肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势，据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响^[1]。肿瘤耐药的产生可分为原发性耐药和获得性耐药，根据肿瘤细胞的耐药特点，其获得性耐药可分为原药耐药（primary drug resistance，PDR）和多药耐药（multidrug resistance，MDR）两大类。PDR是指仅对诱导药物产生交叉耐药；而MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，又称多向性耐药（pleiotropic drug resistance）。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题^[2]。因此，克服肿瘤细胞MDR，提高抗癌药物疗效已成为肿瘤治疗亟待解决的关键性课题。MDR的形成机制相当复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生，同时，单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，不同肿瘤耐药机制不同，同一肿瘤不同细胞株也不尽相同，任何一种或多种机制联合均可导致MDR的产生。从天然药物中寻找高效、低毒、作用靶点广泛的肿瘤MDR逆转剂（reverse agents，RRA）或改造己知RRA的化学结构以降低其毒性己成为目前的研究热点^{[3, 4]}。现对近年来中药逆转肿瘤MDR的研究进展进行综述。

经典MDR机制以跨膜转运蛋白过度表达为基础，降低细胞内药物浓度和/或阻止药物到达细胞内作用靶点而导致肿瘤细胞对多种结构和功能的化疗药物产生耐药。其中ATP转运蛋白超家族（ATP- binding cassette transporter superfamily）成员介导的药物外排在MDR中起了重要作用，也是目前认为最重要的一类耐药机制。其包括MDR蛋白（permeability-glycoprotein，P-gp）、MDR相关蛋白（multidrug resistance protein，MRP）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer protein，BCP）。此外还有肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein，LRP）^[5]。

非经典MDR途径主要与细胞内特异性酶系活性的改变从而降低药物的细胞毒作用有关。这种耐药往往并不伴随P-gp或MRP的高表达，主要包括谷胱甘肽-S-转移酶（glutathione S- transferase，GST）、拓扑异构酶II（topoismerase II，ToPo II）以及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等的改变。

许多抗癌药物以DNA作为最终靶点，或直接作用于DNA化学结构、或影响核酸合成、或作用于细胞合成周期，通过多种途径引起DNA损伤，此时DNA损伤修复机制被激活，这种能力越强，化疗药物的作用就越弱，因此细胞修复DNA损伤的能力与MDR产生密切相关。

肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。Bcl-2基因家族、突变p53基因、C-myc基因家族、Bax、核转录因子-κB（NF-κB）、caspase-3、ras、Fas/Fasl途径、凋亡抑制基因（survivin）、p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、促凋亡因子细胞色素C（Cyt-C）和凋亡诱导因子（AIF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等都参与了肿瘤细胞耐药。

除上述各种研究比较热门的机制外，肿瘤干细胞、金属硫蛋白（metallothionein，MT）、热体克蛋白（HSP）即应激蛋白（stress protein，SP）、机体微环境的改变、微量元素水平、激素水平、神经酰胺信号系统等均可能与MDR有关。总之，肿瘤MDR的发生是多因素、多水平、多机制协同完成的。

肿瘤MDR涉及到临床常用的多种抗癌药物，如长春花生物碱、蒽环类抗生素、鬼臼类化合物、紫杉醇及放线菌素D等都极易发生MDR。化学药逆转剂往往只针对单一机制，且较严重的毒副作用影响着临床的广泛使用，而中药治疗恶性肿瘤具有多途径、多环节、多靶点、低毒的独特优势。

