《中国药典》2010年版一部收载的成方制剂和单味制剂中，有641个方剂经过提取，其中以水为溶剂提取的就有524个，占提取工艺的绝大部分^[1]。可见，水提取工艺是当今中成药产业化的主流提取方式，具有经济、安全、极性大等特点。提取工艺是中药制剂的关键步骤，有效成分转移率的高低关系到药物能否实现预期疗效。而目前中成药生产中所采用的水提取工艺（图 1），则普遍存在有效成分转移率低的问题。在浸泡过程中，浸泡不完全或含油量多的药材影响溶剂的浸润与渗透。在煎煮过程中，溶解度小的有效成分不易被水解吸、溶解；相对分子质量大的有效成分又不易扩散出胞外；大分子等共存物也影响着水与有效成分间的置换。

图 1 水提取的一般工艺流程Fig. 1 General technological process of water extraction

提取过程是指溶剂进入药材细胞组织，溶解其有效成分后变成浸出液的过程。实质是有效成分从固体向液体转移的传质过程。提取过程可分为4个阶段：浸润与渗透阶段、解吸和溶解阶段、扩散阶段、置换阶段。各阶段相互联系，其中任何一个阶段受阻碍或是限制，都将导致有效成分转移率降低，并将直接影响中成药的疗效。本文以水提取的4个阶段为主线，分析中药水提取工艺中有效成分转移率低的问题。

提取必须经过浸润、渗透阶段。溶剂加入到药材中，首先附着于药材表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙渗入细胞内。这种润湿作用对浸出影响极大，如药材不能被浸出溶剂润湿，浸出则无法进行。药材的润湿效果可以借用以下杨氏润湿方程加以解释：

γ_S-G表示固-液界面张力，γ_S-L表示固体表面张力，γ_L-G表示液体表面张力。从接触角（θ）的数值可看出液体对固体润湿的程度：θ≤180°时可发生沾湿润湿；当θ≤90°时可发生浸湿润湿；当θ≈0时才能发生铺展润湿。由方程可知，液体表面张力越小越易被润湿。纯水的表面张力为72.7 mN/m（293.15 K），醋酸乙酯为24.0 mN/m，甲醇为23.1 mN/m，而乙醇仅为22.4 mN/m^{[2, 3]}。所以，以水作为提取溶剂，其润湿效果较乙醇等其他有机溶剂差。

浸润的难易还取决于溶剂与药材之间液固界面情况，浸出溶剂与药粉间的界面张力愈大，药材愈不易被润湿。如药材含蛋白质、淀粉、纤维素等极性成分，水就容易浸润，进而通过毛细管及细胞间隙渗透进入药材细胞内。反之，如药材富含油脂，直接以水作为溶剂则无法充分浸润药材，有效成分的提取也就无法顺利进行。火麻仁含油量35.5%、郁李仁58.3%～74.2%、柏子仁36.1%～47.6%、桃仁37.6%、紫苏子约45%，沙苑子、海金沙等种子类药材含油率一般在35%～60%^{[4, 5]}。例如，《中国药典》2010年版中就有中风回春丸等15个含有桃仁药材的水提取方剂，这使得水浸润、渗透困难，药材有效成分不易提取，转移率不高。此外，中药所含高分子物质，遇沸水后易形成胶体，亦不利于有效成分渗出。如某些含淀粉、蛋白质较多的药材若不浸泡，立即煎煮，就会因淀粉糊化、蛋白质变性凝固而包在药材表面，形成一个“屏障层”，堵塞了药材表面的毛细孔道，使其有效成分向外的扩散能力大大减小。茯苓块按常规方法煎煮后，外糊内干，有效成分没有完全溶出。黄河等^[6]经实验表明，茯苓水溶性煎出物随浸泡时间的延长而增多，浸泡1.5 h后再按常规方法煎煮浸出物量达到最高。

