄、缺洋金花浸膏的空白片，依供试品溶液制备方法制备阴性样品溶液。

色谱柱为Phenomenex Synergi 4u polar-RP 80A柱（250 mm×4.6 mm，4 μm）；流动相为甲醇-0.092%磷酸水溶液（含0.04%三乙胺和0.02%二正丁胺）（1.5∶98.5）；柱温为25 ℃；体积流量为1.0 mL/min；检测波长为210 nm。

TC-C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-70 mmol/L磷酸钠溶液（含17.5 mmol/L十二烷基硫酸钠，用磷酸调pH值至6.0）（50∶100）；检测波长216 nm；体积流量为1.0 mL/min。

在“2.3.1”项色谱条件下，将麻黄碱、伪麻黄碱对照品溶液、供试品溶液及缺麻黄的阴性样品溶液分别进样测定，结果表明，各成分分离度均大于1.5，可达到基线分离，见图 1。

图 1 麻黄碱 (A)、伪麻黄碱 (B) 对照品，喘平缓释片 (C)，阴性样品 (D) 的HPLC图Fig. 1 HPLC of scopolamine (A),pseudoephedrine (B) reference substance,Chuanping Sustained-release Tablet (C),and negative sample (D)

在“2.3.2”项色谱条件下，将东莨菪碱对照品溶液、供试品溶液以及缺洋金花的阴性样品溶液分别进样测定，结果表明，东莨菪碱与其他色谱峰的分离度大于1.5，可达到基线分离，见图 2。

图 2 东莨菪碱对照品 (A)、喘平缓释片 (B) 和阴性样品 (C) 的HPLC图Fig. 2 HPLC of scopolamine reference substance (A),Chuanping Sustained-release Tablet (B),and negative sample (C)

精密吸取2、4、6、8、10 μL对照品溶液，测定其峰面积积分值。以进样量为横坐标（X），峰面积积分值为纵坐标（Y），绘制标准曲线。盐酸麻黄 碱的回归方程为Y＝2 886.8 X＋2.433 1，r＝0.999 2；盐酸伪麻黄碱回归方程为Y＝2 905.8 X＋0.067 1，r＝0.999 7；氢溴酸东莨菪碱回归方程为Y＝82.378 X－1.549 2，r＝0.999 6；结果表明盐酸麻黄碱在16～80 ng，盐酸伪麻黄碱在10～50 ng，氢溴酸东莨菪碱在43.2～216.0 ng呈良好的线性关系。

取上述每个处方的喘平缓释片6片，按照《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定第3法（转篮法）^{[ 7 ]}：以250 mL水溶出介质，转速为100 r/min，37.0 ℃条件下溶出，于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h取样，每次取样2 mL（同时补充等温等体积的水），用0.22 μm微孔滤膜滤过，并采用HPLC测定麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱的量，计算释放度，并描绘释放度-时间的体外释放曲线。

2.7 释药曲线斜率的计算

在前期的研究中发现，由改良桃胶为辅料制备的缓释片指标成分的释放符合Ritger-Peppas模型，且相关系数（R²）接近1，拟合的效果良好^{[ 5 ]}。故采用Ritger-Peppas模型（M_t / M_∞＝Ktⁿ）求算释药曲线斜率（K）。

上述公式经变换得ln(M_t/M_∞)＝lnK＋nlnt，使其为ln(M_t / M_∞)-lnt的关系，以此得到lnK值，并求指数得斜率K值（其中t为时间，M_t为t时刻的药物释放量，M_∞为载药量，K即药物释放速率常数）。

2.8 改良桃胶与不同填充剂的配伍研究 2.8.1 改良桃胶与单一填充剂配伍

取按“2.1.1”项方法制备的改良桃胶与填充剂糊精、淀粉、MCC配伍喘平缓释片，每个处方6片，按“2.6”项下方法测定缓释片指标成分的释放度，绘制累积释放曲线，结果见图 3。可知填充剂为糊精时，麻黄碱、伪麻黄碱6 h释放83%左右，东莨菪碱在6 h释放90%；为淀粉时，3种指标成分在12 h均释放95%以上；与MCC配伍，3种指标成分在6 h都已释放97%以上。结果显示，改良桃胶与MCC配伍后药物释放的速度最快，糊精次之，淀粉最慢。

图 3 改良桃胶与单一填充剂配伍时各成分的体外释放度曲线 (n = 6)Fig. 3 Components release curves in vitro of improved peached gum with single filler (n = 6)

按上述“2.7”项下的计算方法，分别计算上述 释药曲线的斜率K值，结果见表 1。可知改良桃胶与淀粉配伍，指标成分累积释放曲线斜率K分别为0.309 4、0.273 7、0.286 9，基本一致；与糊精、MCC配伍，各指标成分的累积释放曲线的斜率差别较大。结果显示，改良桃胶与淀粉配伍后喘平缓释片可实现多成分均衡释放；填充剂为糊精、MCC时，喘平缓释片无法均衡释放。

表 1(Table 1)

表 1 改良桃胶与单一填充剂配伍后指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 1 Cumulative release curve slope K values of index components on Improved Peach Gum with single filler 填充剂 K值 麻黄碱 伪麻黄碱 东莨菪碱 糊精 0.294 5 0.321 1 0.237 1 淀粉 0.309 4 0.273 7 0.286 9 MCC 0.364 4 0.468 4 0.413 7

表 1 改良桃胶与单一填充剂配伍后指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 1 Cumulative release curve slope K values of index components on Improved Peach Gum with single filler