川芎嗪是川芎的有效成分之一，属酞胺类生物碱，具有扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量、改善心肌缺血损伤及外周血液循环、抑制血小板聚集和抗血栓形成作用，以及钙通道阻滞活性，常被作为肿瘤MDR的逆转剂，其主要通过降低谷胱甘肽转移酶（GST）的活性、影响MDR-1表达和P-gp的功能等多种机制逆转耐药。汪选斌^[6]通过建立人肝癌BEL-7402/ADM耐药细胞株，进行体外实验发现川芎嗪逆转耐药呈剂量依赖性，同时未发现川芎嗪在细胞内蓄积，其逆转机制与抑制MDR1、MRP2、MRP3和MRPS mRNA及其蛋白表达有关。商江峰^[7]通过川芎嗪对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231生物学行为影响的研究发现，川芎嗪抑制MDA-MB-231细胞的体外增殖，在一定的质量浓度范围内（≥0.5 mg/mL）表现出时间及质量浓度依赖性，并可将MDA-MB-231细胞周期阻滞于G₀/G₁期，诱导乳腺癌细胞凋亡并显著抑制其黏附及侵袭能力，抑制效应与药物浓度呈正相关。李志询等^[8]发现耐药直肠癌细胞的耐药机制主要是通过上调P-170、MRP等耐药蛋白的表达实现，而川芎嗪则可以下调耐药蛋白增敏，因此，川芎嗪可以增加耐药直肠癌细胞对化疗药物的敏感性并提高临床治疗的近期有效率。宋宇宁^[9]采用MTT法测定K562/A02及K562细胞内阿霉素蓄积情况，发现川芎嗪类衍生物DLJ14可通过抑制P-gp功能和调节GST-π相关通路增加阿霉素的细胞毒性，从而实现逆转MDR。

大黄素是大黄的有效成分，主要存在于大黄的干燥根状茎中，其化学名为1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌，具有抗菌、抗炎、免疫抑制等广泛药理作用。大黄素还是蛋白激酶抑制剂，通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖、影响细胞周期而抑制癌细胞生长，并对肿瘤化疗耐药可能具有一定的逆转作用。郑志宏^[10]在大黄素对慢性粒细胞白血病K562细胞株及其耐药细胞株的作用及机制研究中发现：1）大黄素促进K562/G01细胞的增殖，诱导其凋亡，抑制耐药株K562/A02；2）大黄素呈多靶点，包括下调P210^Bcr-Abl蛋白水平及其下游PI3K/Akt、MAPK/ERK信号通路及调节与细胞增殖和凋亡有关的信号分子；3）大黄素能够提高化疗药物及伊马替尼对耐药细胞株的作用，部分逆转耐药性。方志强等^[11]通过大黄素对人胆管癌细胞株QBC₉₃₉的抑制作用的研究发现，大黄素可通过下调P-gp的表达，表现为浓度依赖性地提高多柔比星（ADM）对胆管癌QBC₉₃₉细胞株的抑制作用。李娟^[12]认为大黄素对卵巢癌细胞具有诱导细胞凋亡、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力的作用，在卵巢癌的治疗中具有重要的意义。丘禹洪等^[13]采用MTT比色法进行药敏实验，蛋白质印迹法检测核苷酸切除修复交叉互补组1（ERCC1）蛋白的表达情况，发现大黄素对体外培养的乳腺癌细胞株通过下调ERCC1的表达水平逆转MDR，但具有一定的时间和浓度依赖性，且低毒安全。

姜黄素是从姜科植物Curcuma longa L. 中提取的一种相对分子质量小的多酚类物质，通常认为其是姜黄中的最有效成分，研究证明姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗微生物、治疗心血管系统及消化系统疾病等多方面药理作用^[14]。现代药理研究发现姜黄素类化合物具有广谱抗癌作用，近50多年来，己报道了姜黄素对乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有抑制作用。张怡敏等^[15]采用RT-PCR和Western blotting方法检测慢性粒细胞白血病MDR细胞株K562/ADM中MDR1基因表达；利用MTT实验发现姜黄素通过抑制K562/ADM细胞株中P-gp的表达而减少阿霉素的外排，增加阿霉素的药效。靳胜等^[16]研究发现姜黄素可抑制HL60/ADR及MCF-7/ADR的MRP、Bcl-2表达从而达到逆转MDR的作用。丰宗锋^[17]通过探讨姜黄素与维拉帕米联合应用对胃癌耐药细胞株SGC7901/ADR MDR的逆转作用及其可能机制，发现二者联用在逆转胃癌细胞株SGC7901/ADR MDR方面具有协同作用，其机制可能与下调MDR1基因的表达及降低P-gp蛋白表达水平相关。翟闪闪^[18]研究发现姜黄素逆转K562/ADM细胞的MDR与下调P-gp、CLC-3的表达有关。王家智^[19]研究发现姜黄素可以上调大肠癌LoVo细胞拓扑异构酶I mRNA及蛋白表达，增加伊立替康对LoVo细胞的作用位点，增强伊立替康对LoVo细胞的杀伤作用，这是二者可能的协同作用机制之一。

