2014, Vol. 45
引用本文 | doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.16.001 |
自噬即细胞的自我吞噬，是一种进化上高度保守的饥饿应答机制，是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，其形成主要有3种形式：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone- mediated autophagy，CMA）[1]。自噬的过程分为5个步骤：自噬的诱导、囊泡成核、囊泡的延伸与完成、自噬小体的形成及自噬小体被溶酶体裂解。至少有4个分子部件参与自噬的调控，包括自噬相关基因1（Atg1）/unc-51-like激酶（ULK）复合物、Atg6（Beclin1）/III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（Class III PI3K）复合物、跨膜蛋白Atg9和VMP1以及泛素样蛋白（Atg12和Atg8/LC3）结合系统。它们直接受到细胞内应激信号的调控，在细胞自噬的不同时期发挥着不同的作用。Atg1/ULK复合物受到腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）哺乳动物细胞的雷帕霉素靶标复合物（mTOR）通路调节，Beclin1/Class III PI3K复合物则通过c-Jun氨基端激酶（JNK）等进行调控。细胞内游离钙离子浓度的增加和线粒体膜电位的减少也能诱导细胞自噬的发生[2,3]。
细胞自噬广泛存在于正常生理状态，并参与神经退行性疾病、心脑血管疾病、肿瘤等重大疾病的病理过程，调节细胞自噬是防治上述疾病的重要途径之一[1]。近年来研究发现某些中药及其有效成分可调节多种细胞自噬，继而防治相关疾病。本文从调节肿瘤细胞、神经细胞、心肌细胞、内皮细胞自噬等方面，综述了近3年国内外对中药有效成分调节细胞自噬的研究进展，以期为阐释中药有效成分的作用特点和对相关疾病的防治提供参考和线索。
1 诱导肿瘤细胞自噬的中药有效成分恶性肿瘤严重危害人类健康，研究表明，在多种人类肿瘤细胞中存在自噬活性的改变，正常情况下自噬可以保持细胞稳态，清除肿瘤细胞内折叠异常的蛋白和功能异常的细胞器如线粒体，抑制细胞应激反应，从而降低肿瘤的发生率；然而当肿瘤形成，自噬可降解肿瘤细胞内变性的蛋白质和细胞器，为其生长提供营养及能量，促进肿瘤生长。随着研究的深入，诱导肿瘤细胞自噬，为肿瘤的防治提供了全新的方向[4]。近年来，越来越多的研究证实，一些中药有效成分具有明显诱导多种肿瘤细胞自噬的作用。
1.1 诱导肝癌细胞自噬的中药有效成分蟾蜍灵（bufalin）是中药蟾酥中的主要成分之一，研究表明其可诱导多种肝癌细胞自噬。蟾蜍灵可激活肝癌HepG2细胞自噬和凋亡，增强自噬Beclin-1（BECN-1）的表达，促进I型微管相关蛋白1轻链3（LC3-I）向II型微管相关蛋白1轻链3（LC3-II）的转化，抑制p62和mTOR信号通路表达，AMPK抑制剂可降低蟾蜍灵诱导自噬的作用，提示蟾蜍灵诱导的自噬作用可能是AMPK-mTOR依赖性的[5]。蟾蜍灵可通过抑制Akt/mTOR通路，上调LC3-II、Beclin-1、Atg5、Atg7和Atg12蛋白的量，诱导SK-HEP-1细胞自噬性死亡[6]。此外，蟾蜍灵还可诱导Huh7、Hep3B和HA22T细胞自噬，抑制细胞增殖，使细胞阻滞在G2/M期，其诱导自噬的机制可能与激活JNK通路，上调肿瘤坏死因子（TNF）、BECN-1、Atg8水平相关[7]。防己诺林碱是中药粉防己的有效成分之一，1×10−3～1×103 mmol/L的防己诺林碱可激活p53/sestrin2/AMPK通路，诱导HepG2和PLC/PRF/5细胞自噬性死亡，但不诱导细胞凋亡；抑制AMPK通路和干扰Atg5基因后，可削弱防己诺林碱的上述作用，提示防己诺林碱诱导细胞自噬的作用机制可能与激活p53/sestrin2/AMPK通路相关[8]。火麻仁的成分大麻酰B也可通过抑制Akt/mTOR通路诱导HepG2细胞自噬性死亡[9]。
