黄酮类成分木犀草素（luteolin）存在于菊花、金银花等多种中药中，槲皮素（quercetin）存在于槐米、桑叶、银杏叶、三七等中药中，川陈皮素（nobiletin）主要存在于芸香科植物川橘果皮中，金雀异黄素（genistein）主要存在于豆科植物中，表没食子儿茶素酸酯（EGCG）来源于茶叶，橙皮素（hesperetin）和橙皮苷（hesperidin）是芸香科柑橘属药用植物果实的主要有效成分，葛根素（puerarin）由豆科植物野葛的干燥根中提取分离得到，芦丁（rutin）在自然界分布广泛，主要来源于连翘、槐米、夏枯草、益母草等多种中药。黄酮类单体成分作用机制复杂，黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节炎的作用靶点见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节炎的作用靶点 Table 1 Targets of flavonoids monomer isolated from Chinese materia medica for RA treatment 靶点 木犀草素 槲皮素 川陈皮素 金雀异黄素 EGCG 橙皮素/苷 葛根素 芦丁 IL-2 ↓ ↓ ↓ IFN-γ ↓ ↓ ↓ NF-κB ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ IκB ↓ ↓ PGE2 ↓ ↓ ↓ COX-2 ↓ ↓ ↓ ↓ IL-4 ↑ ERK ↓ ↓ ↓ JNK ↓ ↓ ↓ p38 ↓ ↓ AP-1 ↓ MMP-1 ↓ ↓ ↓ ↓ MMP-2 ↓ MMP-3 ↓ ↓ ↓ ↓ MMP-9 ↓ TIMP-1 ↓ TGF-α ↓ IL-6 ↓ ↓ ↓ ↓ ADAMTS-4 ↓ ADAMTS-5 ↓ IL-8 ↓ IL-15 ↓ TGF-β ↓ p53 ↑ caspase-3 ↑ ↑ caspase-9 ↑ Mcl-1 ↓ AKT ↓ Stat3 ↓ Jak2 ↓ Bax ↑ Bcl-2 ↓ TNF-α ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ IL-10 ↑ VEGF ↓ IL-1 ↓ ↓ ↓ ↓ 细胞增殖 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 细胞凋亡 ↑ ↑ ↑ ↑ NO释放 ↓ “↑”表示增加或上调，“↓”表示减少或下调 “↑” increase or rise,“↓” reduce or fall

表 1 黄酮类中药单体成分治疗类风湿性关节炎的作用靶点 Table 1 Targets of flavonoids monomer isolated from Chinese materia medica for RA treatment

木犀草素通过抑制小鼠白细胞介素-2（IL-2）mRNA、γ干扰素（IFN-γ）mRNA的表达来抑制T细胞的增殖和活化^[1]，抑制小鼠核转录因子-κB （NF-κB）、p65蛋白入核和NF-κB抑制蛋白α（IκBα）的磷酸化，通过NF-κB信号通路抑制T细胞的功能，从而产生抑制免疫的作用^[2]；还可显著地抑制脂多糖（LPS）诱导的前列腺素E₂（PGE₂）的生成，降低NF-κB的DNA结合活性，下调LPS诱导的环氧酶-2（COX-2）mRNA、NF-κB和COX-2蛋白的表

达，产生抗炎作用^[3]。槲皮素能通过非依赖机制抑制IFN-γ和IL-2细胞因子产生，抑制T-bet依赖的IFN-γ产生和减少IL-2Rα依赖的IL-2表达^[4]。金雀异黄素显著抑制IFN-γ的分泌，促进IL-4产生，调节辅助型T细胞1型（Th1）优势免疫应答，保持Th1/Th2平衡，减轻胶原诱导型关节炎（CIA）大鼠的炎症反应^[5]。金雀异黄素还可以抑制COX-2阳性细胞生长，抑制NF-κB的表达来诱导细胞凋亡^[6]。乙酰化的葛根素衍生物脂溶性和生物利用度增强，能显著抑制LPS激活的RAW264.7细胞中NF-κB的表达，并下调磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）和磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）的水平^[7]。EGCG通过显著抑制鼠RAW264.7细胞中NF-κB的转录活性和核转位，抑制破骨细胞生成^[8]。 2 作用于软骨细胞

基质金属蛋白酶（MMP）是导致类风湿关节炎滑膜基质降解的重要因素，研究发现木犀草素能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中的JNK与p38蛋白及激活蛋白-1（AP-1）与NF-κB，减少MMP-1、MMP-3的分泌和转化生长因子-α（TGF-α）与IL-6的表达^[9]。研究表明，槲皮素能抑制未经刺激的及IL-1β诱导的类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）增殖和MMP-1、MMP-3、COX-2 mRNA和蛋白的表达，降低IL-1β诱导的PGE₂产物量，还能下调细胞外调节蛋白激酶（ERK）-1/2、p38、JNK磷酸化水平和IL-1诱导的NF-κB的活化，提示槲皮素能改善类风性湿性关节炎骨破坏^[10]。含血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-4（ADAMTS-4）和ADAMTS-5已被证明在类风湿关节炎软骨破坏中发挥重要作用，川陈皮素干扰体外培养类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）中IL-1β介导的ADAMTS-4和ADAMTS-5的mRNA表达，还能抑制CIA小鼠关节组织中ADAMTS-4和ADAMTS-5的mRNA表达，抑制软骨中聚蛋白多糖酶介导的蛋白聚糖降解，从而抑制CIA小鼠的软骨破坏^[11]。研究发现，sc橙皮苷大鼠关节弹性蛋白酶、NO、脂质过氧化稳定增加，而还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性则明显降低^[12]。CIA关节软骨的侵蚀破坏是由自由基引起的，自由基被激活的中性粒细胞释放出来或由其他生化途径产生，结果表明橙皮苷对治疗类风湿性关节炎有一定效果。采用橙皮素处理SW982细胞，可以显著抑制IL-1β诱导的JNK磷酸化和MMP-3的产生^[13]。 3 作用于成纤维细胞