苦参碱为豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中药中的主要活性成分，属于四环喹嗪啶类生物碱。苦参碱作为一种传统的中药成分，具有抗炎、抗病毒、抗心律失常等多种药理活性。近年来，大量研究发现苦参碱具有促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化和抑制肿瘤细胞增殖和转移等作用，苦参碱及氧化苦参碱作为肿瘤MDR逆转剂正日益受到重视。陈怡^[20]研究发现苦参碱主要下调K562/ADMMDR基因MDR1编码的P-gp在膜上的表达，从而起到逆转肿瘤耐药的作用，其联合环孢素A能明显降低ADM对K562/ADM细胞的IC₅₀值，提高细胞内ADM浓度，增加细胞的凋亡百分率，且逆转效果明显优于单独应用，提示环孢菌素A和苦参碱在逆转MDR的过程中具有协同作用，这种协同作用亦可体现于环孢菌素A与MAT逆转T24/ADM细胞的耐药性上。战涛^[21]通过观察苦参碱对大鼠肝癌细胞株CRBH-7919及其耐药细胞CRBH-7919/MDRl生长抑制及耐药性的影响，认为苦参碱可下调CRBH-7919和CRBH-7919/ MDRl细胞P-gp基因mRNA及蛋白的表达；可诱导CRBH-7919细胞凋亡，并且对其MDR细胞CRBH-7919/MDRl同样有诱导凋亡作用，促进凋亡能力有药物浓度和时间依从性；苦参碱诱导CRBH-7919和CRBH-7919/ MDRl细胞凋亡机制可能与细胞周期阻滞，以及p53、Bcl-2与Fas的表达相关。

浙贝母碱是浙贝母主要活性成分之一，与去氢浙贝母碱（贝母素乙，peiminine）共同作为《中国药典》中浙贝母的质量控制成分，属异甾类生物碱中的瑟文类（cevine groups）生物碱。浙贝母是临床上常用化痰药物，其药理作用包括镇咳化痰、松弛支气管平滑肌^[22]、镇痛、抗炎、降压、活血化瘀、抗溃疡及逆转细菌耐药^[23]等作用。浙贝母碱的抗肿瘤作用越来越受到广泛认同，尤其是在逆转肿瘤耐药方面具有广泛的应用前景。唐晓勇等^[24]通过观察浙贝母碱对肺癌A549/DDP细胞MDR的逆转作用，发现浙贝母碱逆转肺癌A549/DDP细胞株MDR的机制可能与其促进耐药细胞凋亡、下调LRP蛋白表达有关。张裴等^[25]采用MTT法及流式细胞仪研究贝母素乙对胃癌耐药细胞SGC7901/VCR的逆转及诱导凋亡作用，结果表明贝母素乙可剂量依赖性地抑制胃癌细胞系SGC7901和耐药细胞系SGC7901/VCR的细胞增殖，能够显著提高其对化疗药（长春新碱、阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶）的敏感性及细胞内化疗药物的浓度，贝母素乙和5-氟尿嘧啶联合用药后能诱导细胞凋亡，细胞凋亡率有浓度依赖性。提示贝母素乙逆转胃癌MDR的机制可能与减少药物外排和诱导细胞凋亡相关。