药材细胞内有效成分被其他成分及组织所吸附，若渗透进入药材细胞内的溶剂与有效成分亲和力更大时，能够有效地将其溶解、解吸并转移至溶剂中。以水作为提取溶剂时，只有溶解度高的大极性成分才能溶出。而现代药理研究表明，许多溶解度较小的弱极性成分也具有一定功效，因此简单的水提取无法使药尽其效。

在《中国药典》2010年版一部成方制剂和单味制剂中，以水作为溶剂提取含有小檗碱的成方制剂至少有37个，常用药黄柏、黄连、三颗针、功劳木等中都含有小檗碱。现代药理学研究表明，小檗碱具有抑菌^{[7, 8]}、抗炎、抗过敏^{[9, 10]}等作用，即中医上认为的“清热解毒”功效，小檗碱转移率的高低将直接影响整个方剂的疗效。然而小檗碱作为一种半极性化合物，在冷水中的溶解度为0.05 mg/mL^[11]。雷杨等^[12]考察了不同体积分数的乙醇及水对黄连中小檗碱转移率的影响，结果表明水提取转移率最低，仅为16.7%，以80%乙醇为提取溶剂，转移率可达72.2%。以水作为提取溶剂，在置冷至室温后，一部分小檗碱就会析出而被滤除，导致转移率偏低。

在《中国药典》2010年版一部成方制剂和单味制剂中，丹参以水作为提取溶剂的就有48个方，其功效多为活血化瘀、滋补肝肾、行气止痛。现代研究表明，丹参中的丹参酮II_A具有脑缺血神经保护^[13]、预防肝损伤^[14]等药理作用，与方剂的功效密切相关。然而丹参酮II_A在水中的溶解度仅为2.8 μg/mL^[15]，谢凯^[16]考察了溶剂对丹参酮II_A提取转移率的影响，结果随含醇量增加，转移率呈递增趋势。水提取液几乎不含目标成分，而30%乙醇转移率仅为4.7%，95%乙醇转移率可达96.06%。表 1列举了《中国药典》2010年版一部水提取方剂中影响复方功效的有效成分的溶解度与转移率之间的关系。

表 1(Table 1)

表 1 《中国药典》水提取方剂中影响复方功效的弱极性有效成分 Table 1 Low polar active components in water extract prescriptions from Chinese materia medica recorded in Chinese Pharmacopoeia 有效成分 溶解度 / (mg·mL–1) 转移率 / % 药理作用 含有对应成分的水提取制剂 功效 小檗碱 ≈0.05[11] 16.7[12] ①抗菌[7, 8] 复方仙鹤草肠炎胶囊 清热燥湿、健脾止泻 ②抗炎、抗过敏[9, 10] 一清胶囊（颗粒）、肠胃适 清热、泻火、解毒 胶囊等37个制剂 丹参酮IIA 0.002 8[15] ＜4.7[16] ①保护缺血神经[13] 乙肝养阴活血颗粒 滋补肝肾、活血化瘀 ②预防肝损伤[14] 心脑康胶囊、复方丹参滴 活血化瘀、通窍止痛 丸等48个制剂 大黄素 0.014[17] 9.15[18] ①抗动脉粥样硬化[19] 安阳精制膏 消癥化瘀、逐瘀止痛 ②抗内毒素[20] 郁金银屑片、宫瘤清胶囊 疏通气血、清热解毒 等23个制剂 川芎嗪 不溶 ＜1[21] ①抗凝血[22] 保心片 滋补肝肾、活血化瘀 ②治疗冠心病[23] 消栓通络片（胶囊） 活血化瘀、温经通络 ③保护肝脏[24] 加味生化颗粒等45个制剂 黄芩素 0.000 3[25] ＜5[26] ①抗病毒[27] 银黄口服液（颗粒） 清热疏风、利咽解毒 ②抗炎[28]、抑菌[29] 芩连片、三黄片等48个 清热解毒、消肿 制剂 槲皮素 0.047[30] ≈7[31] ①抗炎[32] 桑菊感冒片（合剂） 疏风清热、宣肺止咳 ②舒张主动脉[33] 柴胡口服液、喉咽清口服 解表退热 液等52个制剂 穿心莲内酯 0.07[34] ＜12[35] ①保护脓毒症小鼠[36] 康妇科消炎栓 清热解毒、利湿散结 ②抗炎[37]、抗菌[38] 清火栀麦片 清热解毒、凉血消肿 白术内酯 微溶 — ①治疗脾虚[39] 健儿消食口服液 健脾益胃、理气消食 ②改善胃肠消化[40] 小儿腹泻宁糖浆、健脾糖 健脾和胃、生津止泻 浆等32个制剂 维生素E 不溶 — ①安胎[41] 孕康合剂（颗粒） 养血安胎、健脾固肾 ②预防贫血[42] 妇良片 补血健脾、固经止带 ③治疗肾炎[43] 腰痛片 补肾活血、强筋止痛 尪痹片（颗粒） 补肝肾、强筋骨 滨蒿内酯 难溶 — ①保肝利胆[44] 清肝利胆口服液（胶囊） 清利肝胆湿热 ②抗炎、平喘[45] 茵芪肝复颗粒、护肝片等 疏肝补脾 15个制剂

