蟾酥Bufonis Venenum具有多种药理作用，临床应用广泛，常用于复方中成药制剂中，然而作为有毒中药，其量效关系、中毒剂量、中毒机制、复方配伍的作用等诸多热点问题报道不断增多。本文初步总结蟾酥的药理毒理作用、炮制工艺及药动学等方面的研究进展，为蟾酥在中成药制剂中的应用提供药学参考。

蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider的干燥分泌物，经加工干燥制成^[1]。蟾酥的化学成分有蟾蜍甾二烯类、强心甾烯蟾毒类、吲哚碱类、精氨酸、β-谷甾醇、蟾酥甲碱、醇类及多糖、氨基酸、肽类以及肾上腺素等，可分为以下4类：蟾蛛毒素类（bufotoxins），包括蟾毒、蟾毒配基脂肪酸酯和蟾毒配基硫酸酯等；蟾毒配基类（bufogenins）是蟾蛛毒素在加工炮制过程中的分解产物，有酯蟾毒配基（resibufogenin）、华蟾毒精（cinobufagin）和蟾毒灵（bufalin）等；蟾毒色胺类（bufotenines）是有一定生物活性的水溶性生物碱；其他类有吗啡和肾上腺素等，多为脂溶性成分。其中蟾毒灵、华蟾毒精、酯蟾毒配基等占较大比例（约10%）^{[2, 3, 4]}。

蟾酥有毒成分为蟾蜍他灵、蟾毒灵、华蟾毒精、酯蟾毒配基等^[5]。强心成分主要是蟾毒配基类，其结构类似强心苷元而有毒性，其华蟾毒精和酯蟾毒配基的量最高^{[6, 7]}。药用成分以蟾酥二烯醇化合物，即蟾毒配基、蟾毒素为主。

《本草汇言》：“蟾酥，疗疳积，消膨胀，解疗毒之药也”；《名医别录》载蟾酥“其皮汁甚有毒，犬啮之，口皆肿”；《中药大辞典》载：“蟾酥，性味辛、凉、有毒，能破瘾结，行水湿，化毒，杀虫，定痛。治疗疮、发背、阴疽瘰疬，恶疮，癥瘕积聚，鼓胀，水肿，小儿疳积，慢性气管炎”。现代药理研究证实其有强心、升压、抗休克、抑制血小板聚集、呼吸兴奋、抗炎、局部麻醉、抗病原微生物、提高机体的非特异性免疫、抗辐射、抗肿瘤等作用，其脂溶性成分为主要活性成分，但其局部刺激性和毒性较强^{[8, 9]}。

目前，研究发现蟾酥中具有心血管活性的内酯类成分主要有酯蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵等^[10]。

蟾酥内既含有蟾毒配基之类的强心、升高血压作用的物质，同时其水溶性成分又有降血压作用^[11]。蟾酥还具有增加心肌供氧量等作用^[12]；蟾酥升高血压的作用与肾上腺素相似，其升压作用主要是引起周围血管的收缩。蟾毒配基类对失血性休克大鼠有明显的升压作用，其强度随剂量增大而增强^[13]。

巩丽丽等^[14]研究证实：小剂量蟾酥可增强离体蟾蜍心脏的收缩力，大剂量则使麻醉猫、犬、兔、蛙心跳变慢。蟾毒配基类和蟾蜍毒素类化合物均有强心作用，无论对于动物还是人的细胞，蟾毒配基均能抑制心肌细胞膜上的Na⁺,K⁺-ATP酶，从而使心肌细胞内Na⁺浓度升高，Ca²⁺则通过Na⁺-Ca²⁺交换转运进入心肌细胞，细胞内钙浓度增加，使心肌收缩力加大。此外，蟾毒灵具有抗心律失常类药物的某些电生理特性，小剂量蟾毒灵（＜0.5 μmol/L）能加强离体豚鼠心房肌收缩力，大剂量（＞0.7 μmol/L）则易出现心律失常。

蟾酥可延长纤维蛋白原液的凝固时间，活化纤维蛋白溶酶，从而增加冠状动脉流量，也能增加心肌营养性血流量，改善微循环，从而增加心肌供氧^[15]。吴喜燕等^[16]认为蟾酥强心的机制主要是蟾蜍二烯羟酸内酯类能显著抑制心肌细胞膜上的Na⁺,K⁺-ATP酶所致。邵玲等^[17]实验结果显示，蟾酥能使动物血清及心肌游离脂肪酸（FFA）的量降低，改善缺血心肌代谢，纠正糖和脂肪酸代谢紊乱，阻止FFA堆积造成的心肌损伤；蟾酥治疗组亦能明显升高心肌缺血再灌注损伤家兔超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的量。