吴茱萸碱属吲哚喹啉生物碱，是吴茱萸主要活性物质。吴茱萸碱具有多种药理作用，可抑制胃排空、保护缺血心肌、抗炎镇痛、抗肿瘤等。研究表明，吴茱萸碱作用于离体肿瘤细胞株，诱导过表达抗凋亡基因的瘤细胞凋亡，具有杀伤瘤细胞、抑制瘤组织侵袭转移的功效^{[26, 27]}，此外吴茱萸碱亦可以影响NF-κB通路。朱丽红等^[28]以吴茱萸碱为研究对象，探讨了该活性物质体外诱导肿瘤细胞凋亡及与有丝分裂延缓（D- mitosis）和细胞周期M期滑移（M-slippage）事件的关系，并在此基础上将吴茱萸与青黛联合作用于移植性肝癌小鼠，发现吴茱萸碱可显著抑制肿瘤细胞的生长及分裂复制，且这种抑制作用只对分裂指数高的细胞起作用；吴茱萸碱诱导细胞凋亡的机制可能与线粒体跨膜电位的丢失、影响微管蛋白聚合以及抑制survivin基因的表达相关，是一个多靶点作用的过程；吴茱萸碱合用青黛具有抗肿瘤作用，可以抑制荷瘤小鼠瘤体生长和延长其生存时间。董瑞红^[29]研究认为吴茱萸碱作用于K562、Jurkat和Raji细胞，活性氧类（ROS）水平升高，上调caspase-3、caspase-9蛋白水平，上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，证实了吴茱萸碱通过线粒体凋亡途径诱导白血病细胞凋亡的假设。

程道海^[30]通过GXHSWAQ-1对人卵巢癌耐药细胞株SKOV3/DDP耐药性的影响及其可能的作用机制的研究，发现GXHSWAQ-1可部分逆转SKOV3/DDP细胞对顺铂（DDP）或卡铂（CBP）的耐药性，在一定浓度范围内，其逆转作用依浓度增加而增强，GXHSWAQ-1能使细胞周期阻滞于S期和G₂/M期，还能促进肿瘤细胞凋亡，其作用可能涉及到HIF-1和GSTP1等基因表达下调以及对STAT1信号传导通路的抑制。

靛玉红是传统中药复方当归龙荟丸的活性成分，属于氧化吲哚类化合物。在我国，当归龙荟丸被用于治疗慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）。北京协和医学院血液学研究所以其有效成分靛玉红为模板，经定量构效关系研究，从合成的几十种衍生物中筛选出PHII-7，通过一系列的研究，认为PHII-7可以抑制经典耐药基因MDR1的表达，并可能通过抑制蛋白激酶Ca（PKCa）的表达，抑制P-gp的磷酸化，同时对P-gp的表达和功能都产生抑制，结果导致P-gp泵功能严重降低，从而逆转耐药肿瘤细胞的耐药状态，并通过作用于有关基因导致细胞周期阻滞，并诱导细胞凋亡^[31]。周园^[32]研究进一步发现PHII-7对K562细胞及其耐药株K562/A02均有明显的杀伤作用，且IC₅₀相近，作用呈浓度依赖性；PHII- 7作用前后两细胞系MDR1表达量下调，与其磷酸化和功能密切相关的基因PKCa显著下调，与S期细胞周期阻滞、凋亡、细胞衰老密切相关的p21、CHKl等基因显著上调。师锐赞等^{[33, 34]}研究认为，PHII-7一方面可诱导耐药的乳腺癌细胞凋亡，另一方面可通过抑制转录因子AP-1，下调P-gp表达，逆转MCF-7/ADR的MDR，其作用机制可能与抑制原癌基因c-fos有关。因此，PHII-7具有抗癌和逆转耐药的双重作用，且安全性优于verapamil。