表 1 《中国药典》水提取方剂中影响复方功效的弱极性有效成分 Table 1 Low polar active components in water extract prescriptions from Chinese materia medica recorded in Chinese Pharmacopoeia

溶剂溶解有效成分后在细胞内形成高浓度，细胞内外出现浓度差，促进药物由细胞内向细胞外扩散，同时细胞外高浓度区药物也逐渐向低浓度区扩散，这一过程为扩散阶段。浸出成分的扩散速度符合Fick’s第一扩散定律。

dM/dt＝-DS (dC/dx)，D＝1/6πrη (RT/N)

dM/dt为扩散速度（即一定时间物质扩散的量）；dt为扩散时间；S为扩散面积；D为扩散系数；dC/dx为浓度梯度；负号表示成分扩散方向与浓度梯度方向相反；R为气体克分子常数；T为绝对温度；N为阿伏伽德罗常数；r为扩散分子半径；η为黏度

上式说明药物的扩散速度与扩散系数、扩散面积、浓度梯度呈正比。扩散系数由药材本身性质决定，也受浸出条件影响，提高提取温度，降低介质黏度，药物的扩散系数加大，有利于提取。分子较小的扩散物质，扩散系数也较大，有利于扩散；反之，则会使扩散速度变慢，甚至无法扩散。