华蟾素制剂对胃癌、肺癌、肝癌、肠癌、食管癌、胰腺癌及急性白血病均有非常好的疗效^[18]。熊新等^[19]报道蟾酥注射液可能既是一种有效的抗肿瘤药物，又是一种耐药逆转药物。当其与化疗药物联合进行白血病化疗时，既可以抑制肿瘤细胞生长，又可提高化疗药的敏感性，降低化学药对机体的毒副作用。金军等^[20]通过实验发现蟾酥注射液能使Lewis肺癌小鼠生存周期延长，对小鼠的细胞免疫功能具有调节作用，其效果优于环磷酰胺。此外蟾毒灵可抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制肝癌血管新生^[21]。

体外实验和部分动物实验发现^{[22, 23]}，蟾毒灵可以选择性地诱导一系列不同来源的肿瘤细胞凋亡，但对正常宿主细胞则无明显杀伤作用。李贵新等^[24]报道蟾酥注射液体外能抑制淋巴瘤U937细胞的增殖，具有时间和剂量依赖性，能体外诱导淋巴瘤细胞凋亡。酯蟾毒配基同其他抗肿瘤药物一样，均作用于肿瘤细胞增殖环节，而非选择性杀伤肿瘤细胞^[25]。蟾毒灵可以时间-剂量依赖性地抑制肺癌A549细胞增殖，同时诱导其凋亡，蟾毒灵在低浓度、短时间时表现为细胞周期阻滞；高浓度、长时间表现为细胞凋亡^[26]。徐瑞成等^[27]认为蟾毒灵诱导细胞凋亡和诱导分化作用机制可能与药物浓度有关，通过上调p21^WAF1的表达、下调增殖细胞核抗原（PCNA）的表达。郁云龙等^[28]研究结果提示线粒体途径可能是蟾毒灵诱导肺癌细胞凋亡的主要机制之一。

酯蟾毒配基、华蟾毒精及蟾毒灵等均可引起麻醉兔的中枢性呼吸兴奋，呼吸次数及深度也有所增加^{[29, 30]}。有研究者从蟾酥水溶性非透析部分中发现促淋巴细胞增殖物质，纯化后能提高脾细胞培养上清液中白细胞介素-2（IL-2）和IL-12的水平，还能增强C3H/HeN小鼠脾淋巴细胞的天然杀伤力。李素琴等^[31]报道从蟾酥中分离纯化出一种能够明显抑制人红细胞86Rb摄取，与抗哇巴因抗体发生免疫交叉反应的内源性钠泵抑制因子。

李兴平等^[32]经实验证实小鼠蟾酥中毒的表现与临床试验相似，小鼠ig 14 d蟾酥的急性毒性LD₅₀为600. 6 mg/kg。人服用蟾酥LD₅₀量为0.359 mg/kg，一般内服量为3～5 mg/d，最大不能超过135 mg/d。

有研究证实^[33]蟾酥能导致豚鼠心律失常和心功能下降，心电图P-R间期延长，QRS时程增宽和心率加快。宋亿楠等^[34]研究发现部分实验犬心电图出现窦性心律不齐与T波改变，且不随时间延长而呈进行性加重，也不随用药量增加呈进行性增加。钱伟平^[35]报道蟾酥的致死作用是通过阻断心室搏动所致。梁世霞等^[36]研究表明蟾酥对心肌有轻微损伤，且蟾酥对小鼠心脏毒性大于肝肾组织，可造成心肌细胞结构的破坏和形态的改变，大量蟾酥可致心脏毒性。有研究报道^[37]蟾酥毒性成分蟾蜍甾烯类物质具有类似于洋地黄的心脏毒性作用。辛秀兰等^[38]研究证实小剂量蟾毒灵能加强离体豚鼠心房肌收缩力，大剂量则易出现心律失常。蟾酥中所含的蟾毒配基类和蟾蜍毒素类化合物既是蟾酥的有效成分，又是其毒性成分，作用于心脏迷走神经中枢或末梢直接作用于心肌，引起心律不齐等缓慢心律失常症状，使房室传导阻滞，最后导致心搏停止于收缩期。粱晓萍等^[39]报道人的蟾酥急性中毒症状表现为呕吐、呼吸急促、肌肉痉挛、惊厥和心律不齐等。陆文娟等^[40]报道蟾酥致小鼠室性心律失常与钠离子通道关系密切，小鼠心脏毒性表现为窦性、室上性、室性心律失常及传导阻滞。