王姝麒^[35]从走马芹中分离得到的香豆素类化合物对P-gp介导的肿瘤MDR的作用进行了研究，结果表明从香豆素类化合物中分离的欧白芷素，能够通过抑制K562/A02耐药细胞株中MDRl基因表达和P-gp的功能，达到逆转耐药，其中阿霉素的逆转活性最高。

2.1.10 其他 其他研究表明紫草素^[36]、南蛇藤总萜^[37]、蟾酥^[38]、和厚朴酚^[39]、黄芪皂苷II和IV^[40]、甲基莲心碱^[41]、茶多酚^[42]、雷公藤红素^[43]、β-榄香烯^[44]、藤黄酸^[45]等中药单体均可通过各种途径对肿瘤MDR有一定的逆转效果。

近年对于中药提取物抗肿瘤作用的研究越来越多，如华蟾素注射液、艾迪注射液、复方苦参注射液、榄香烯注射液、康莱特注射液等已成为临床应用广泛的临床制剂。刘瑞媛^[46]通过对冬凌草提取物逆转肿瘤MDR研究，证明冬凌草氯仿部位、醋酸乙酯部位和水部位均具有逆转肿瘤MDR的作用，并可增加Caco-2细胞和SGC-7901/DDP细胞内ADM的药敏性，且冬凌草中具有逆转MDR作用的有效成分不仅仅是冬凌草甲素，还有其他成分。樊居芳^[47]以人乳腺癌细胞株MCF-7/ADM为研究对象，从细胞、蛋白、分子3个水平探讨灵芝、冬凌草提取物对MCF-7/ADM细胞MDR的逆转作用及其可能的逆转机制，通过流式细胞术检测细胞内ADM的蓄积，发现灵芝醋酸乙酯、正丁醇部位和冬凌草醋酸乙酯、氯仿部位均可以显著增加MCF-7/ADM细胞内ADM的蓄积，但对敏感系MCF-7细胞的影响很小，以上结果说明，灵芝醋酸乙酯、正丁醇部位和冬凌草醋酸乙酯、氯仿部位对MCF-7/ADM细胞均具有MDR逆转作用，其作用机制主要是通过降低P-gp的表达抑制了P-gp的活性，从而增加对化疗药物的敏感性达到逆转MDR的作用。温郁金提取物中的β-榄香烯（β-elemene，β-ELE）^[48]、功劳木提取物^[49]、通关藤注射液^[50]等通过实验研究，均在一定程度上可逆转肿瘤MDR。

中药复方成分复杂，通过多种途径、多个靶点、多种方式在肿瘤的治疗中发挥作用，正日益成为人们研究的热点。

马武开课题组^{[51, 52, 53, 54]}多年来对解毒化瘀中药复方做了全面系统的研究，认为解毒化瘀中药复方含药血清能下调K562/A02、HL60/ADR细胞凋亡抑制蛋白survivin及MDRl基因的表达，抑制NF-κB的活性，因此对白血病耐药细胞有一定的逆转作用；其逆转作用呈剂量依赖性，免疫组化结果提示解毒化瘀方含药血清逆转MDR机制是降低P-gp和bcl-2的表达而发挥作用，但对p53基因表达无效。

许建华等^[55]通过观察中药复方肠胃清口服液逆转大肠癌长春新碱（VCR）耐药的作用，发现肠胃清联合VCR细胞凋亡率明显增加，与胃肠清口服液可以提高瘤体内VCR浓度、诱导细胞凋亡有关。张勇等^[56]通过研究肠胃清逆转人结肠癌耐草酸铂（oxaliplatin，L-OHP）细胞（HCT116/L-OHP）的耐药机制，发现胃肠清通过上调HCTR1蛋白的表达，下调ATP7A、ATP7B蛋白的表达，增加细胞内铂-DNA加合物的量，从而逆转耐药性。