另外，姜黄素和阿霉素联合用药后，可诱导HepG2细胞自噬，上调LC3-II的量，提高LC3标记的自体吞噬体和自噬性溶酶体的表达，同时诱导凋亡，也提示联合用药防治肝癌的有效性[10]。
1.2 诱导肺癌细胞自噬的中药有效成分β-榄香烯是从香茅草中提取的有效抗癌成分，属于倍半萜烯类成分。研究发现β-榄香烯可通过抑制PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1信号通路，增加LC3-II和Atg5-Atg12蛋白的量，诱导人非小细胞性肺癌NSCLCA549细胞发生自噬，并且可诱导细胞凋亡[11]。研究发现，姜黄素抑制肺腺癌A549细胞增殖，增加LC3的免疫荧光点，上调LC3-II/I的比值，增加自噬相关蛋白SQSTM1的量，自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）可抑制姜黄素诱导A549细胞增殖的作用；应用AMPK抑制剂和干扰AMPKα1后，姜黄素对蛋白LC3-II/I和SQSTM1的作用被削弱，提示姜黄素诱导肺腺癌A549细胞自噬，可能与激活AMPK通路相关[12]。另外，麦冬的有效成分之一麦冬皂苷B处理肺癌细胞，可观察到大量细胞质空泡，透射电子显微镜下可见自噬特征性的形态学改变，同时LC3-II的表达增加，PI3K/Akt通路受到抑制，而流式细胞仪检测结果表明，麦冬皂苷B不能诱导细胞凋亡，表明麦冬皂苷B可通过抑制PI3K/Akt通路引起H157和H460细胞自噬，而非凋亡途径[13]。
1.3 诱导乳腺癌细胞自噬的中药有效成分汉黄芩苷是中药黄芩的有效成分之一，研究发现，在给予50、100、200、300、400 μmol/L的汉黄芩苷后，MDA-MB-231细胞活力不同程度降低；100 μmol/L汉黄芩苷给药1、3、6、9、12、15 h，MDA-MB-231细胞中LC3-I不断减少，LC3-II、Beclin-1呈梯度性地增加，p-mTOR、p70S6K、p38呈梯度减少，p-JNK没有变化趋势，同时观察到细胞中待降解的细胞器的自噬空泡和自噬体，结果表明汉黄芩苷可引起MDA-MB-231细胞自噬，且具有时间和浓度依赖性，其调节细胞自噬的机制与MAPK-mTOR通路相关而非JNK通路[14]。另外，从中药点地梅中分离得到的三萜皂苷类化合物saxifragifolin D（SD），增加MCF-7和MDA-MB-231细胞LC3-II、Beclin-1、III型PI3K（Vps34）蛋白的量，并通过活性氧（ROS）介导的内质网应激（ER stress）途径诱导乳腺癌细胞凋亡和自噬，抑制癌细胞增殖[15]。柴胡中提取的单体成分柴胡皂苷d通过增加细胞质游离Ca2+浓度，激活CaMKK- AMPK-mTOR通路诱导MCF-7细胞自噬性死亡[16]。
另外，有学者报道，人参皂苷F2诱导乳腺癌干细胞CSC凋亡，且通过增加Atg7、Beclin-1、LC3B蛋白的量，增加LC3-GFP荧光蛋白和自噬泡诱导自噬，联合自噬抑制剂则能增强人参皂苷F2诱导的细胞凋亡[17]。白藜芦醇诱导MDA-MB231细胞凋亡，增加LC3-II蛋白的量诱导自噬，但联合自噬抑制剂可增强白藜芦醇诱导MDA-MB231细胞凋亡[18]。