赵明芳等^[41]等研究发现0.5～5 mg/kg的蟾蜍毒素混合物可以明显抑制荷瘤小鼠体内H₂₂肿瘤细胞的生长，当其混合物达到5 mg/kg时，则可以损伤肝脏。

蟾酥可通过激活Rnd1基因破坏肌动蛋白的结构，进而破坏心脏的收缩功能。高剂量蟾酥可抑制Cp基因表达，导致铁离子稳态失调，进而引起心脏细胞中Fe²⁺蓄积，产生心脏毒性，并进一步干扰心脏的收缩，能引发铁离子蓄积，最终可能导致细胞凋亡^[42]。低剂量蟾酥可以通过干扰离子稳态和肌动蛋白构建来影响心脏的收缩，同时还会导致心脏细胞的抗凋亡和脂类代谢等应激反应；其毒性对体内代谢的干扰主要集中于脂质代谢的相关途径^[32]。

蟾酥现代炮制方法主要有3种^[43]。蟾酥粉：取原药材，捣碎，研成细粉即用；乳蟾酥：炮炙乳制取蟾酥块，捣碎，置磁盆中加入鲜牛奶浸渍，时常搅动使牛奶浸入，至全部溶化成稠膏状，取出，置盘中在通风洁净处风干或晒干，研粉即得（此法因易酸败，在夏季炎热时不宜）；蟾酥与鲜牛奶的比例为1∶2。酒蟾酥：切制蟾酥粉，取蟾酥，捣碎，加白酒浸渍，时常搅动至呈稠膏状，干燥，粉碎。蟾酥10 kg，用白酒20 kg，烘软切片、干燥、研粉^[44]。《中国药典》2010年版将酒浸法设定为蟾酥炮制的唯一方法。

华蟾毒精是蟾酥中的一种蟾毒配基，属于有醚键的甾体化合物，可溶于水，体内半衰期短且分布广泛，具有较强的毒性^[45]。张磊等^{[46, 47]}报道华蟾毒精在大鼠体内的组织分布符合一级动力学过程的二室开放模型，分布广泛，吸收消除迅速，能透过血脑屏障，在肝脏中浓度最大。刘冬等^[48]发现蟾蜍甾烯类成分在犬体内代谢较为迅速，iv 90 min时，血浆中几乎检测不到，使用HPLC法测定犬血浆中蟾毒灵、华蟾毒精及酯蟾毒配基的浓度，应用软件拟合药动学参数及血药浓度-时间曲线，测定蟾毒灵、华蟾毒精及酯蟾毒配基的药动学参数分别为C_max为（721.1±40.0）、（968.1±30.0）、（785.8±20.0）μg/L；t_max均为2 min。AUC_0-90分别为（8.79±0.80）、（12.30±0.67）、（9.66±0.21）mg·L/min。靳荣等^[49]实验证实华蟾毒精和酯蟾毒配基的分布半衰期t_1/2α均数分别为0.090 5和0.478 7 h，中心室分布容积V₁均数分别为1.072 5和1.971 0 L/kg。黄毅岚等^[50]研究证实华蟾毒精和酯蟾毒配基的分布半衰期t_1/2α分别为0.072和0.507 h；中心室分布容积V₁均数分别为1.286和1.427 L/kg，两者具有广泛的血管外分布特性以及结合于血浆和组织蛋白的效应。杨勇等^[51]报道蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂能显著地延长蟾酥中华蟾毒精、酯蟾毒配基的体内滞留时间，与水溶液相比能降低药物的最高浓度，减少蟾酥提取物对血管刺激的不良作用，延缓药物的释放。

蟾酥是中药制剂中常用药物，具有清热开窍、利湿疗疮等功效；有扩张冠状动脉、调节血压、增强心肌收缩力、呼吸兴奋、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用。但因其成分复杂，有效成分为脂溶性的蟾酥配基又具有毒性，相对安全剂量范围较窄，临床应用中屡有中毒、过敏等报道。故应用中要注意其有效剂量和安全范围，同时加强其配伍减毒研究。而相关的制剂工艺、药动学、毒理学和中毒机制等是未来研究的方向。