中药多糖相对分子质量大小各异，但大多数在1×10⁴～5×10⁵。这样的大分子必然难以扩散出胞外。此外，溶液的黏度随浓度的增大而升高，并且与多糖的相对分子质量有关，相对分子质量越大黏度越高。这也就进一步加大了扩散的难度。现代研究发现茯苓、黄芪、枸杞、柴胡、人参、灵芝等中药其生物活性成分之一是多糖，具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖等功效^{[46, 47]}。除此之外，随着国内外研究的进一步深入，一些蛋白质、维生素、鞣质等之前被认为是杂质的大分子，也逐渐显现出其功效而备受关注^{[48, 49, 50]}。《中国药典》2010年版一部水提取方剂中与功效相关的大分子有效成分见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 《中国药典》水提取方剂中与功效相关的大分子有效成分 Table 2 Macromolecular active components in water extract prescriptions recorded in China Pharmacopoeia 有效成分 相对分子质量 药理作用 含有对应成分的水提取制剂 功效 维生素B12 1.36×103 ①镇痛抗炎[48] 痛经宝颗粒 温经化瘀、理气止痛 ②保护心血管[51] 软脉灵口服液 滋补肝肾、益气活血 ③护肝[52] 乳癖散结胶囊 行气活血、软坚散结 超氧化物 歧化酶 （SOD） 约3×104[53] ①清除肾、骨骼肌自由基[54] 生血宝颗粒 滋肝补肾、益气生血 ②抗氧化、抗炎[55] 龙牡壮骨颗粒 强筋健骨、和胃健脾 ③保护肝细胞[56] 益肾灵颗粒 温阳补肾 再造生血片 补肝益肾、补气养血 胃祥宁颗粒 养阴柔肝止痛 水蛭素 7.027×103[57] ①抗凝血、抗血栓[54] 宫瘤清胶囊 活血逐瘀、消癥破积 ②抗肿瘤[54] 鞣质 500～3×103[58] ①止血、促愈合[50] 消痔软膏 凉血止血、消肿止痛 ②止泻[59] 固本益肠片 涩肠止泻 ③抗菌[60] 维血宁合剂 清热凉血 痔宁片 清热凉血、润燥疏风 天花粉 蛋白 约3×104[61] ①抑制多种癌细胞[62, 63] 乳癖消片(胶囊) 软坚散结、消热解毒 ②抗病毒[64] 利咽解毒颗粒、通乳颗粒 清肺利咽、解毒退热 等12个制剂 人参蛋白 8×103～ 2×104[65] ①保护神经[66] 芪冬颐心口服液 益气养心、安神止悸 ②抗疲劳[67]、抗氧化[68] 产复康颗粒、益气养血口服 补气养血、祛瘀生新 液等7个制剂 鹿茸蛋白 6×104～ 1.4×105[69] ①保护神经[70] 安神补脑液 生精补髓、益气养血、强脑安神 ②促进骨细胞分化、增殖[71] 黄芪多糖 8.24×105[47] ①保护心肌[72] 正心降脂片 益气活血、祛痰降浊 ②增强血细胞活性[73] 升血颗粒 补气养血 ③保护神经、抗疲劳[74] 北芪五加片、益心通脉颗粒 益气健脾、宁心安神 等81个制剂 枸杞多糖 2.27×104[75] ①肝癌、脂肪肝[76, 77] 杞菊地黄片（胶囊、浓缩丸） 滋肾养肝 ②保护视网膜[78] 金花明目丸、障眼明片等27 补肝、益肾、明目 个制剂 灵芝多糖 1.24×106[79] ①保护脑神经[80, 81] 三宝胶囊 益肾填精、安心养神 ②保护肝脏[82] 白蚀丸、养心氏片等4个 补益肝肾、活血祛瘀 制剂 党参多糖 1.45×105[83] ①助肠道消化[84] 肠胃宁片 温中止痛、涩肠止泻 ②肠上皮细胞修复[85] 养胃颗粒、儿康宁糖浆等47 养胃健脾、益气和中 个制剂 柴胡多糖 1×104～ 1.2×105[86] ①保护胃黏膜[87] 健胃愈疡片（颗粒） 疏肝健脾、生肌止痛 ②防治肺损伤[88] 小柴胡片、鼻窦炎口服液等 解表散寒、疏肝和胃 36个制剂 当归多糖 1×104～ 1.1×105[89] ①防治肝损伤[90] 软脉灵口服液 滋补肝肾、益气活血 ②治疗缺血性贫血[91] 逍遥颗粒、产复康颗粒等51 疏肝健脾、养血调经 个制剂 淫羊藿 多糖 80 000[92] ①造血功能[93] 再造生血片、添精补肾膏等 补肝益肾、补气养血 20个制剂 麦冬多糖 34 545[94] ①促血管生成[95] 滋心阴口服液（胶囊、颗粒） 滋养心阴、活血止痛 ③抗脑缺血缺氧[96] 芪冬颐心口服液、玄麦甘桔片 益气养心、安神止悸 等54个制剂

表 2 《中国药典》水提取方剂中与功效相关的大分子有效成分 Table 2 Macromolecular active components in water extract prescriptions recorded in China Pharmacopoeia

黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一，具有增强血细胞活性^[73]、保护心肌^[72]等作用，发挥益气养血、宁心安神之功效。黄芪多糖相对分子质量约8×10⁵，要透过细胞壁被溶剂提取就比较困难。贺义恒等^[97]研究了黄芪多糖的提取工艺，结果表明，黄芪饮片水提取量仅为1.63%，碱水提取比纯水提取高2.69%，而经过粉碎的细颗粒其提取率则有更明显的提高。中药有机大分子的溶出需通过细胞壁和细胞膜的释放，碱溶液对植物细胞起到破壁作用，而超细粉碎则是利用超细切割技术将材料进行超细化处理，直接达到细胞级破碎效果后使有效成分直接暴露在溶剂中。