1.4 诱导胃癌细胞自噬的中药有效成分研究发现，β-榄香烯处理MGC-803和SGC- 7901细胞可观察到LC3点状聚集、LC3-II蛋白水平增加、Atg5-Atg12相关蛋白上调，并且PI3K/Akt/ mTOR/p70S6K1通路受抑制，表明β-榄香烯可诱导胃癌细胞自噬，其机制可能与PI3K/Akt/mTOR/ p70S6K1通路相关[19]。另外，苦参碱也可诱导SGC-7901细胞产生自噬空泡和自噬体，诱导细胞自噬，其机制与苦参碱抑制组织蛋白酶cathepsins运输过程和蛋白酶的活性以及溶酶体蛋白酶活性，上调内涵体/溶酶体的pH值相关[20,21]。槲皮素可诱导AGS和MKN28细胞凋亡，且通过抑制Akt- mTOR通路和激活缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路诱导自噬[22]。
1.5 诱导结肠癌细胞自噬的中药有效成分研究发现，经蟾蜍灵处理的HT-29和Caco-2细胞，透射电镜超微结构中观察到自噬体的形成，LC3-II、Atg5、Beclin-1蛋白表达上调，ROS产生；应用ROS抗氧化剂，JNK的抑制剂SP600125和干扰JNK2后，发现蟾蜍灵诱导自噬的能力削弱，提示蟾蜍灵诱导结肠癌细胞自噬性死亡的机制可能与ROS的产生和JNK的激活相关[23]。人参皂苷Rb1代谢产物K通过产生ROS，激活JNK，诱导HCT-116细胞自噬和凋亡[24]。另外，白藜芦醇通过诱导ROS激活的自噬途径诱导HT-29细胞凋亡[25]，其亦可诱导HCT116细胞凋亡，通过增加LC3-II蛋白的量诱导自噬，但联合自噬抑制剂可增强白藜芦醇诱导的HCT116细胞凋亡[18]。
1.6 诱导前列腺癌细胞自噬的中药有效成分前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，而且是导致西方国家男性癌症患者死亡的第2位原因。中药水鬼焦的化学成分之一水鬼焦碱可诱导DU145和LNCaP细胞凋亡，同时诱导雄激素非依赖的前列腺癌DU145细胞发生自噬性死亡，而LNCaP细胞中没有观察到自噬相关指标，提示水鬼碱诱导的DU145细胞自噬可能具有雄激素依赖性[26]。另外，胡椒中主要的活性成分之一胡椒碱给药24 h后通过增加LC3B-II蛋白的量和阳性荧光点，诱导LNCaP和PC-3细胞自噬，抑制细胞增殖，使细胞阻滞在G0/G1期[27]。
1.7 诱导宫颈癌细胞自噬的中药有效成分有学者报道，150～250 μmol/L白藜芦醇处理C33A、HeLa、CaSki、SiHa、CaLo细胞48 h后，使细胞阻滞在G1期，诱导细胞凋亡，且通过增加C33A、CaLo和HeLa细胞溶酶体通透性诱导细胞自噬，表明白藜芦醇对不同细胞的敏感性不同，诱导不同程度的细胞自噬[28]。另外，柴胡皂苷d通过增加细胞质游离Ca2+浓度水平，激活CaMKK- AMPK-mTOR通路诱导HeLa 细胞自噬性死亡[16]。
1.8 诱导白血病细胞自噬的中药有效成分白藜芦醇可通过抑制Akt/mTOR/p70S6K/ 4E-BP1，激活p38-MAPK通路诱导T细胞急性淋巴细胞白血病细胞自噬[29]。另外二氢青蒿素（DHA）通过增加LC3-II蛋白的量诱导铁超负荷介导的白血病K562细胞自噬[30]。
1.9 其他有学者考察了三氧化二砷（ATO）对体内和体外胶质瘤细胞U118-MG的作用，研究发现ATO可通过下调肿瘤组织中存活素的量诱导U118-MG细胞自噬和凋亡，从而发挥抑制肿瘤的作用，其作用抑制与PI3K/Akt通路和激活MAPK通路相关[31]。DHA还可诱导食管癌Eca109和Ec9706细胞LC3-I向LC3-II转变，并且发生细胞凋亡[32]。和厚朴酚可剂量依赖性抑制多形性胶质母细胞DBTRG-05MG细胞活力，诱导DBTRG-05MG细胞自噬和凋亡[33]。槲皮素诱导人神经胶质瘤细胞株U373-MG发生线粒体介导的自噬，诱导LC3-I向LC3-II转化[34]。另外，汉黄芩黄素通过抑制mTOR/P70S6K通路诱导人鼻咽癌自噬，且诱导细胞凋亡[35]。锦灯笼的有效成分酸浆苦素A可上调Beclin-1、LC3蛋白表达诱导黑色素肿瘤细胞A375-S2自噬，且诱导细胞凋亡[36]。