木犀草素能够减少CIA小鼠MMP-1、MMP-3的分泌和IL-6、IL-8、IL-15、TGF-β的表达，从而抑制RASF增殖，并部分阻碍其致病作用^[14]。研究表明，槲皮素剂量依赖性地促进RASF的凋亡，同时提高半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）和caspase-9酶切效率，引起线粒体膜电位浓度依赖性下降和细胞色素C向胞浆释放，降低Bcl-2/Bax值，p53在槲皮素诱导的RASF的凋亡过程中发挥着重要的作用，槲皮素能提高p53蛋白在丝氨酸15位点磷酸化水平^[15]。金雀异黄素可以下调MAPK信号转导通路的酪氨酸激酶水平，抑制ERK的磷酸化，抑制CIA大鼠RASF的增殖^[16]；还能够下调PI3K/AKT信号转导通路的酪氨酸激酶水平，抑制蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，调节CIA大鼠RASF增殖与凋亡的平衡^[17]；骨保护素（OPG）具有拮抗NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的生物功能，可减少RANKL与NF-κB受体活化因子（RANK）的结合及骨质吸收，金雀异黄素通过与雌激素受体结合，转入核内发挥免疫调节作用，上调RASF中OPG及RANKL水平，提高OPG/RANKL值，发挥抑制骨破坏的作用^[18]。EGCG可诱导细 胞 凋亡，通过特异性阻断Mcl-1蛋白的表达增加RASF对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导细胞凋亡的敏感性^[19]。5,7,3′-三乙酰橙皮素（TAHP）可抑制信号转导与转录激活因子3（Stat3）的激活，减少活化的Janus激酶2（Jak2）的表达，促进Bax及caspase-3表达，抑制B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达，从而抑制RASF增殖^[20]。 4 作用于抗原呈递细胞

槲皮素以剂量依赖性方式显著抑制TNF-α的产生和基因表达，通过调节NF-κβ1和IκB，抑制促炎细胞因子TNF-α介导的外周血单个核细胞（PBMC）产生抗炎作用^[21]；佐剂诱导型关节炎（AA）模型小鼠实验表明槲皮素具有抗炎作用，且预防靶点在巨噬细胞的炎症反应^[22]。芦丁能够抑制活化的人巨噬细胞炎症相关的基因表达，减少NO、TNF-α、IL-1、IL-6的释放^[23]。7,3′-二甲氧基橙皮素能明显纠正AA大鼠低下的脾淋巴细胞增殖反应和抑制脾细胞IL-2的产生，从基因和蛋白水平降低腹腔巨噬细胞产生过高的IL-1、TNF-α水平，同时上调过低的IL-10水平^[24] 。 5 作用于滑膜细胞

川陈皮素以剂量依赖性方式抑制人滑膜细胞中IL-1诱导的PGE₂生成，选择性下调COX-2 mRNA表达，能够干扰鼠巨噬细胞中LPS诱导的PGE₂生成和IL-1α、IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的基因表达，还能下调RASF中IL-1诱导的基因表达和MMP-1前体及MMP-3前体的生成，同时增加内源性MMP抑制剂TIMP-1的产生^[25]。动物模型实验表明：金雀异黄素剂量依赖性抑制RASF分泌TNF-α和IL-1β，产生抗CIA大鼠滑膜炎作用^[26]；下调血管内皮生长因子（VEGF）和MMP-1、2、9的表达发挥抗滑膜血管新生作用^[27]。TAHP能下调AA大鼠血清及滑膜组织中IL-6水平^[28]。 6 总结与展望

中药作用广泛，疗效可靠，具有广阔的开发前景。如何应用好这些药物，在发挥最大疗效的同时，尽可能地减少毒副作用是临床关注的重点。中药单体成分治疗类风湿性关节炎具有多靶点、多环节的特点，从天然产物特别是中药活性成分中筛选抗类风湿作用单体成分，探讨其作用机制，寻找新的治疗靶点，是目前开发天然药物防治类风湿性关节炎研究的热点，意义重大且可行性强。但对大部分天然药物的研究还处于起步阶段，有些活性成分尚未明确，应进一步加强对其活性成分和作用机制的研究。本文对黄酮类中药单体有效成分抗类风湿性关节炎的作用机制进行了归纳和总结，以期为从天然药物中筛选治疗类风湿性关节炎的活性成分、寻找新的治疗靶点提供参考。借助现代中药研究方法，深入探索其机制，将对中医药的发展产生深远的影响。