中药提取中，其有效成分的溶出需经过浸润、溶胀、渗透及扩散等过程。相对分子质量较大而难以穿透细胞生物膜是限制中药多糖、蛋白质等大分子有效成分提取转移率的主要原因。将药材进行适当粉碎能使有效成分溶出阻力减小，特别是大分子成分提取率的提高更为明显。

药材细胞内可溶性成分经脱吸附、溶解和胶溶后，形成较浓的溶液，使之具有较高的渗透压。由于渗透压的作用，细胞外面的溶剂不断进入细胞内（内渗透），而细胞内溶质则不断透过细胞膜向外扩散（外渗透）。

可知，置换的过程是细胞生物膜两侧的物质相互渗透、相互交换的过程。一些含大分子较多的药材，由于置换困难，不仅导致大分子物质扩散困难，也会阻碍小分子有效成分的溶出。以党参为例，党参含糖量一般为17%以上，部分品种甚至高达77%^[98]，在水提取的置换阶段，由于多糖等大分子的存在，使得党参中的一些其他有效成分也难以置换完全，结果表明党参皂苷水提取转移率仅有20%左右。

此外，在置换过程中浓度差作为渗透和扩散的推动力，使得胞内物质与溶剂相互置换直至整个浸出体系中浓度相等而达到平衡。因此，在整个浸出过程中，加水倍量在药物提取中的影响不容忽视。溶液量过少，浓度梯度过低，有效成分转移率自然就低；反之，则浪费人力、物力，增加后续浓缩的工作量。然而，在《中国药典》2010年版一部成方制剂的水提取工艺中，极少处方规定加水倍量，这就使得药品生产企业各自为规，同一处方药物品种多、规格杂、疗效各异，各厂家间产品质量千差万别。

中成药水提取有效成分转移率低的原因与整个提取过程息息相关。在浸润与渗透阶段，一方面是水的渗透性较差，另一方面是含油量较多，大分子量高的药材以水作为溶剂难以浸润；在解吸与溶解阶段，溶解度较小的非极性、中极性成分与水亲和力较小，难以溶解完全；在扩散过程中，一些中药大分子由于相对分子质量较大，难以穿透细胞屏障扩散至溶媒中，造成扩散困难；置换阶段是物质相互交换的过程，药材中大分子共存物也将影响其他物质在细胞生物膜两侧的交换。在上述水提取过程的4个阶段，任何一个阶段受到阻碍，都将直接影响最后的提取效果，导致有效成分的转移率降低。《中国药典》是国家监督管理药品质量的法定技术标准，对于中成药企业的产业化生产更是一个指南性的引导和规范。而在《中国药典》2010年版一部水提取的524个制剂中就有516个未注明浸泡工艺，523个未注明加水倍量，126个未注明提取时间，9个未注明提取次数。这就使得中成药生产无章可循，制药企业各自为章，中成药质量良莠不齐。

中成药产业化生产的水提取物不同于传统汤剂。水煎饮片至今仍是中医临床最重要、最有效的用药方式。中药传统用的汤剂，多用中药饮片直火煎煮，且一般要求温服或热服，加热不仅可以增大部分有效成分的溶解度外，还可能与其他成分产生“助溶”现象，增加了一些水中溶解度小的、亲脂性强的成分的溶解。而现代工业水提取的中成药均经过静置阶段，静置冷却后，一些溶解度较小的有效成分析出后被滤除，其中又有相当一部分中成药经过醇沉步骤，导致又一部分有效成分被沉淀去除。这就导致有些中成药疗效不如原始汤剂，甚至无效。沿袭至今的传统汤剂有其价值所在，但也存在一些问题。古代由于溶媒的获得和提取设备的限制，大多数的汤剂不得不采用水煎煮的方法。