2 调节神经细胞自噬的中药有效成分近年来研究表明，自噬广泛参与神经系统发育及脑缺血、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿氏病（HD）等多种神经系统疾病的发生发展[37]。已有研究显示，多种中药有效成分调节神经细胞自噬，发挥防治上述疾病的作用。
自噬在脑缺血再灌注中起到双重调控作用，是决定细胞存活还是凋亡的重要因素。在适度缺血损伤下，上调自噬，为细胞提供能量；但是过度刺激，可能导致细胞自噬过度，发生自噬性细胞死亡。调节细胞自噬也是目前防治中风的热点之一[38]。有学者采用流式细胞术检测到脑缺血大鼠脑内Beclin1、JNK、p-JNK的水平增加，bcl-2水平降低，术前4 d连续ip石菖蒲的有效成分β-细辛醚3.75、7.5、15 mg/kg后可降低Beclin1、JNK、p-JNK的水平，增加bcl-2的水平，证实不同剂量的β-细辛醚能通过下调Beclin1、JNK、p-JNK的水平降低大鼠脑内脑缺血再灌注引起的细胞自噬，表明β-细辛醚可能通过自噬途径改善脑缺血再灌注引起的损伤[39]。进一步证实，β-细辛醚通过降低游离Ca2+浓度，下调Beclin1的量，通过MPP途径，降低自噬，发挥对PC12细胞氧糖剥夺损伤模型的保护作用[40]。中药吴茱萸的有效成分吴茱萸碱诱导U87-MG星形胶质细胞自噬，抑制细胞外Ca2+的内流、干扰香草型瞬时受体电位（TRPV）基因均可抑制细胞自噬，抑制JNK通路，增加细胞凋亡，提示吴茱萸碱可能通过诱导Ca2+内流，激活JNK通路诱导自噬，此研究为脑缺血的研究提供了新的依据和选择[41]。
细胞内路易小体的主要组成部分α-突触核蛋白（α-syn）作为毒性因子介导了PD的病理过程。研究表明，自噬参与了PD的发病过程，过量的α-syn可抑制自噬，提示自噬可能是药物治疗PD的一个潜在靶点[42,43]。异钩藤碱是钩藤的有效成分，有学者研究报道，12.5、25、50 μmol/L异钩藤碱处理24 h后，可剂量依赖性地增加不同神经细胞（N2a、PC12、SH-SY5Y、皮层神经元）LC3-II蛋白的量；稳定表达GFP-LC3的N2a细胞经不同浓度（6.25、12.5、25 μmol/L）异钩藤碱和DIV7小鼠胚胎神经元经50 μmol/L异钩藤碱处理24 h后，细胞质内LC3呈现明显的点状聚集，3-MA可抑制异钩藤碱诱导的GFP-LC3点状聚集，表明异钩藤碱可诱导神经细胞自噬。异钩藤碱可抑制N2a细胞p-mTOR、p- 70S6K表达，对Beclin-1、Atg7、Atg5的量无影响，但干扰Becn1基因后，异钩藤碱诱导的自噬作用降低；通过自噬溶酶体途径清除N2a细胞中过量表达的野生型和突变型的α-syn，显示其防治PD的广阔前景[44]。另外，山柰酚和雷公藤红素可通过诱导自噬途径保护鱼藤酮诱导的SH-SY5Y神经细胞，提示自噬途径可能是二者发挥神经保护作用的机制之一[45,46]。
HD是由于中枢神经的神经元中出现由突变的亨廷顿蛋白（Htt）形成的包涵体和聚集体引起的。在HD的细胞模型中，上调自噬不仅可以减少聚集物的形成，而且还可以降低可溶性的mHtt水平和毒性，提示自噬可能成为HD新的治疗靶点[47]。远志皂苷B通过Atg7调节和AMPK-mTOR信号通路诱导PC12细胞自噬，加速Htt蛋白和A53T α-突触核蛋白的清除，此研究为通过自噬途径减小神经毒性和清除突变蛋白，治疗神经性退化疾病提供了参考依据[48]。
朊病毒（prion diseases）疾病也是一种神经退行性疾病。线粒体功能障碍是一种在AD和朊病毒疾病等退行性疾病中引起的神经细胞死亡中最常见的方式[49]。调节自噬途径在治疗神经退行性疾病方面发挥着重要的作用，且与调节线粒体功能障碍相关[50]。1、2、4 μmol/L的白藜芦醇处理SH-SY5Y细胞6、12、24、36、48 h后，LC3-II蛋白显著增加，3-MA可削弱白藜芦醇的神经保护作用，表明白藜芦醇通过诱导自噬途径抑制PrP（106～126）介导的神经SH-SY5Y细胞凋亡和线粒体功能障碍[51]。