李东梅等^[57]探讨扶正解毒中药复方复康灵辅助化疗治疗乳腺癌的疗效，可使肿瘤缩小，降低临床分期，有助于手术治疗及术式的选择，而复康灵辅助化疗治疗乳腺癌可以逆转MDR的部分基因表达，从而达到减毒增效的作用。甘雨良等^[58]观察55例胃肠道恶性肿瘤MDR基因阳性患者，四君子汤加减联合化疗组的毒副反应及5年生存期均优于对照组，认为四君子汤加减对胃肠道恶性肿瘤MDR基因阳性病例具有临床优势。李秀军等^[59]通过体外实验观察扶正祛邪中药复方含药血清对急性早幼粒白血病细胞HL60及VCR诱导的耐药细胞株HL60/VCR的生长抑制率，发现扶正祛邪含药血清对HL60/VCR及HL60均有明显的抑制作用，且其对HL60/VCR的细胞毒作用呈剂量依赖性，说明扶正祛邪复方中药具有一定的抑制白血病细胞及逆转其耐药细胞的作用。

紫龙金（Zilongjin，ZLJ）是抗癌中成药，由白英、龙葵、黄芪、当归等中药组成，具有益气养血、清热解毒和化瘀消肿的功效，在临床上应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌等常见肿瘤的治疗。邹珊珊等^[60]以ZLJ作用于人乳腺癌MCF-7和MCF-7/DOX耐药细胞及人口腔上皮癌KB和KBV200耐药细胞，探讨ZLJ对MDR肿瘤细胞的作用机制，结果显示ZLJ通过诱导细胞凋亡以及降低P-gp表达逆转耐药，并且没有交叉耐药性。王祥卫等^[61]通过研究ZLJ逆转人膀胱癌细胞MDR机制，发现ZLJ可通过下调bcl-2基因的表达，增强Bax基因表达诱导人膀胱癌MDR细胞凋亡。

史哲新等^[62]探讨益气养阴法对微小残留白血病MDR因子的影响，结果显示益气养阴含药血清可以改善患者气阴两虚临床症状，还能够上调Topo II水平，促进细胞凋亡。其作用机制可能与降低P-gp的表达，增加细胞内化疗药物的浓度有关。陈涛^[63]和严鲁萍等^[64]研究认为益气养阴解毒方可以部分提高细胞内ADM浓度，具有部分逆转白血病K562/A02移植瘤MDR的作用，其逆转作用呈剂量依赖性，其逆转MDR的机制与降低bcl-2的表达，促进耐药细胞凋亡有关。

中药复方品种繁多，除上述中药复方外化痰散结方^[65]、消岩汤^[66]、平消胶囊^[67]、小柴胡汤^[68]等也在不同程度、不同途径、不同靶点上对肿瘤细胞的MDR起着逆转作用。

目前中医药逆转肿瘤MDR的研究已取得了一定成绩，无论是从耐药机制上，还是从药物研究上，都取得一定的突破，但肿瘤耐药机制复杂，目前研究仍然存在诸多问题。目前对于耐药机制的研究多数集中在MDR基因及其编码的P-gp的经典机制，而对于GST、Topo II、PKC等非经典机制的研究则相对较少；此外，对于中药逆转剂的研究多数为体外实验研究，而对于体内及临床研究则相对较少；中药研究主要偏向单体的研究，对复方制剂研究则相对较少；有些实验研究较为成功的逆转剂临床疗效不确定；中药虽然具有低毒性、多靶点的优势，但也存在着作用弱、靶向性差的问题；某些中药逆转机制尚不清楚，或存在多种逆转机制，尤其是分子机制尚缺乏深入研究。与此同时，也应相信随着科学理论和技术的发展，恶性肿瘤MDR机制必将得到全面揭示，应更多地重视临床研究，加强和加深研究的层次，中医药一定能在逆转MDR方面作出更大的贡献，从而造福于广大的肿瘤患者。