综上结果可知，以淀粉为单一填充剂时，释药速度率较理想，同时能够实现复杂成分均衡释放。

将淀粉分别与糊精、MCC进行配伍，制得淀粉/MCC、淀粉/糊精复合填充剂。按“2.1.1”法制备的改良桃胶与填充剂配伍的喘平缓释片，每个处方6片，按“2.6”项下方法测定缓释片指标成分的释放度，绘制累积释放度曲线，结果见图 4。可知改良桃胶与淀粉/MCC配伍时，麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱在6 h均释放83%，8 h释放98%以上；与淀粉/糊精配伍时，上述3种指标成分在8 h释放85%，12 h释放95%以上。结果显示，填充剂为淀粉/MCC时，释药速度较淀粉/糊精快。

图 4 改良桃胶与复方填充剂配伍时各成分的体外释放度曲线 (n = 6)Fig. 4 Components release curves in vitro of Improved Peached Gum with composite filler (n = 6)

按上述“2.7”项下的计算方法，分别计算上述释药曲线的斜率K值，见表 2。可知改良桃胶与复合填充剂淀粉/MCC、淀粉/糊精配伍后，累积释放曲线斜率K值接近。结果显示，改良桃胶与上述2种复合填充剂配伍，均可达到均衡释放。

表 2(Table 2)

表 2 改良桃胶与复合填充剂配伍后指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 2 Cumulative release curve slope K values of index components on Improved Peach Gum with composite filler 填充剂 K值 麻黄碱 伪麻黄碱 东莨菪碱 淀粉/MCC 0.299 8 0.311 9 0.311 3 淀粉/糊精 0.305 0 0.280 2 0.292 9

表 2 改良桃胶与复合填充剂配伍后指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 2 Cumulative release curve slope K values of index components on Improved Peach Gum with composite filler

综上结果可知，复合填充剂为淀粉/MCC、淀粉/糊精时，均可使复杂成分实现均衡释放，但淀粉/糊精复合填充剂的释药速度比淀粉/MCC稍慢。

取按“2.1.2”项方法制备的不同用量的改良桃胶喘平缓释片，每个处方6片，按“2.6”项下方法测定缓释片指标成分的释放度，考察改良桃胶用量对药物释放的影响，结果见图 5。可知当用量为15%时，麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱在4 h已释放99%左右；用量为23%时，各指标成分在12 h均释放95%以上，达到预期缓释效果；而用量为31%时，指标成分在12 h才释放87%左右。结果表明，随着改良桃胶用量增加，缓释作用增强，药物释放时间延长。

图 5 改良桃胶3种处方用量下各指标成分的体外释放度曲线 (n = 6)Fig. 5 Components release curves in vitro of different consumptions of Improved Peached Gum with single filler (n = 6)

按“2.7”项下的计算方法，分别计算上述释药曲线的斜率K值，见表 3。可知改良桃胶的不同处方用量下，各指标成分的累积释放曲线斜率K值均接近，均能均衡释放。结果表明，改良桃胶的用量不影响药物的均衡释放。

表 3(Table 3)

表 3 改良桃胶3种处方用量下的指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 3 Cumulative release curve slope K values of index components on three kinds of Improved Peach Gum prescriptions 用量/% K值 麻黄碱 伪麻黄碱 东莨菪碱 15 0.564 5 0.563 5 0.548 3 23 0.323 6 0.325 7 0.325 7 31 0.232 5 0.253 7 0.242 7

表 3 改良桃胶3种处方用量下的指标成分累积释放曲线的斜率K值 Table 3 Cumulative release curve slope K values of index components on three kinds of Improved Peach Gum prescriptions

综上结果可知，改良桃胶的用量不影响对复杂成分的均衡释放，所以具体的用量可根据要求的缓释时间来选择。

3 讨论 3.1 改良桃胶与其他缓释辅料比较

前期对改良桃胶与其他现代缓释辅料能否实现中药复杂成分均衡释放进行研究发现，改良桃胶及其与HPMC组合研制的喘平缓释片可实现复杂成分均衡释放，而HPMC等其他单一及复合缓释辅料则难以实现均衡释放^{[ 5 ]}。表明改良桃胶可用于现代中药缓释制剂，有较其他缓释辅料表现出对中药更佳的适应性。基于此，课题组进一步系统研究改良桃胶的不同配伍对复杂成分均衡释放的影响，为新辅料的应用提供参考。

与MCC、淀粉/MCC配伍，药物的释放速度加快。可能是由于MCC可以促进缓释片吸收水分，增加胶层的游离水量，有利于药物在凝胶层中的溶解扩散，提高释放度^{[ 8 ]}；且MCC为水不溶性稀释剂，可作为崩解剂，当MCC吸水膨胀后具有崩解作用，加快了药物的释放。填充剂为淀粉、淀粉/糊精时，药物缓释时间较理想。可能是淀粉具有一定的黏附性和较低膨胀性能^{[ 9 ]}，在溶出过程中淀粉对缓释片凝胶层的影响小，所以使得药物释放过程较平缓。

当改良桃胶辅料的用量增加时，药物释放速度减慢，可能是因为改良桃胶的用量增加，单位表面积的改良桃胶含量也随之增大，水化速度加快，可迅速膨胀形成凝胶层，阻滞药物释放，使药物释放速率减慢。另外，改良桃胶辅料用量增加，使凝胶层厚度增厚，凝胶强度变大，药物透过凝胶层扩散的速度减慢，这些是用量增加缓释时间延长原因。由于改良桃胶的性能比较稳定，能够对喘平方药物各指标成分起到相近的阻滞作用，所以用量的增加并不影响指标成分的均衡释放。

本研究结果显示，改良桃胶与不同填充剂配伍会影响复杂成分的均衡释放，而用量对复杂成分的均衡释放则无明显影响，表明改良桃胶辅料能够满足中药缓释制剂复杂成分均衡释放的需求。