3 调节心肌细胞自噬的中药有效成分自噬在心血管网络调节中同样占有重要地位，已成为心血管疾病防治的一个新靶点[52]。研究发现，自噬在心肌缺血再灌注过程不同阶段发挥着不同的作用。对于缺血初期的心肌细胞来说，由于缺血状态下氧和营养物质下降，内生ATP水平也下降，激活AMPK，同时抑制mTOR，引起细胞自噬增强，此时的细胞自噬主要起保护作用，防止心肌细胞过度死亡。而在再灌注期，由于血液和氧气的供给，AMPK的激活以及mTOR的抑制不再起主导作用，此时胞内Ca2+ 浓度升高，氧化应激、内质网应激发生，伴随着Beclin1的表达上调，这些导致再灌注期的细胞自噬增强。但是与缺血期的保护不同的是，此时由于细胞自噬引发的过量死亡，会导致细胞损伤加重[53]。
有学者报道制备左冠状动脉结扎术小鼠心肌梗死模型，造模4周后，ig 5、50 mg/kg白藜芦醇2周，结果发现高浓度的白藜芦醇可上调心肌细胞LC3-II蛋白的量，增加自噬泡和ATP，且激活AMPK通路，表明高浓度白藜芦醇可能通过AMPK通路改善小鼠心肌肥大、心肌梗死[54]。过氧化氢诱导心肌细胞H9c2氧化应激损伤，其活力降低，诱导凋亡，20 μmol/L白藜芦醇可抑制细胞凋亡，诱导自噬体形成，上调Beclin-1、LC3-II蛋白的量，3-MA和p38MAPK抑制剂均可削弱白藜芦醇诱导的自噬作用，表明白藜芦醇可诱导H9c2细胞自噬，其通路可能与激活的p38MAPK相关[55]。另外，白藜芦醇通过抑制p-70S6激酶1（S6K1）介导的自噬途径减少多柔比星诱导的心肌细胞毒性[56]。
有研究表明心肌细胞饥饿3 h，能诱导心肌细胞自噬，LC3-II积累，导致细胞损伤，并且呈时间依赖性，LC3阳性荧光点增加，经丹酚酸B处理后，发现LC3-II的表达降低，LC3阳性荧光点减少，说明丹酚酸B能抑制饥饿心肌细胞自噬，从而发挥保护作用[57]。缺氧/复氧（H/R）增加LC3B-II的量，且可时间依赖性地降低H9c2心肌细胞活力和胞内ATP量。100 μmol/L人参皂苷Rg1可抑制自噬和凋亡，增加胞内ATP量；人参皂苷Rg1还可抑制AMPKα的活化，增强mTOR的激活，减少LC3B-II和Beclin-1的量，表明人参皂苷Rg1可通过抑制自噬途径对H/R诱导的H9c2细胞损伤产生保护作用，其机制可能与激活的AMPK/mTOR通路相关[58]。
4 调节内皮细胞自噬的中药有效成分内皮细胞损伤是心血管疾病发生的首要环节，因此保护内皮细胞的损伤是预防和治疗心血管疾病的关键。高同型半胱氨酸血症（Hhcy）是脑血管疾病的一个重要的独立危险因素，可导致血管内皮细胞损伤、血管基质重构动脉中层弹力蛋白和胶原蛋白的损伤缺失等病理过程，与缺血性脑血管病有密切关系。有研究表明Hhcy小鼠在脑缺血后，脑组织中同型半胱氨酸（Hcy）水平增加，激活细胞自噬，基质金属蛋白酶（MMPs）表达明显增加，血脑屏障通透性增加，在术后30 min ip 25 mg/kg四氢姜黄素（THC）3 d，结果发现THC可降低脑组织Hcy的神经毒性，抑制LC3-I向LC3-II的转化，降低MMPs表达，降低血脑屏障通透性，提示THC可通过抑制细胞自噬途径改善Hhcy小鼠脑缺血损伤[59]。另外，白藜芦醇通过激活环磷酸腺苷（cAMP）[60]，并可诱导内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和沉默信息调节因子1（SIRT1）表达上调，同时增加了自噬相关基因γ-氨基丁酸A受体相关蛋白（GABARAP）、LC3B、Atg3、金属硫蛋白（MT）1X基因（MT1X）的表达，表明白藜芦醇可诱导HUVEC细胞自噬，发挥对心血管系统的保护作用[61]。经1、5、10 μmol/L姜黄素处理24 h的HUVECs细胞可剂量依赖性地上调LC3-II蛋白的量，增加自噬体，下调p62蛋白水平，表明姜黄素可诱导HUVECs细胞自噬保护内皮细胞的氧化应激损伤，进一步研究提示，姜黄素诱导HUVECs细胞自噬可能与促进BECN1和凋亡相关调控因子Bcl-2的表达，抑制PI3K-AKT-mTOR通路，阻止叉头转录因子1（FOXO1）的乙酰化水平有关[62]。
5 其他除此之外，自噬还参与五没食子酰葡萄糖抗疱疹病毒I型病毒作用，机制可能与抑制mTOR通路相关[63]。
6 结语与展望多种中药有效成分对肿瘤细胞、神经细胞、心肌细胞、内皮细胞等多种靶细胞自噬具有调节作用（表 1），目前报道中主要以黄酮类、多酚类、生物碱、萜类、甾体及其苷类等多种类型中药有效成分诱导肿瘤细胞自噬居多，其中白藜芦醇、姜黄素最具代表性，可诱导肝癌、乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、胶质瘤、白血病等多器官多系统的肿瘤细胞自噬；同时，内酯类化合物蟾蜍灵也是研究较多的中药有效成分之一，对肝癌和结肠癌的细胞自噬作用更为突出；槲皮素、β-榄香烯等也是文献报道较多的中药有效成分，为抗肿瘤中药新药的研制开发提供可能的治疗策略。同时，白藜芦醇对神经细胞、心肌细胞、内皮细胞自噬等都有调节作用，姜黄素也能诱导内皮细胞自噬，提示调节细胞自噬可能是这些有效成分发挥广泛的药理活性的共同作用途径之一。另外，不同中药有效成分对细胞自噬的调节作用也不同，槲皮素、汉黄芩苷等可诱导细胞自噬，而β-细辛醚、丹酚酸B、人参皂苷Rg1则具有抑制细胞自噬的作用；同一中药有效成分对不同靶细胞或不同模型细胞，呈现激活或抑制自噬的双向作用，如白藜芦醇可诱导肿瘤细胞、心肌H9c2细胞自噬，但又可通过抑制S6K1介导的自噬途径减少多柔比星诱导的心肌细胞毒性；同一种有效成分对多种靶细胞具有相同的激活或抑制作用，如槲皮素对胃癌AGS/MKN28细胞和神经胶质瘤细胞U373-MG均有激活作用。同时，值得注意的是，细胞自噬也是机体正常的生理过程，诱导肿瘤细胞自噬的成分，对正常细胞的存活影响如何，是否可能带来一定副作用，值得进一步关注。另外，目前文献报道中，以体外细胞模型的结果为多，中药有效成分往往显示调节细胞凋亡、抗氧化等广泛的药理活性，是否存在一定非特异性调节自噬的作用，还需结合体内实验及其他手段等加以证实。
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表 1 调节细胞自噬的中药有效成分 Table 1 Active components of Chinese materia medica with modulating function on autophagy |
中药有效成分调节细胞自噬的可能机制目前报道比较多的信号通路主要包括PI3K-Akt、mTOR通路、ERK1/2、JNK通路等，其中涉及最多的是mTOR信号通路，是槲皮素、汉黄芩苷、β-榄香烯、白藜芦醇、姜黄素、蟾蜍灵等多种活性成分调节自噬的共同信号通路，提示调节mTOR途径是防治自噬相关疾病很有吸引力的靶点之一。另外，由于结构类型的不同，各有效成分调节自噬的途径也各有特点，如吴茱萸碱诱导U87-MG星形胶质细胞自噬的通路与JNK通路相关；β-细辛醚抑制PC12细胞自噬的机制涉及Ca2+浓度调节，姜黄素还可激活AMPK等。但仍有些中药有效成分如和厚朴酚、山柰酚、水鬼焦碱等对细胞自噬的调节信号通路尚不清楚，仍有待进一步研究。
中药有效成分在调节细胞自噬方面的研究取得长足的进展，进一步阐释其作用机制，发现调节自噬作用的关键靶点或相互作用网络，将为防治肿瘤、神经退行性疾病、心脑血管疾病等重大疾病，提供可能的治疗策略。
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